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민우 증
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1 대한내과학회지 : 제 75 권제 4 호 2008 간내다발성담도과오종 4 예 경북대학교의과대학내과학교실 이완석 정민규 이현철 이주영 김대진 권영오 탁원영 Four cases of multiple biliary hamartoma in the liver Wan Suk Lee, M.D., Min Kyu Jung, M.D., Hyun Cheol Lee, M.D., Ju Young Lee, M.D., Dae Jin Kim, M.D., Young Oh Kweon, M.D. and Won Young Tak, M.D. Department of Internal Medicine, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea Biliary hamartoma is a benign neoplasm that normally measures < 1 cm in diameter and can occur throughout the liver. It is composed of dilated bile ducts embedded in a fibrous stroma and is a congenital fibrocystic disease derived from incomplete remodeling of the ductal plates in the embryonic development of intrahepatic bile ducts. Incidentally found in imaging studies without clinical symptoms, it is known to be infrequently accompanied by cholangiocarcinoma. However, biliary hamartoma must be differentiated from other cystic lesions that are similar to metastatic tumors or abscesses. We describe four cases of biliary hamartoma. (Korean J Med 75: , 2008) Key Words: Bile Duct Neoplasms, Biopsy, Liver neoplasms 서론담도과오종은 von Meyenburg complexes라고도하며간내양성종양으로조직학적으로수많은확장된낭성담관이풍부한섬유성기질에둘러싸인형태를보인다. 주로간양엽도처에불연속이고무질서하게산재하며 1~5 mm 정도의미세한크기로대부분직경이 1 cm 이하이다 1). 담도과오종은육안적으로단일병변으로보이나대부분다발성병변으로간피막하혹은간실질내위치하며경계가분명하고격막이없는회백색내지회황색의부정형결절의이다. 대부분임상증상이없어흔히영상학적검사, 부검혹은수술중에우연히발견되는경우가많다 2). 담도과오종은다발성간내소전이암, 미세간농양, 다발성간내양성낭종, 담관확장증등과같은여러간내낭성 질환과감별이필요하다. 담도과오종자체는세포이형성이없으나드물게담관형성이상혹은담관암과함께발견될수있다고보고된다 3). 최근진단방사선기기의발달로간내작은낭성병변의감별진단에많은진전이있었으나, 담도과오종은악성종양의간내전이와영상학적특성이서로유사하고쉽게혼동될수도있어감별진단및향후치료방향의결정하기위해생검이나개복술같은침습적인시술이필요한경우가있다 4). 최근저자들은악성종양의다발성간전이혹은미세간농양과감별이필요했던다발성담도과오종 4예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 1 64세남자가 1개월전시행한개인의원복부초음파검사에서간내다발성결절로간세포암진단을받은후전원되 Received: Accepted: Correspondence to: Won Young Tak, M.D., Department of Internal Medicine, Kyungpook National University Hospital, Samduk 2-50, Junggu, Daegu , Korea wytak@knu.ac.kr

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 75, No. 4, 2008 - Figure 1.

(A) T1-weighted MR image of case 1 showing multiple low-signal hepatic nodules. (B) T2-weighted MR image showing innumerable high signal liver nodules. Figure 3.

200). Figure 4. A T2-weighted MR image of case 2 showing multiple small lesions with a high signal intensity. 었다. 환자는내원 2년전직장신체검사상복부초음파검사상만성간질환진단받은후주기적경과관찰중이었으며기타다른병력은없었다.

2 g/dl, 혈소판 167,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사에서 AST 19 IU/L, ALT 17 IU/L, alkaline phosphatase 71 IU/L, GGT 16 IU/L, 총단백 7.2 g/dl, 알부민 4.6 g/dl, 총빌리루빈 0.7 mg/dl, 직접빌리루빈 0.1 mg/dl이었다.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 75, No. 4, Figure 1. Contrast-enhanced computed tomography image of case 1 showing multiple, well-delineated, small hypodense lesions scattered throughout the liver. Figure 2. (A) T1-weighted MR image of case 1 showing multiple low-signal hepatic nodules. (B) T2-weighted MR image showing innumerable high signal liver nodules. Figure 3. Microscopic finding of a liver biopsy specimen of case 1 showing multiple dilated bile ducts in the portal area, which are delineated with regular epithelium (H&E stain, 200). Figure 4. A T2-weighted MR image of case 2 showing multiple small lesions with a high signal intensity. 었다. 환자는내원 2년전직장신체검사상복부초음파검사상만성간질환진단받은후주기적경과관찰중이었으며기타다른병력은없었다. 가족력상특이소견없으며 40갑년의흡연력과매일 35 g의음주력을가졌다. 내원당시혈압은 115/62 mmhg, 체온 36.8, 맥박 75회 / 분, 호흡수 18회 / 분이었다. 의식은명료하였고, 이외신체검사에서이상소견은없었다. 말초혈액검사는백혈구 4,280/mm 3, 혈색소 14.2 g/dl, 혈소판 167,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사에서 AST 19 IU/L, ALT 17 IU/L, alkaline phosphatase 71 IU/L, GGT 16 IU/L, 총단백 7.2 g/dl, 알부민 4.6 g/dl, 총빌리루빈 0.7 mg/dl, 직접빌리루빈 0.1 mg/dl이었다. HBsAg 음성, HBsAb 양성이었고, HCV Ab 음성이었다. 종양표지자검사에서알파태아단백은 1.9 ng/ml, CA 19-9는 0.1 U/mL 이었다. 복부전산화단층촬영에서경계가불분명한저밀도의조영증강이없는다발성병변이간양엽에흩어져있었다 ( 그림 1). 자기공명영상에서간양엽에 5 mm 미만의무수한다발성소낭종이산재되어있었고, 간내국소고형병변은보이지않았고, 담낭과그외담관조직에특이소견은보이지않았다 ( 그림 2). 잠재적인간경변에따른간세포암과다발성전이암의낭성테두리를감별하기위해큰낭종에대한복강경하간조직생검을시행하였다. 병변은조직학적으로다양한크기의낭성으로확장된담도가간문맥주위로불규칙

- Wan Suk Lee, et al: Four cases of multiple biliary hamartoma in the liver - Figure 5. A contrast-enhanced CT image of case 3 showing multiple hypodense lesions in the liver.

증례 2 49세남자가 1개월전건강검진을위한복부초음파및자기공명영상에서다발성간낭종이관찰되어내원하였다 ( 그림 4). 환자는 7년전복부초음파에서동일한소견으로다발성간낭종을진단받았으나이후추적검사없이지냈다. 30갑년의흡연력과주 400 g의음주력외특이사항은없었다. 혈압 115/62 mmhg, 체온 36.

3 - Wan Suk Lee, et al: Four cases of multiple biliary hamartoma in the liver - Figure 5. A contrast-enhanced CT image of case 3 showing multiple hypodense lesions in the liver. Non-enhancement of the lesions is seen. 적으로배열되어있었고, 담도를덮고있는상피세포는규칙적으로배열되어있었다 ( 그림 3). 담도주위에악성종양세포나염증세포의침윤은관찰되지않았다. 환자는담도과오종으로진단된후외래추적관찰중이다. 증례 2 49세남자가 1개월전건강검진을위한복부초음파및자기공명영상에서다발성간낭종이관찰되어내원하였다 ( 그림 4). 환자는 7년전복부초음파에서동일한소견으로다발성간낭종을진단받았으나이후추적검사없이지냈다. 30갑년의흡연력과주 400 g의음주력외특이사항은없었다. 혈압 115/62 mmhg, 체온 36.8, 맥박 75회 / 분, 호흡수 18회 / 분이었고, 기타신체검사에서이상소견은없었다. 내원당시말초혈액검사는백혈구 5,190/mm 3, 혈색소 15.9 g/dl, 혈소판 304,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사에서 AST 29 IU/L, ALT 38 IU/L, alkaline phosphatase 75 IU/L, GGT 100 IU/L, 혈청총단백 7.9 g/dl, 알부민 4.8 g/dl, 총빌리루빈 1.0 mg/dl, 직접빌리루빈 0.2 mg/dl이었고, 그외혈액검사소견은정상범위였다. 종양표지자검사에서알파태아단백은 2.8 ng/ml였다. 복부전산화단층촬영에서간양엽에무수한작은낭종이있으며간경변이나종양성병변은관찰되지않았다. 다발성테두리병변으로모든영상영역에서 1 cm 내외소낭종이균질하게분포하고잠복원발종양이없어담도과오종으로진단하였다. 환자를안심시킨뒤지속적인추적관찰을권유하였다. Figure 6. Contrast-enhanced CT image of case 4 showing many small cystic lesions throughout the whole liver. Dilatation of the common bile dilatation with stones is seen in the cholecystectomy state. 증례 3 63세남자가 1개월전부터시작된상복부동통을주소로내원하였다. 매일알코올 70 g 이상섭취하며 5개월전부터만성췌장염으로불규칙인약물치료를하고있었다. 신체검사로혈압 80/50 mmhg, 체온 36.5, 맥박 97회 / 분, 호흡수 16회 / 분이었다. 의식은혼미하였으며급성병색이었다. 공막에황달소견은없으며만져지는림프절은없었으며흉부청진소견으로심음및호흡음은이상소견없었다. 복부촉진에서복부팽만과우상복부압통이있었고, 간종대나비장종대는없었다. 내원당시말초혈액검사는백혈구 3,410/mm 3, 혈색소 13.4 g/dl, 혈소판 50,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사에서 CRP 41 mg/dl, 혈당 73 mg/dl, BUN 67.2 mg/dl, 크레아티닌 2.0 mg/dl, AST 106 IU/L, ALT 66 IU/L, alkaline phosphatase 89 IU/L, GGT 245 IU/L (8-61 U/L), 총단백 7.2 g/dl, 알부민 4.3 g/dl, 총빌리루빈 0.3 mg/dl, 직접빌리루빈 0.1 mg/dl, amylase 19 U/L, lipase 76 U/L였다. 종양표지자는검사하지않았다. 복부초음파검사와전산화단층촬영에서각각간양엽에무수한소낭성음양과저밀도병변이관찰되었다 ( 그림 5). 입원이후 39~40 의고열이있었고, cefotaxime 과 azactam을투여하였다. 혈액배양검사에서 Klebsiella pneumoniae가확인되어 Klebsiella 균혈증에의한폐혈증으로약물치료하였으나 2주이상발열및복부동통이지속되었다. 추적복부초음파검사에서소낭성병변은크기나위치의변화가없었고괴사나액화에의한단방낭농양소견이보이지않았다. meropenem을투여하여점차적인발

4 - 대한내과학회지 : 제 75 권제 4 호통권제 578 호 열소실과증상의호전이나타났다. 이후합병증이나특이사항이없는상태로퇴원하였다. 증례 4 45세남자가 5일전부터발열과간헐적인흉통이있었고, 개인병원복부초음파검사에서미만성간농양이의심된다하여전원되었다. 과거력에서 2년전급성담낭염으로복강경하담낭절제술을실시했다. 사회력에서사교적음주가였고, 20갑년의흡연력외에가족력에서특이사항은없었다. 신체검사에서혈압 157/72 mmhg, 체온 39.6, 맥박 121회 / 분, 호흡수 22회 / 분이었다. 의식은명료했고, 급성병색이었다. 공막에황달소견은관찰되지않았다. 흉부청진소견에서심음은규칙적이었고, 호흡음은깨끗하였다. 복부촉진에서우상복부압통이있었고, 간종대나비장종대는없었다. 내원당시말초혈액검사는백혈구 16,140/mm 3, 헤모글로빈 12.2 g/dl, 혈소판 169,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사에서 CRP 41, 혈당 73 mg/dl, BUN 67.2 mg/dl, 크레아티닌 2.0 mg/dl, AST 67 IU/L, ALT 221 IU/L, alkaline phosphatase 297 IU/L, GGT 366 IU/L (8-61 U/L), 총단백 7.3 g/dl, 알부민 3.1 g/dl, 총빌리루빈 3.0 mg/dl, 직접빌리루빈 2.1 mg/dl, amylase 41 U/L, lipase 112 U/L였다. 종양표지자는검사하지않았다. 전산화단층촬영에서간양엽에수많은저밀도낭성병변과총담관내결석이관찰되었다 ( 그림 6). 얇은벽의낭종군집은급성기농양처럼작고균질하였으나이전전산화단층촬영에비해뚜렷한형태학적변화가없었고, 2년전담낭절제술과동시에실시한간생검에서담도과오종이관찰됨을확인하였다. 총담관결석에의한담관염으로진단하였고, 내시경역행췌담관조영술을실시하여담관결석을제거한후합병증이없이퇴원하였다. 고찰담도과오종은개복술혹은부검시 0.6~0.7% 의빈도로관찰된다고보고되며, 최근 Redston 등 5) 에의하면 2843명의부검에약 5.6% 의빈도로발견되어성인의부검소견으로는그리드문편은아니다 1, 2, 5). 담도과오종은대개무증상인경우가많으며 1 cm 내외의다발성낭성병변으로영상진단에우연히발견된다 6). 1~5 mm 정도의미세한크기의낭성병변은추가적인현미경적관찰이필요할수있으며통상적인영상학적진단이쉽지않은경우가많다. 본증례는복부초음파영상이나전산화단층촬영에서우연히발견된후조직생검을통해담도과오종을진단하였다. 담도과오종은간내신생물이라기보다는담도판 (ductal plate) 의형성이상의결과로간내담관의선천성기형질환으로여겨진다 7). 담도판은성숙담관으로점진적인재형성이나타나는데담관발생의후기에재형성장애로간문맥주위에상피관의잔존혹은담도판변형 (dultal plate malformation) 이발생한다. 선천성담도질환은간내담관분절의확장과다양한섬유화를특징으로섬유낭성담도질환으로분류할수있으며, 해부학적인담관구획에따라상염색체열성다낭신, 선천성간섬유증, Caroli병, 상염색체우성다낭신등서로다른임상적인담도판변형양상이나타난다. 담도과오종은작은말단소엽간담관 (interlobular bile duct) 의담도판변형이며다른섬유낭성질환과중첩되기도하는데담관군집의점진적인확장과체액충만으로상염색체우성다낭신에서보이는다양한크기의간낭종이발생한다고추측되고있다 6). 본증례에서는담도과오종이외의다른선천성담도질환은발견되지않았다. 담도과오종은현미경적으로확장된다수의낭성담관이간문맥주위에서뒤틀리거나분지되는국소적인군집형태로구성되고유리질양섬유기질에둘러싸여단층의입방내지저원주상피세포로배열된다. 대개병변내담관은서로연결되나정상담도와는교통되지않는다고알려져있으나간혹관강내담즙결정체로인해정상간문맥담관과의교통이관찰되기도한다. 담도과오종은대개양성병변으로알려져있으나일부문헌에서악성상피세포로의이행할수도있고담도과오종이나인접담관에서담관이형성혹은담관암과동반할수있다고알려져있다 8). 또담즙정체혹은간내담석에의한화학적, 기계적인자극과만성적인염증성침윤으로인해잠재적으로발암의위험인자가될수도있으리라추정된다 8-11). 따라서담도과오종환자는담관암의발생에대한장기적인추적관찰이필요할것으로사료된다. 본증례에서는조직학적소견에서낭종내상피세포의악성변화가관찰되지않았고악성종양을시사하는영상학적증거는보이지않았다. 담도과오종은초음파검사에서미만성으로비균질적거친음향을보이며내부에점상의다발성고음향, 1 cm 내외의저음향또는무음향의결절등비특이적소견을나타내며간경변성초음파소견과유사하여간경변과의감별진단이어려울수있으며최종진단에다소혼란를일으킬수있다 12). 증례 1은간경변증과초음파소견이유사하나전형적인간경변증의임상양상이아니며생화학검사나임상병력에서간경변증의증거를확인할수없었으며다른영상학적검사와

5 - 이완석외 6 인 : 간내다발성담도과오종 4 예 - 간조직생검을통해담도과오종을진단할수있었다. 담도과오종은전산화단층촬영에서저밀도소낭성병변으로나타나며본증례를포함한대부분의보고에서빈약한조직내혈관분포로인해병변내조영증강이일어나지않는다 13). 자기공명영상에서는 1 cm 미만의작고경계가분명한고액상병변이 T1 강조영상에서저신호강도, T2 강조영상에서고신호강도를나타내므로대개낭종으로판단하게된다 14, 15). 조영증강영상에서압축된간실질에의한얇은테두리가병변주위에뚜렷해져전이성병변과유사한변연부조영증강을나타날수있으며악성종양의간전이에서나타나는혈관신생으로인한변연부조영증강으로판단하거나기존악성종양환자에서다발성전이로오인하지않도록주의해야한다 16, 17). 담도과오종은본증례와같이전산화단층촬영이나 T1강조영상보다 T2강조영상이나자기공명담도췌관조영술에서신호강도가더증가하는특징을보여더많고분명한병변을진단할수있다 4, 14). 세균성혹은진균성미세농양은영상진단에서담도과오종과유사한다발성낭성병변으로보일수있으나감염의단계에따라농양의크기나모양의변화가있어낭종의경과가다양하게나타날수있다. 본증례 3 및 4와같이담도과오종에서는추적영상학적검사에서뚜렷한변화를보이지않는다 4). 간내종양성병변이나알려진원발암의간전이여부를확인하기위해서는낭종에대한간생검을실시하여악성종양의가능성을배제하고추적검사를통해영상학적변화를세밀하게관찰해야한다. 한편임상증상이없고전형적인전산화단층촬영이나자기공명영상소견을보이는담도과오종은조직검사없이영상학적으로특이한변화가없음을추적관찰할수있다. 발생학적혹은감염성낭종과공존할수있음을주지하고이때는담도과오종과의관련성을추적하면서동반질환의핵심적인병력이나임상증상을조합하여진단절차과치료전략을결정해야한다. 담도과오종은진단적측면뿐만아니라담관암과관련되어장기적인영상학적추적관찰에여전히의존해야하므로상당한임상적인중요성이있다고하겠다. 요약담도과오종은수많은확장된낭성담관이섬유성기질내에둘러싸여간양엽에산재되어나타나는다발성양성종양이다. 대부분임상증상이없이우연히발견되는수가많고영상학적특성이다발성전이성간암이나미세농양과유사 하여오진하지않도록주의해야하며병변의감별진단을위해서는조직검사가도움이된다. 저자들은악성종양의다발성전이성간암혹은미세농양과감별이필요했던다발성담도과오종 4예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 담도과오종 ; 담관암 ; 간내미세농양 REFERENCES 1) Thommesen N. Biliary hamartomas (von Meyenburg complexes) in liver needle biopsies. Acta Pathol Microbiol Scand 86:93-99, ) Chung EB. Multiple bile-duct hamartomas. Cancer 26: , ) Burns CD, Kuhns JG, Wieman TJ. Cholangiocarcinoma in association with multiple biliary microhamartomas. Arch Pathol Lab Med 114: , ) Mortele KJ, Ros PR. Cystic focal liver lesions in the adult: differential CT and MR imaging features. Radiographics 21: , ) Redston MS, Wanless IR. The hepatic von Meyenburg complex: prevalence and association with hepatic and renal cysts among 2843 autopsies [corrected]. Mod Pathol 9: , ) Karhunen PJ. Adult polycystic liver disease and biliary microhamartomas (von Meyenburg's complexes). Acta Pathol Microbiol Immunol Scand [A] 94: , ) Desmet VJ. Ludwig symposium on biliary disorders: part I. pathogenesis of ductal plate abnormalities. Mayo Clin Proc 73:80-89, ) Jain D, Sarode VR, Abdul-Karim FW, Homer R, Robert ME. Evidence for the neoplastic transformation of Von-Meyenburg complexes. Am J Surg Pathol 24: , ) Honda N, Cobb C, Lechago J. Bile duct carcinoma associated with multiple von Meyenburg complexes in the liver. Hum Pathol 17: , ) Rocken C, Pross M, Brucks U, Ridwelski K, Roessner A. Cholangiocarcinoma occurring in a liver with multiple bile duct hamartomas (von Meyenburg complexes). Arch Pathol Lab Med 124: , ) Orii T, Ohkohchi N, Sasaki K, Satomi S, Watanabe M, Moriya T. Cholangiocarcinoma arising from preexisting biliary hamartoma of liver: report of a case. Hepatogastroenterology 50: , ) Markhardt BK, Rubens DJ, Huang J, Dogra VS. Sonographic features of biliary hamartomas with histopathologic correlation. J Ultrasound Med 25: , ) Arenson AM, Rosen IE, McKee JD, Hamilton PA. Ultra

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388 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 6. No COMMENT 1. (dysplastic nodule) (adenomatous hyperplasia, AH), (macroregenerative nodule, MR

388 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 6. No COMMENT 1. (dysplastic nodule) (adenomatous hyperplasia, AH), (macroregenerative nodule, MR 6 3 2000 ; 387-392 (3) Dysplastic Nodule Young Nyun Park, M.D., Chanil Park, M.D. Department of Pathology, Yonsei University College of Medicine BRIEF HISTORY 56. AST/ALT 72/73 IU/L, total bilirubin 0.7