1) 대한한방부인과학회지 THE JOURNAL OF ORIENTAL OBSTETRICS & GYNECOLOGY VOL.21 NO.3 : 075-089 (2008) 갱년기여성의안면홍조에대한二仙湯加味方의증상완화효과및안전성평가를위한임상연구 동국대학교한의과대학한방부인과학교실 정수경, 김동일 ABSTRACT Clinical Trial to Evaluate the Hot Flush Relief Efficacy and Safety of Yiseontang-gami in Climacteric Women with Hot Flushes Su-Kyoung Jung, Dong-Il Kim Dept. of Ob&Gy College Korean Medicine Dongguk University Purpose: To evaluate the hot flush relief efficacy of Yiseontang-gami in climacteric women with hot flushes, a vasomotor symptom. Methods: The 20 subjects who signing on the clinical trial written consent by self-will is registered this clinical trial after decided suitable by selection and exception standard, after take a medical experiment and checkup according to clinical trial plan. Registered subject should valuated by settled schedule after take the testing medicine(yiseontang-gami)during thirty-day. The evaluating indexes of this trial are hot flush VAS, hot flush frequency, hot flush consistence time, sweating VAS, palpitation VAS, sleep disturbance VAS, MRS, MENQOL, PGA. Results: The results were as follows 1. 4 subjects dropped out of the clinical trial and 16 subjects completed it. 2. After Yiseontang-gami treatment, hot flush VAS, hot flush frequent, sweating VAS, Palpitation VAS, sleep disturbance VAS improved significantly. 3. After Yiseontang-gami treatment, hot flush consistence time was not improved significantly. 4. After Yiseontang-gami treatment, blood test value were not different significantly. Conclusion: In this clinical trial we consider that Yiseontang-gami is suitable treatment for the hot flushes and related symptoms. Key Words: Hot flush, herbal medicine, menopause, MENQOL, MRS 본연구는 2008 년동국대학교논문게재장려금지원으로이루어졌음. This work was supported by the Dongguk University Research Fund of 2008 교신저자 ( 김동일 ) : 경기도고양시일산동구식사동 814 동국대학교일산한방병원한방여성의학과 전화 : 031-961-9062 이메일 : obgykdi@hanmail.net 75
갱년기여성의안면홍조에대한二仙湯加味方의증상완화효과및안전성평가를위한임상연구 Ⅰ. 서론 폐경 (menopause) 은난소기능의정지후에일어나는월경의영구적인정지를의미하며, 갱년기 (climacteric) 란폐경전과폐경기동안그리고폐경기이후의일정기간을포함하는폐경전후기로서비생식기로전환되는시기를뜻한다 1,2). 이시기에는여러가지내분비학적, 신체적및정신적변화가일어나는데, 대표적인증상중의하나가혈관운동장애증상인안면홍조이며, 이외에도근육관절증상, 정신신경증상, 피부지각증상, 질위축증상, 방광 요도위축증상등이나타난다 3). 현대사회에서과학문명과의료기술의발달, 인간사회생활의향상등으로인간의평균수명이늘어나면서우리나라의경우도 2005 년기준으로 65세이상의노인인구가 9.1% 를차지하여고령화사회에접어들었고, 앞으로 2026 년에는 20.8% 로초고령화사회에진입할것으로예상되고있다. 이러한가운데, 한국여성의평균수명은 2007 년도기준으로 82.4 세에이르렀다 4). 반면, 한국여성평균폐경연령은 48-49 세로보고되고있다 5). 따라서폐경후의삶도여성에서매우중요한위치를차지하게되었으며, 갱년기와그이후의건강관리에대한개인적, 사회적관심이높아지고있다. 여성들에게폐경은피할수없는노화의과정이고, 또한이와관련하여나타나는갱년기증상들을포괄한갱년기증후군은여러가지신체적, 정신적문제를야기시켜삶의질을저하시킬수있다. 이에많은여성들이갱년기증후군에 대해호르몬요법, 대체요법, 한의학적요법등의치료를필요로하는것이사실이다. 그러나 2002 년 WHI 연구를통해호르몬요법을지속적으로사용하였을때관상동맥질환, 뇌졸중, 유방암, 정맥혈전색전증등이증가한위험성이안면홍조, 골절과직장대장암이감소하는유익성을능가하였다고확인되었고 6), 호르몬장기투여시자궁암, 자궁출혈등의부작용과간에서생성되는혈액응고인자의증가로인한위험성이증가하며, 체중증가, 부종, 불규칙한출혈, 유방동통과소화장애등도나타날수있다고하였다 7). 그후많은여성들에서호르몬치료요법에대한부정적인시각이형성되었고, 이에많은여성들이갱년기의안면홍조등의임상증상을한약과침치료와같은상대적으로안전하고부작용이적은치료법으로해결하고자한다. 한의학에서는갱년기에발생하는증상들과관련하여腎의陰虛와陽虛를기본적인病因, 病機로보고있다. 그러나사회 문화적요인, 정신적요인등에의해서도다양한증상이나타나게되므로肝鬱, 心肝火旺, 心腎不交, 脾心兩虛, 血瘀등의病機역시고려하고있다 1). 갱년기증후군에관한임상관련논문을살펴보면, 임상연구논문 8-12), 환자증례논문 13-21), 및임상시험논문 22-28) 이있었는데, 이가운데임상시험논문에서手指療法, 香氣療法, 체열분포양상, 大棗丸, 丹梔逍遙散에대한연구가이루어졌으나실제임상에서다용하는湯劑를이용한연구는찾아볼수없었다. 이에저자는腎陰陽兩虛型이갱년기증후군에대표적으로쓰이는처방으로임 76
The Journal of Oriental Obstetrics & Gynecology Vol.21 No.3 August 2008 상에서상용하고있는二仙湯加味方 29) 을임상시험처방으로선정하여, 안면홍조를호소하는 40-60 세의여성들을대상으로임상시험을진행하여유의한결과를얻었기에그결과를보고한다. Ⅱ. 본론 1. 연구방법 1) 대상동국대학교일산한방병원 IRB의임상시험계획승인하에동국대일산병원한방여성의학과에서 2006 년 11 월부터 2007 년 11 월까지임상시험에참가하고자하는안면홍조 (Hot flushes) 를호소하는갱년기여성중다음의선정기준과제외기준에적합한피험자를대상으로대조군없는 pilot test 로임상시험을실시하였다. 22명이지원하였으나, 2명은선정기준과제외기준에적합하지않아탈락하였고, 20 명이임상시험에참여하여임상시험을진행하였다. 20명중 6명은폐경후안면홍조에대한침임상연구에참여하여유의한효과를거두지못하고완고하게증상이지속되어한약에의한치료를희망한피험자였다. 2) 피험자의기준다음기술된조건에부합되는환자를피험자로선정하였다. (1) 선정기준 1 나이 : 40-60 세 2 성별 : 여성 3 다른질환이없는지원자 4 구체적기준 임상시험에참가하고자하는閉經前後의갱년기여성 일주일에적어도 14 회이상의안면홍조가나타나는여성 100mm VAS로자가측정한안면홍조정도가 50 이상인여성 임상시험기간동안새로운약물이나건강식품을복용하지않을것이며, 현재복용중인약물이나건강식품의용량을바꾸지않기로동의한여성 현재안면홍조정도에영향을끼칠수있는약물 ( 예 : HRT, SSRI' s) 을복용하고있거나한적이있는경우, 약물효능의소거기간 (washout period) 이경과된여성 : SSRI' s와전신적 HRT( 피부에붙이는패치제재포함 ) 의약물효능소거기간 (washout period) 은 8주, 국소적에스트라디올제재는 4주를기준한다. 본임상실험에대한충분한설명을듣고동의한여성 (2) 제외기준다음기술된조건에해당되는환자는피험자에서제외하였다. 1 악성질환에의한자궁적출혹은항암요법으로인해閉經된여성 2 과거 5년이내의암과거력을가지고있는여성 3 심장판막질환이있는여성 4 허혈성심혈관질환이있거나심혈관질환의병력이있는여성 5 혈압조절이잘안되는고혈압환자 6 심부정맥혈전증또는폐색전증환자 7 활동성간질환또는담낭질환환자 8 갑상선기능저하증환자 9 갑상선기능항진증환자 10 당뇨병환자 11 6개월이내에원인을알수없는질출혈이있었던여성 77
갱년기여성의안면홍조에대한二仙湯加味方의증상완화효과및안전성평가를위한임상연구 12 장기이식여성 13 정신과적질환환자 14 약물남용또는알코올중독여성 15 스크리닝시실시한임상병리검사결과임상적으로유의한이상 (SGOT/SGPT : 정상상한치 2배이상, 혈청크레아티닌 : 정상상한치의 20% 이상 ) 이있는자 연구수행과관련된서식작성능력이없는것으로판단되는여성 3) 임상시험에사용된처방본연구에서채택한二仙湯加味方은湯劑의형태로제조하여, 약간의침전물이있고특유의향이나는황갈색액체의성상으로, 1일 2회, 1회 120cc 1팩씩식후 30 분에복용함을원칙으로하였으며, 총 40첩 60pack 을 30일간복용시켰다. 서명한피험자가임상시험계획서에따 라필요한검진및검사를실시한후선 정기준및제외기준에의해적합하다고 판단이되면본임상시험에등록되었다. 등록된피험자는 15 일간의관찰기간을 거친후방문 2 부터 30 일간시험약을 복용하고정해진일정에따라평가받았 다. 투약이종료되는시점에각피험자는 병원에방문하여추가적인검사를실시 하였고, 이로부터 1 개월 (4 주 )±7 일사이 에 Follow-up 을실시하여치료의유효성 과지속정도를파악하도록하였다. 방문 1 방문 2 (15±3 일 ) 방문 3 (30±3 일 ) 방문 4 (45±3 일 ) 방문 5 (75±7 일 ) Table 1. Prescription of Yiseontang-gami 구성 생약명 용량 龍眼肉 Longanae arillus 16.0g 拘杞子 Lycii fructus 8.0g 續斷 Dipsaciradix 8.0g 巴戟 Morindae officinalis ( 酒浸去骨 ) radix 8.0g 當歸 Angelicae gigantis radix 8.0g 仙茅 Curculiginis rhizoma 4.0g 知母 Anemarrhenae rhizoma 8.0g 黃柏 Phellodendri cortex 2.0g 砂仁 Amomi fructus 6.0g 生薑 Zingiberis rhizoma recens 6.0g 大棗 Jujubae fructus 6.0g total 80.0g 4) 임상시험의개요 (1) 임상시험의방법 본임상시험은 clinical trial 로진행되 었다. 자의에의해임상시험동의서에 스크리닝 관찰기 투약시작 중간평가 투약기 투약종료 Fig. 1. Clinical trial process 추적방문 (2) 투여량, 투여기간및투여방법 총 40 첩, 60 pack 으로 1 일 2 회, 1 회 1 팩씩경구복용을 30 일간하였다. (3) 사상체질분석을위한 QSCCⅡ 설문과안면홍조정도의전반적 평가를위한 FDA 3 단계기준 조사 임상시험에있어서사상체질별유병률 의차이와치료의유효성분석을위한 기초자료로서 QSCCⅡ 설문을시행하 였고, 주증상인안면홍조의정도를파 악하기위해 FDA 의 3 단계기준을조사 하였다. 사상체질설문의결과는각체질별 % 로표시하였다. FDA 3 단계기준은혈관 78
The Journal of Oriental Obstetrics & Gynecology Vol.21 No.3 August 2008 운동장애증상을나누는데있어서 FDA에서권고하는방법 30) 으로, 증상의중증도를輕微 ( 發汗없이熱感을느낌 ), 中等度 ( 發汗이있고열감을느끼나활동을지속할수있음 ), 重症 ( 發汗이있고열감을느끼며활동을멈추어야함 ) 의 3 단계로표시했다. (4) 기기검사 1차방문시에 Inbody 2.0( 한국, 주. 바이오스페이스社 ) 을이용한체성분검사를통하여피험자의체지방률 (%) 과 BMI(kg/ m2 ) 를조사하여기록하였다. 각유효성평가지수항목들에대한체지방률및 BMI에따른유효성을비교하였다. 또한 HRV(Heart Rate Variability), 혈관노화진행도, 자율신경안정도등을평가할수있는 SA2000E( 한국, 주한의사랑社 ) 를이용한검사를시행하여그결과를기록하여이들결과항목과각유효성평가지수항목들과의상관관계를검토하게하였다. (5) 이학적검사이학적검사는 1차방문과 4차방문 시에실시하였다. 이검사는심혈관계, 폐및호흡기계, 위장관계 / 간및담도계, 대사계 / 내분비계, 신장 / 요로계, 생식기계, 근골격계, 피부및결합조직, 신경계, 정신계, 기타신체기관검진을포함한다. 1차방문시검사상발견된유의할만한사항은증례기록표의이학적검사란에기록하고, 시험시술의개시후이상반응의정의에부합되는이학적소견상의유의할만한사항이발견된경우에는이상반응증례기록표에기록하였다. 단시험시술의개시이전에발현된바람직하지못한이학적증상의발현의경우에는현병력조사란에추가하여기입하게하였다. (6) 임상병리검사 1차방문시에임상병리검사를실시하여피험자의전신적인건강상태를평가하고안전성을검증하기위한기초자료로삼았다. 임상병리검사는방문 4에일부항목을다시반복하여실시하였다. 임상병리검사항목에는다음이포함된다. 혈액학적 혈액화학적 방문 1 방문 4 헤모글로빈, 헤마토크릿, 적혈구, 백혈구 ( 총백혈구 / 백혈구분획 ), 혈소판, 적혈구침강속도 (ESR) AST(SGOT), ALT(SGPT), BUN, 혈청크레아티닌, Glucose, Estradiol, FSH, LH 헤모글로빈, 헤마토크릿, 적혈구, 백혈구 ( 총백혈구 / 백혈구분획 ), 혈소판, 적혈구침강속도 (ESR) AST(SGOT), ALT(SGPT), BUN, 혈청크레아티닌, FSH, LH 소변검사뇨당, 뇨단백, 혈뇨, nitrate 뇨당, 뇨단백, 혈뇨, nitrate 5) 평가방법 (1) 유효성평가 1 일차유효성평가척도 평균 100mm Hot flush VAS(Visual Analog Scale) 매방문시전반적인顔面紅潮의평균 79
갱년기여성의안면홍조에대한二仙湯加味方의증상완화효과및안전성평가를위한임상연구 정도를 100mm 직선을이용하여연구자의入會하에환자자신이주관적으로평가한결과를 顔面紅潮가없음 에서 顔面紅潮중가장심하며, 견딜수없음 ' 까지의정도로나누어아래의예와같이 Scale 에표시하게한후표시된지점에해당하는수치를연구자가판독하여 mm 단위까지기록한다. 전혀없음 0 100 가장심하며, 견딜수없을정도 2 이차유효성평가척도 Hot flush 빈도 ( 회 /week) 顔面紅潮를평가할수있는이차유효성척도로주간발생빈도의감소효과를평가하였다. Hot flush 지속시간 (min/ 회 ) 顔面紅潮를평가할수있는이차유효성척도로일중평균지속시간의감소효과를평가하였다. 그외 100mm Sweating VAS, 100mm Palpitation VAS, 100mm Sleep disturbance VAS 등을측정하여비교하였다. (2) 안전성평가이상반응의유무를평가하였다. 이는시험약물을투여하기전에관찰되지않았던증상이투여기간중에새로이나타난것으로서시험약과의인과관계에상관없이의도하지않았던증후 ( 임상병리검사상비정상치포함 ) 및증상과시험약사용과관련된일시적인현상등을평가하였다. 6) 통계분석통계처리는 SPSS (SPSS 13.0K for Window) 를사용하였으며, p < 0.05 일때유의성이있다고판단하였다. 방문주기에따른결과는모클리구형성가정 (Muchly' s sphericity test) 을만족하는 경우 (p > =0.05) 반복측정에의한분산분석을사용하였고, 모클리구형성가정을만족하지않을경우 (p < 0.05) 자유도를보정한검정방법을사용하였다. 약물투여에따른증상의호전이몇차방문시부터좋아졌는지알아보기위해서 Dunnett test 에의한사후분석법을사용하였다. 여러가지변수사이의상관성을알아보기위해서 Spearman 상관분석과 Mann -Whitney Test 를사용하였다. 또한 1차, 4차방문시에시행한혈액검사결과를각각비교하여유의하게변화된것이있는가를살펴보기위해서는 wilcoxon signed rank test 를시행하였다. 2. 결과 1) 참가자들에대한기본자료본임상시험에는총 22명이지원하여 20 명이참가하였고, 3명은도중에이상반응을호소하여임의로탈락하였고, 1 명은경과기동안호르몬제를복용하여통계처리에서제외되었다. 따라서통계처리에서유의한대상자는 16명이었다. 참가자들의기본적인정보는 Table 2 와같다. 또한참가자들의안면홍조정도에대한 FDA 3단계평가에서는 1단 80
The Journal of Oriental Obstetrics & Gynecology Vol.21 No.3 August 2008 계가 1명 (6%) 이었고, 2단계가 13 명 (65%), 3단계가 6명 (30%) 으로나타났다. 약물치료력은있는경우가 12 명으로 60% 였고, 없는경우가 8명으로 40% 였으며, LAB 약물순응도는 1차약물치료시 (18 명 ) 83% 에서 100% 까지평균 95.37% 로나타났고, 2차약물치료시 (17 명 ) 83% 에서 100% 까지평균 94.73% 였다. Table 2. Data of 20 subjects N Minimum Maximum Mean Std. Deviation 나이 20 45 60 52.95 3.677 초경연령 20 13 17 15.45 1.276 폐경연령 19 30 54 46.79 5.473 기간 ( 일수 ) 20 2 7 4.95 1.761 만기출산횟수 20 0 3 1.95.686 자연유산횟수 20 0 4.30.923 인공유산횟수 20 0 6 1.70 1.559 체지방률 20 23.4 39.6 31.435 4.3272 BMI 20 19.8 26.8 22.975 1.9703 복부지방률 20.82.95.8750.03791 심박변이복잡도1* 20 21.7 94.4 41.510 21.3687 안정도1* 20 8.5 92.6 35.950 19.3871 혈관노화진행도1* 20 7 63 35.20 14.472 약물순응도1 18 83 100 95.37 6.066 약물순응도2 17 83 100 94.73 6.885 Valid N (listwise) 19 * : SA2000E 측정에의함. 임상시험을종료하여통계처리한 16 명에대한정보를분석해보면다음과같다. 한편 FDA 단계는 1단계가 1명 (6.3%), 2단계가 10명 (62.5%). 33단계가 5명 (31.3%) 이었다. SA2000E 에의한가속도맥파유형은근근파가 6명 (37.5%) 이었고, 불량파가 10명 (62.5%) 이었으며, 약물치료력을가진경우는 9명으로 56.35% 를차지하였다. 이러한결과는 20 명의정보를분석한것과유사함을알수있다. 81
갱년기여성의안면홍조에대한二仙湯加味方의증상완화효과및안전성평가를위한임상연구 Table 3. Data of 16 subjects N Minimum Maximum Mean Std. Deviation 초경연령 16 13 17 15.38 1.147 Age 16 45 60 52.81 4.020 폐경연령 16 30 54 46.38 5.818 기간 ( 일수 ) 16 3 7 5.00 1.592 만기출산횟수 16 0 3 2.00.730 자연유산횟수 16 0 4.31 1.014 인공유산횟수 16 0 6 1.69 1.702 체지방률 16 23.4 38.4 30.913 4.2638 BMI 16 19.8 26.8 22.638 1.9120 복부지방률 16 0.82 0.95 0.8706 0.3872 심박변이복잡도1* 16 22.2 94.4 42.444 23.0267 안정도1* 16 19.8 92.6 38.781 20.1205 혈관노화진행도1* 16 7 63 35.56 15.925 약물순응도1 16 83 100 95.83 5.512 약물순응도2 16 83 100 94.40 6.971 Valid N (listwise) 16 * : SA2000E 측정에의함. 2) 방문주기에따른결과 (1) Hot flush VAS( 안면홍조정도 ) 70 60 50 40 Fig. 2. Estimated maginal means of HF VAS 방문주기에따른결과는모클리구형성가정을만족하는경우 (p > =0.05) 반복측정에의한분산분석을사용하였고, 모클리구형성가정을만족하지않을경우 (p < 0.05) 자유도를보정한검정방법을사용하였다. 개체내검정 p=0.003 이나왔으므로자유도를보정한검정방법을사용하여통계처리하였으며, Hot flush VAS값은치료후에호전되었다고볼수있다. Table. 4. Multiple Comparisons of HF VAS (I) 관찰방문 (J) 관찰방문 Mean Difference (I-J) Std. Error Sig. 95% Confidence Interval 2 1-1.08 5.083.999-13.83 11.67 3 1-15.06(*) 5.083.016-27.81-2.31 4 1-27.00(*) 5.083.000-39.75-14.25 5 1-35.63(*) 5.083.000-48.38-22.87 82
The Journal of Oriental Obstetrics & Gynecology Vol.21 No.3 August 2008 각단계마다의개선도를살펴보기위해사후분석법 (Dunnett test) 을사용하였으며, 1, 2차방문과의차이에대한 p=0.999 로유의한차이가없게되고, 1 차와 3차방문은 p=0.016 이므로유의한차이가났다고볼수있고, 4차방문시에도 p=0.000, 5차에서도 p=0.000 이나왔으므로 2차방문시부터 5차까지유의한치료효과가나타났다고볼수있다. 즉치료전인 1, 2차가유의한차이가없고 2차방문시부터유의한치료효과가 5차까지지속되었다고볼수있다. (2) Hot flush frequency( 안면홍조빈도회 /week) 70 60 50 40 30 20 Fig. 3. Estimated marginal means of HF FQ 개체내검정에서 p=0.004 가나와 Hot flush 빈도가치료후호전된것으 로볼수있다. Table 5. Multiple Comparisons of HF FQ (I) 관찰방문 (J) 관찰방문 Mean Difference (I-J) Std. Error Sig. 95% Confidence Interval 2 1 -.25 9.271 1.000-23.50 23.00 3 1-17.94 9.271.175-41.19 5.32 4 1-22.44 9.271.062-45.69.82 5 1-40.13(*) 9.271.000-63.38-16.87 각단계간의개선도를살펴보면 1차와 2차방문차이에대한 p=1.000 이나와서차이가없다고볼수있고, 1차와 3차 p=0.175, 1차와 4차방문차이도 p=0.062 이므로유의한효과가있다고볼수없다. 1, 5차시에 p=0.000 으로유의한효과가나타났다고볼수있다. 즉 Hot flush 빈도는치료전인 1, 2차방문시에도차이가없고, 3, 4차까지유의한효과가나타나지않다가추적방문시기인 5차에이르러서야유의한효과가나타났다고볼수있다. (3) Hot flush consistence time( 안면홍조지속시간 min/ 회 ) 7 6 5 4 3 Fig. 4. Estimated marginal means of HF CONT. 개체내검정 p=0.796 이므로 Hot flush 지속시간은치료후에그값은감소되기 는하였으나, 유의성있는치료효과가 있었다고보기힘들다. 83
갱년기여성의안면홍조에대한二仙湯加味方의증상완화효과및안전성평가를위한임상연구 Table 6. Multiple Comparisons of HF CONT. (I) 관찰방문 (J) 관찰방문 Mean Difference (I-J) Std. Error Sig. 95% Confidence Interval 2 1-1.27 1.649.858-5.40 2.87 3 1-2.64 1.649.320-6.78 1.50 4 1-3.41 1.649.135-7.54.73 5 1-2.47 1.649.376-6.61 1.66 각단계별개선도를살펴보면 1, 2차방문사이에 p=0.858, 1, 3차사이에는 p=0.320, 1, 4차사이의 p=0.135, 1, 5차사이의 p=0.376 으로 1차부터 5차방문에이르기까지유의한치료효과가있었던시기는없었다고볼수있다. (4) Sweating VAS( 발한정도 ) 개체내검정 p=0.000 이므로발한정도는치료후에유의한감소효과가있었다고볼수있다. 60 50 40 30 Fig. 5. Estimated marginal means of SW VAS Table 7. Multiple Comparisons of SW VAS (I) 관찰방문 (J) 관찰방문 Mean Difference (I-J) Std. Error Sig. 95% Confidence Interval 2 1 1.37 5.810.998-13.21 15.94 3 1-9.62 5.810.292-24.19 4.96 4 1-15.99(*) 5.810.027-30.56-1.41 5 1-32.89(*) 5.810.000-47.46-18.31 각단계사이의개선도를살펴보면 1, 2차방문사이의 p=0.998 로유의한변화가없다고볼수있고, 1, 3차사이의 p=0.292 로유의한효과가없다고나왔고, 1, 4차사이의 p=0.27 로유의한효과가없으나, 1, 5차사이의 p=0.000 으로유의한치료효과가 5차에이르러서야나타났다고볼수있다. 즉치료전인 1, 2차사이의값의변화가없고, 2차부터 4차까지는치료효과가나타나지않다가, 추적방문시기인 5차에이르러서야유의한치료효과가나타났다 고볼수있다. (5) 기타항목의결과두근거림의경우개체내검정 p=0.002 이므로두근거림의정도는치료후에유의한감소효과가있었다고볼수있다. 수면장애의경우, 수면장애의정도를나타내는 100mm Sleep Disturbance VAS 의개체내검정 p=0.003 이므로치료후에유의한효과가있었다고볼수있다. 3) 안전성평가결과 1차, 4차방문시에내분비기능변화와약물안전성을평가하기위해시행한 84
The Journal of Oriental Obstetrics & Gynecology Vol.21 No.3 August 2008 혈액검사결과를비교하여유의하게변화된것이있는가를살펴보았으며, wilcoxon signed rank test 를시행하여통계처리하였다. 1차로측정된값과 2차로측정된값의평균값을비교해보면약간의차이는나지만, 모든값에서유의한수준의차이가나는경우는없음을알수있었다. 이는간과신장독성이없음을시사하는결과로볼수있다. 4) 이상반응결과임상참가자 20 명중에서임상시험도중에이상반응을호소한경우는 6명이었고, 이중에서이상반응으로임의탈락한사람은 3명이었고, 나머지 3명은경미한이상반응에도불구하고임상시험을종결하였다. 이상반응을보인 6명중한약과유관할것으로사료되는환자는 5명이었다. 그증상을살펴보면大腸의痛症, 消化不良, 便秘, 不眠이었다. 이중에서大腸의痛症, 消化不良, 便秘를호소한 3명의참가자들은임의로한약복용을중지하여탈락되었고, 不眠을호소한 2명의환자들을끝까지임상에참여하였다. 탈락한환자들은원래大腸의炎症所見, 慢性消化不良, 便秘를호소하는환자들이었기때문에한약의생약반응에의한민감성반응으로보여졌고, 不眠을호소한환자들의경우한약복용하는내내不眠을호소하였다. 모든환자들이韓藥을중지하고모든증상이별다른조치없이치유되었다. 한편이상반응을호소한환자 6명중 1 명은원래가지고있던피부질환이한약복용중에나타나상시복용하던약을복용하고나서그증상이가라앉아임상 참여하는내내발현되지않았다. 환자가원래나타날시기였다고하였고, 한약복용후에도다시재발하지않은점으로미루어한약과무관한환자개인의체질에의한반응으로보였다. Ⅲ. 고찰 HRT의보편적적용에대한의료인과일반사이의인식변화는자연스럽게갱년기에대한자연적이고부작용이적은치료법의모색노력으로이어지고있다. 한약과천연물유래의 phytoestrogen 을포함한 HRT를대체할수있는약물요법과관련된연구로 isoflavones 31,32), lignans 33), 升麻 (black cohosh), chaste tree berry (vitex agnus castus), 當歸, 人蔘, 甘草에관한연구 34) 등이있었다. 한국여성들은閉經의원인을자연노화과정에의한것으로인지하는사람이 73% 로호르몬결핍에의한것으로인지하는 21% 보다많아 35) 갱년기증후군의치료를한방치료와같은자연적인치료를선호하는것으로볼수있으나, 환자들이갱년기치료에대한한방부인과의한방인지도가낮고, 한방갱년기치료를선택한경우고가의비용때문에치료를중단하게되는경우가많다고보고되어진다 36). 최근한의학계의이런상황에대한자체적인식으로갱년기증상 37) 및한방치료에대한인식도조사 36), 한방갱년기클리닉의운영방안 8), 에대한연구가진행되었고, 치험례및임상시험과관련해서는人蔘養寧湯, 血寧湯, 荊防瀉白散, 逍遙散加味, 丹梔逍遙散, 大棗丸, 當歸芍 85
갱년기여성의안면홍조에대한二仙湯加味方의증상완화효과및안전성평가를위한임상연구 藥散, 桂枝茯苓丸 38-41) 등을이용한연구논문들이있다. 갱년기증후군의증상이다양하므로肝鬱, 心肝火旺, 心身不交, 脾腎兩虛, 血瘀등으로辨證되기도하나, 갱년기증후군은腎虛가그病因病機에있어가장기본이된다고할수있다 1). 따라서저자들은이런이론적배경에타당한腎陰陽兩虛型의갱년기증후군에대표적으로쓰이는二仙湯加味方을실질적으로다용하는탕제제형으로하여임상시험치료약물로선택하였다. 원래二仙湯의出典은 < 中醫方劑臨床手冊 > 으로主治는갱년기고혈압과갱년기증후군으로, 선행연구에서갱년기정신증상의개선에치료효과가있다는근거가제시되었고 1), 淫羊藿, 龍眼肉, 枸杞子, 續斷, 山茱萸, 巴戟, 當歸, 杜冲, 砂仁, 仙茅, 知母, 黃柏, 木香, 生薑, 大棗로이루어져있다 29). 임상시험은동국대학교일산한방병원에서이루어졌으며, 40-60 세의다른질환이없는갱년기여성중안면홍조를호소하는지원자중선정기준과제외기준을통과한 20명을대상으로임상시험을진행하였다. 본연구에서는 1차평가지수로 Hot flush VAS를채택하여안면홍조의정도를파악하고자하였으며, 2차평가지수로 Hot flush 빈도, Hot flush 지속시간, Sweating( 발한 ) VAS, Palpitation( 심계 ) VAS, Sleep disturbance( 수면장애 ) VAS 등을채택하여자각증상의개선도를객관화하여치료전후의호전도를비교하여이를통계적으로검증하고자하였다. 환자들은총 5회방문을하였는데, 매방문때마다 1, 2차평가지수가포함된 설문을시행하였고, 방문 1회이후에는병력및치료력변화여부에대해서도매회조사하였다. 1차방문시에는특별히월경력, 산과력, 질병력, 약물치료력에대해조사하였고, 四象體質분석을위한 QSCCⅡ 설문을시행하였으며, 체성분검사, 이학적검사, 임상병리검사를시행하였다. 임상병리검사는 4차방문시에약물복용후의변화를살펴보기위해한번더시행하였다. 임상병리검사중간에대한안전성평가를위해치료전후의 ALT, AST 수치를비교하였고, 신장에대한안정성평가를위해 BUN, Creatinine 수치를비교평가하여시험약물의안전성을확인하였다. 임상시험결과, 1차평가지수인 Hot flush VAS( 안면홍조정도 ) 에대해서二仙湯加味方은유의한개선효과를나타내었다.(P=0.003) 또한 2차평가지수인 Hot flush frequency( 안면홍조빈도 ), Sweating VAS( 발한정도 ), Palpitation VAS( 두근거림정도 ), Sleep disturbance VAS( 수면장애정도 ) 에대해서는유의한개선효과를확인하였으나 Hot flush Consistence time( 안면홍조지속시간 ) 에서는유의한개선효과를확인할수없었다. 그러나피험자수를늘린연구라면이평가항목역시일정한유의성을나타낼것으로추측되었다. 한편이상반응으로탈락한 3명의증상은大腸의痛症, 소화불량, 변비였는데, 大腸의痛症을호소한환자는腸이원래민감하여음식에의해서도大腸의통증이잘느껴지는분이었고, 평소大腸에경미한만성염증소견을가지고있었다. 그리고소화불량을호소한사람은약복 86
The Journal of Oriental Obstetrics & Gynecology Vol.21 No.3 August 2008 용후소화불량의상태가심해져약복용을임의로중단후정상상태로돌아왔고, 변비를호소한참가자도약복용후변비증상이나타나몇일간不大便의상황이지속되어약복용중단후에배변상태가정상으로돌아왔다고하였다. 이는변증하여개개인별로처방이나가지않고, 일괄적으로약처방이이루어져, 참가자들의원래素症을살피지못한결과라고사료된다. 또한임상시험을성공적으로마친참가자들중에도임상시험도중이상반응을호소한사람이 3명이었는데, 2명은不眠을호소하였고, 1명은피부알러지를호소하였다. 不眠을호소한참가자들은복용내내淺眠의형태를호소, 睡眠중간에자주깨는증상을호소하였는데, 경과기동안그증상이소실된것으로미루어한약과유관한증상으로사료되었다. 이는腎陰虛로변증되는안면홍조환자들이二仙湯加味方중腎陽을북돋는약을복용함으로써이상반응이일어난것으로사료되었다. 피부알러지를호소한 1명의참가자는원래 1년에몇번씩병발하는형태의피부알러지를가지고있었는데, 한약복용중발병하여원래드시던피부약을 2번드시고 1주일안에가라앉았고, 그이후에는재발되지않은것으로미루어보아한약과는무관한것으로사료되었다. 이논문의의의는갱년기장애의대표적인증상인안면홍조에대해서여러가지의미있는요소들과함께객관화된수치들을통해실제임상에서널리다용되고있는二仙湯加味方의개선효과와비교적높은안전성을임상적으로검증했다는것이라할수있을것이다. 그러 나대조군을미설정하지않은것과임상시험경비등의문제로피험자의수가적어결과의일반화에일정한한계점을가지고있기도하다. 한편일부피험자에서나타난이상반응을감소시키기위해서는본연구에서와같이시험처방을고정하지않고증상에따른가감을허용하거나변증에따라陰虛, 陽虛, 陰陽兩虛型으로환자를분류하여처방을선택하여투여하는연구방법을적용할수있을것으로사료된다. 이러한경우피험자의수가늘어나는문제가있겠으나더욱한방의실제임상에가까운임상연구가될것으로생각된다. Ⅳ. 결론 갱년기여성의안면홍조와동반증상에대한이선탕가미방의개선효과를검증하기위한임상시험에참가한 20명의피험자중중도임의탈락한 4명을제외한 16 명의결과를통계처리한결과 1차평가지수인 Hot flush VAS( 안면홍조정도 ) 에대해서二仙湯加味方은유의한개선효과를나타내었다. 2차평가지수인 Hot flush frequency ( 안면홍조빈도 ), Sweating VAS( 발한정도 ), Palpitation VAS( 두근거림정도 ), Sleep disturbance VAS( 수면장애정도 ) 에대해서는유의한개선효과를확인하였으나 Hot flush Consistence time( 안면홍조지속시간 ) 에서는유의한개선효과를확인할수없었다. 또한한약복용후에이루어진혈액검사상특이한독성결과를관찰하지못하였다. 87
갱년기여성의안면홍조에대한二仙湯加味方의증상완화효과및안전성평가를위한임상연구 따라서二仙湯加味方은안면홍조를중심으로한갱년기장애에대한치료처방으로적합한것으로사료된다. 향후피험자수를증대시킨연구와변증에의한처방구성변화를가능하게하는연구와같은후속연구를통해그유효성을더욱명확히규명할수있을것으로생각된다. 투고일 : 2008 년 7월 25 일 심사일 : 2008 년 7월 29 일 심사완료일 : 2008 년 8월 8일 참고문헌 1. 한의부인과학편찬위원회. 한의부인과학 ( 상 ). 서울 : 도서출판정담. 2001; 218-234. 2. 박철영. 갱년기여성에서후기질병의관리. 경희의학. 2001;17(1):19-30. 3. Jonathan S. Berek. Novak's Gynecology. 1996, 12th. Williams&Wilkins:981-1003. 4. 통계청자료 http://www.nso.go.kr. e-나라지표 ; 출생사망추이, 인구구조. 5. 김현우. 갱년기의정신질환진단과치료. 진단과치료. 1992;12(10):1215-1218. 6. Chlebowski RT et al. WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the women's health Initiative randomized trial. JAMA. 2003;289:3243-3253. 7. 이혜숙. 갱년기여성의호르몬대체요법경험에관한연구. 중앙대대학원. 2001;11. 8. 김동일등. 임상연구-갱년기클리닉의 운영방안과활용약물에관한고찰. 대한한방부인과학회지. 2000;13(2):418-436. 9. 정진홍. 갱년기장애에응용되는향기요법에대한임상적연구. 대전대학교한의학연구소. 한의학논문집. 1999;8(1) :291-299. 10. 송병기등. 갱년기장애의임상적고찰. 대한한방부인과학회지. 1998;11(1) :23-29. 11. 이태균. 갱년기증후군환자임상관리. 의림. 2001;276:22-26. 12. 임현빈등. 갱년기장애의변증치료. 동양의학. 2001;7(8):12-15. 13. 박찬수등. 자궁적출술후에갱년기증후군으로이행된환자의임상보고. 대한한방부인과학회지. 2006;19(3):267-276. 14. 반혜란등. 인삼양영탕투여로호전된갱년기장애 15 례에대한임상고찰. 대한한방부인과학회지. 2006;19(3):257-266. 15. 이보라등. 정신적문제로갱년기장애가악화된증례. 대한한방부인과학회지. 2004;17(4):196-207. 16. 이진아등. 자궁절제술후유증을동반한갱년기증후군환자치험 1례. 대한한의학방제학회지. 2004;12(1):263-276. 17. 정민영등. Kupperman' s index 로평가된급성갱년기장애치험 1례. 대한한방부인과학회지. 2004;17(2):191-199. 18. 김승현등. 갱년기증후군을나타낸조기폐경환자치험 1례. 대한한방부인과학회지. 2003;16(3):194-199. 19. 劉英杰. 血寧湯을基礎로하여更年期의機能性子宮出血 95 例를治療한例. 中醫臨床. 2003; 通卷 (6):27-32. 20. 김경석. 갱년기장애환자를소양인형방사백산으로치료한치험 1례. 사상체질의학회지. 2003;15(3):118-123. 88
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