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1 대한내과학회지 : 제 72 권부록 2 호 2007 급작한심장돌연사로발현된남자선천성 QT 간격연장증후군 예 인하대학교의과대학내과학교실 김철현 김대혁 임주한 최윤아 권준 박금수 이우형 =Abstract= A case report of male congenital long QT syndrome presented with aborted sudden cardiac death Chul Hyun Kim, M.D., Dae-Hyeok Kim, M.D., Joo Han Lim, M.D., Yun Ah Choi, M.D., Jun Kwan, M.D., Keum-Soo Park, M.D. and Woo-Hyung Lee, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, Inha University, Incheon, Korea Congenital long QT syndrome is the inherited disease characterized by prolonged QT intervals and polymorphic ventricular tachycardia, particulary in association with emotional or physical stress. It is an heritable ion channel disease caused by a number of mutations in the genes encoding for transmembrane sodium or potassium ion channel proteins. The clinical manifestations vary from sudden cardiac death to being asymtpomic throughout one s lifetime. In some cases with vague symptoms, a correct diagnosis may be delayed and is frequently misdiagnosed as a seizure disorder. Men are much less prone to the development of cardiac arrest because of shorter QT intervals, as compared with women. In Korea, there has never been reported a sudden cardiac death resulting from congenital long QT syndrome in a male patient. Here we report a case of a male patient with congenital long QT syndrome that presented with aborted sudden cardiac death.(korean J Med 72:S200-S205, 2007) Key Words : Long QT syndrome, Sudden cardiac death, Torsades de Pointes 서론 QT 간격연장증후군은흔히가족력을가진선천성질환으로심전도상 QT 간격이연장되어있고 Torsades de Pointes 와같은심실성빈맥을일으켜실신이나돌연사를유발시킬수있는비교적드문유전적질환이다. 최근에는유전자연구를통해그병인을찾는연구가활발히진행되어칼륨혹은나트륨통로의단백을결정하는유전자의이상으로세포막이온전류흐름의장애가발생하고이로인한재분극의연장및심실빈맥이나타나는 것으로이해되고있다. 이질환은심리적스트레스나운동등에의해유발된부정맥으로실신이나급사등이첫증상으로나타날수있는데흔히간질질환으로오진되어오랜기간항경련제를투약하는경우도있다. 또한남성에서는여성에비해 QT 간격이상대적으로 짧기때문에실신이나급사등이덜발생하는것으로알려져있고, 아직국내에서 QT 간격연장증후군으로진단된남자환자에서심장돌연사로발현된예가보고된바없다. Received : Accepted : Correspondence to : Dae-Hyeok Kim, M.D., Department of Cardiology, Inha University College of Medicine, ga, Sinheung-dong, Jung-gu, Incheon, 400-7, Korea KdhMD@Korea.com

- 김철현외 6 인 : 돌연사로내원한남자선천성 QT 간격연장증후군 - Figure. Captured EKG monitoring when cardiopulmonary resurcitation was performed at admission. Figure 2.

A short long short sequence of beats followed by an episode of torsade de pointes.

증례 26세남자환자로내원당일조기축구도중실신이일어나며이후무의식, 무호흡을보여내원하였다. 본원도착당시맥박없었고, 동공반사없었으며심전도상심장무수축및무호흡보여인공삽관시행하고심폐소생술을시작하였다. 약 25분간심폐소생술을시행하였는데도중에수차례의심실세동발생하였고, 총 5차례의직류전기심율동전환을시행하였다 (200J 회, 300J 회, 360J 3회 ).

2 - 김철현외 6 인 : 돌연사로내원한남자선천성 QT 간격연장증후군 - Figure. Captured EKG monitoring when cardiopulmonary resurcitation was performed at admission. Figure 2. 24hr electrocardiography monitoring (Holter) shows a recurrent outbreak of Torsades de pointes. Arrows indicate performance of a direct current cardioversion. Fiqure 3. A short long short sequence of beats followed by an episode of torsade de pointes. 저자등은간질로오진되어항경련제를복용한병력이있던남자환자가심장돌연사로내원하여심전도상 QT 간격의연장과 24시간심전도검사에서 Torsades de pointes 를보여 QT 간격연장증후군으로진단한 예를경험하여국내에서처음으로남자에서심장돌연사로발현된 QT 간격연장증후군을문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 26세남자환자로내원당일조기축구도중실신이일어나며이후무의식, 무호흡을보여내원하였다. 본원도착당시맥박없었고, 동공반사없었으며심전도상심장무수축및무호흡보여인공삽관시행하고심폐소생술을시작하였다. 약 25분간심폐소생술을시행하였는데도중에수차례의심실세동발생하였고, 총 5차례의직류전기심율동전환을시행하였다 (200J 회, 300J 회, 360J 3회 ). 심폐소생술후의식은돌아오지않았으나심전도는정상심율동으로회복되었다. 환자는 6살때부터개인병원에서간질진단하에약 8 년간항간질약복용한과거력있었는데당시뇌파검사 Fiqure 4. Electrocardiography after recovery of Torsade de pointes shows a sinus beat with a prolonged QT interval. The corrected QT interval in the sinus beat is 630 ms. 에서는이상없다는이야기를들었다고하였다. 이후로는자의로항간질약의복용을중단하였고, 이후간간이실신및간질증세있었으나특별한치료없이지냈으며증상은주로활동중특히달릴때발생하였고, 환자는전조증상으로불쾌한느낌이있었다고하였다. 실신및간질증상은약 5분정도있었고, 이후저절로회복되는양상이었다고하였다. 내원 4년전군대훈련중증상있었고, 그이후로는증상없이지내왔다고하였다. 실신이나간질, 돌연사의가족력은없었고, 가족에게시행한심전도에서다른가족에게서는특이소견보이지않았다. 환자는중환자실로입원하여기계호흡시행하였고, 심폐소생술후저혈압소견보여강심제 (inotropics) 치료등시행하였다. 내원 2일째갑작스러운 Torsades de Pointes 가발생하여마그네슘투여및직류전기심율동전환을시도하였다. Torsades de Pointes 발생당시환자는강심제이외에 isosorbide dinitrate, heparin, midazolam, vecuronium, ranitidine, cefazolin 을사용하고있었으며, 당시전해질수치는나트륨 42 meq/l, 칼

3 - 대한내과학회지 : 제 72 권부록 2 호 Figure 6. A sequential change of the QT interval from admission to discharge. Figure 5. An electrocardiogram, year before the cardiac arrest, shows a prominent U wave and prolonged QTc in V2~V5. 륨 4. meq/l 이온화칼슘 0.97 mmol/l, 마그네슘 5.5 mg/dl 이었다. 첫 Torsades de pointes 발생시 7차례의직류전기심율동전환술 (200J2회, 300J회, 360J4회 ) 시행후회복되었으나이후다시 Torsades de Pointes 발생하여 6차례의직류전기심율동전환술 (360J 6회 ) 시행하였고, 이후회복되었다. Torsades de pointes에서회복된직후시행한심전도에서 QTc가 683 ms으로연장된소견보였다. 내원당시시행한전혈구검사에서총백혈구수 0,900 /( 호중구 47.78%), 혈색소 6.9 g/dl, 헤마토크리트 53.7 %, 혈소판수 274,000 /μl이였으며, 전해질수치는나트륨 43 meq/l, 포타슘 4.7 meq/l 이온화칼슘 0.96 mmol/l, 마그네슘 2.2 mg/dl이었고, 생화학적검사상 BUN 2.5 mg/dl, Creatine.9 mg/dl, AST 07 IU/L, ALT 85 IU/L이었다. 동맥혈가스검사상 ph 7.04, pco 2 29 mmhg, po 2 2 mmhg HCO 3 22 mmol/l로심한저산소증보였다. 운동등의스트레스유발에의한실신의임상력과심전도에서 QTc의연장및 Torsades de pointes의발현등으로 Long QT syndrome을진단하였고, 이후베타차단제투여시작한이후로는더이상의 Torsades de pointes는발생하지않았다. 환자는 3병일째부터의식회복되었고, 3병일째삽입형심실제세동기의삽입을시행하였으며베타차단제는지속적으로복용하였다. 5병일째시행한심장초음파에서는소량의심막삼출이외에다른특이소견은없었다. 이후로환자는 propranolol 60 mg씩하루세차례복용하면서경련, 실신증상없이추적관찰중이며환자의 QT 간격은투약을시작하면서점차감소하였다. 또한환자는 3병일째의식은회복되었으나저산소성뇌손상에따른인지기능장애있어재활치료진행중이다. 고찰 QT 간격연장증후군은선천성및후천성원인에의해일어날수있다. 선천성 QT 간격연장증후군은인구 5,000명당 명에서나타나는매우드문질환으로 ) 선천성난청이있으면서상염색체열성유전을하는 Jervell- Lange-Nielsen 증후군과선천성난청이없이상염색체우성유전을하는것으로알려진 Romano-Ward 증후군으로분류되고이들대부분은유아기나청소년기에증상이발현된다. 선천성 QT 간격연장증후군은여러유전자이상변이에의해나트륨또는포타슘이온통로단백형성의결함으로인해일어나게되는데 2 ) 유전자와이온통로의차이에의해분류를하여현재까지 LQT 부터 LQT7까지일곱가지유형의선천성 QT 간격연장증후군이밝혀져있다 3). LQTS은 KCNQ (KCNQT) 유전자의이상에의하며 slowly activating

4 - 김철현외 6 인 : 돌연사로내원한남자선천성 QT 간격연장증후군 - Table. 993 LQTS diagnostic criteria ECG findings A. QTc 480 msec msec 450msec (in males) B. Torsades de pointes C. T wave alternans D. Notched T wave in three leads E. Low heart rate for age Points Clinical history A. Syncope With stress Without stress B. Congenital deafness Family history A. Family members with definite LQTS B. Unexplained sudden cardiac death below Age 30 among immediate family members In the absence of medications or disorders known to affect these electr ocardiographic features QTc calculated by Bazett s formula, where QTc=QT/h mutually exclusive Resting heart rate below the second percentile for age The same family member cannot be counted in A and B Definite LQTS is defined by an LQTS score 4 Scoring: point, low probability of LQTS ; 2 to 3 points, Intermediate probability of LQTS ; 4point, high probability of LQTS 0.5 potassium delayed rectifier K 전류이온통로단백형성의결함을일으킨다 4). LQT은선천성 LQTS의약 50% 를차지하며 Jervell and Lange Nielsen 증후군과 Romano-Ward 증후군과모두연관이있다 5). LQTS2는 HERG 유전자의이상에의하며 rapidly activating delayed rectifier K 전류이온통로단백형성의결함으로일어난다 6). 이는선천성 QT 간격연장증후군의약 45% 를차지한다. LQT3는나트륨이온통로를형성하는유전자인 SCN5A의이상에의하며, 막전압의탈분극후나트륨이온통로의비활성화가원활히이루어지지않아재분극과정의지연을초래한다 7). LQT3는선천성 QT 간격연장증후군의약 5% 를차지한다. LQT4는한프랑스친족에서 4번염색체의이상으로그위치 (4q25-27) 는밝혀졌으나아직원인유전자는밝혀져있 지않다 8). 이렇게선천성 QT 간격연장증후군은그관련된이온통로에따라세가지유형 (LQTS,2,3) 으로구분되며, 각유형마다임상상이나심전도소견, 치료반응이다르게나타나는것으로알려져있다. 선천성 QT 간격연장증후군에서치료받지않은경우사망률은실신이처음발생한 년내에 20%, 0년내 50% 에이른다 9). 심장돌연사를일으킬수있는인자로는 QTc 간격이가장중요해서상대적으로 QTc 간격이가장긴이른오전에운동시발생할가능성이가장높다 0). 심장돌연사는유형에따라유발인자가다른데운동이나스트레스는 LQT, 소음자극은 LQT2에서심장돌연사를잘일으키는것으로되어있다. 심장발작의빈도역시유형에따라다른것으로알려져 LQT3 (8%) 보다 LQT (63%) 과 LQT2 (46%) 에서빈도가높다. 또한각유형에따라병

5 - 대한내과학회지 : 제 72 권부록 2 호 이나타나는시기도달라 LQT의경우평균 9세인반면 LQT2는 2세 LQT3는 6세에병이발현된다 ). 남성의경우여성에비해평균적으로 20 ms에서 24 ms 정도더짧은 QT 간격을가지기때문에 Torsades de pointes가일어나는경우는비교적드문것으로보고되고있다 2). QT 간격연장증후군은임상적특징, 심전도모양및가족력등을통해서진단내릴수있지만일반적으로임상양상이다양하고진단이어려워미주신경성실신이나간질질환으로오진되어치료받게되는경우도많다. Schwartz 등은 993년심전도소견과임상력그리고 QT 간격연장증후군의가족력을기준으로각각의항목을세분화하여각각을점수화하여 0점에서최대 9점까지점수분포로나누어 QT간격연장증후군의진단기준을발표하였는데그내용은표 과같다 3). 선천성 QT 간격연장증후군의치료는 QTc 간격을줄이고 Torsades de pointes가발생하는것을예방하기위함이목적인데치료하는경우 0년사망률을 3~4% 까지낮출수있다 ). 우선적으로쓰이게되는치료는베타차단제이다. 베타차단제투여전증상이있었던경우는증상이없는경우에비해실신, 심장발작, 심장돌연사등의반복적인심장증상이발생할가능성이 6배나높다고한다. 증상이없는선천성 QT 간격연장증후군의경우에서도실신및급사발생여부예측이불가능하므로베타차단제로치료하는것을권하고있다 ). 인공심박동기는베타차단제를사용하여도증상이있는경우고려하게되는데심박수를증가시킴으로써서맥의발생을막고 QTc 간격을줄여선천성 QT 간격연장증후군환자에서효과를나타낸다. 특히서맥에서심실부정맥이잘발생하는 LQTS3의경우심박수의증가시 QTc 간격의감소가현저하여심박동기의삽입이효과적인것으로알려져있다. 심박동기를삽입하더라도베타차단제는지속적으로투여하여야한다 4). 삽입형심실제세동기는위의두치료에도불구하고실신등이발생하거나첫증상발현이심장정지로소생술을시행한경우필요하다 5). 삽입형심실제동기로치료한경우에도역시베타차단제를함께복용하여야한다. 결론적으로저자등은국내에서처음으로급작한심장돌연사로발현된젊은남자에서심전도상 QT 간격의연장과 24시간심전도검사에서 torsades de pointes를보여선천성 QT 간격연장증후군으로진단하고삽입형심실제세동기및베타차단제로치료중인환자 예를보 고하는바이다. 요약 QT 간격연장증후군은선천성질환으로 Torsades de Pointes 와같은심실성빈맥을일으켜실신이나돌연사를유발시킬수있는데칼륨이나나트륨통로의단백을결정하는유전자의이상으로재분극의연장및심실빈맥이나타나는것으로알려져있으며현재까지유전자와이온통로의차이에의해분류를하여현재까지일곱가지유형의선천성 QT 간격연장증후군이밝혀져있다. 선천성 QT 간격연장증후군은치료하는경우 0 년사망률을 3~4% 까지낮출수있다. 여자에비해남자는심장돌연사가드문것으로알려져있는데, 저자등은남자에서심장돌연사로발현된선천성 QT 간격연장증후군을경험하고베타차단제와삽입형심실제세동기로치료한 예를보고하는바이다. 중심단어 : 선천성 QT 간격연장증후군, 심장돌연사 REFERENCES ) Kim JH, Nam GB, Kim HK, Rhee KS, Han KH, Choi KJ, Ko JK, Park IS, Kim YH. Clinical and electrocardiographic features of patients with congenital long QT syndrome. Korean Circ J 32: , ) Towbin JA, Vatta M. Molecular biology and the prolonged QT syndromes. Am J Med 0: , 200 3) Moss AJ. Long QT syndrome. JAMA 289: , ) Keating M, Atkinson D, Dunn C, Timothy K, Vincent GM, Leppert M. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and the Harvey ras gene. Science 252: , 99 5) Neyroud N, Tesson F, Denjoy I, Leibovici M, Donger C, Barhanin J, Faure S, Gary F, Coumel P, Petit C, Schwartz K, Guicheney P. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT causes the Jervell and Lange Nielson cardioauditory syndrome. Nat Genet 5:86-89, 997 6) Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell 80: , 995 7) Wang Q, Shen J, Splawski I, Atkinson D, Li Z, Robinson JL, Moss AJ, Towbin JA, Keating MT. SCN5A mutations associated with an inherited

6 - 김철현외 6 인 : 돌연사로내원한남자선천성 QT 간격연장증후군 - cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 80:805-8, 995 8) Schott JJ, Charpentier F, Peltier S, Foley P, Drouin E, Bouhour JB, Donnelly P, Vergnaud G, Bachner L, Moisan JP. Mapping of a gene for long QT syndrome to chromosome 4q Am J Hum Genet 57:4-22, 995 9) Schwartz PJ. Idiopathic long QT syndrome: progress and questions. Am Heart J 09:399-4, 985 0) Molnar J, Zhang F, Weiss J, Ehlert FA, Rosenthal JE. Diurnal pattern of QTc interval: how long is prolonged?: possible relation to circadian triggers of cardiovascular events. J Am Coll Cardiol 27:76-83, 996 ) Khan IA. Clinical and therapeutic aspects of congenital and acquired long QT syndrome. Am J Med 2:58-66, ) Lehmann MH, Timothy KW, Frankovich D, Fromm BS, Keating M, Locati EH, Taggart RT, Towbin JA, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM. Age-gender influence on the rate-corrected QT interval and the QT-heart rate relation in families with genotypically characterized long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 29:93-99, 997 3) Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome: an update. Circulation 88: , 993 4) Eldar M, Griffin JC, van Hare GF, Witherell C, Bhandari A, Benditt D, Scheinman MM. Combined use of beta-adrenergic blocking agents and long-term cardiac pacing for patients with the long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 20: , 992 5) Kron J, Oliver RP, Norsted S, Silka MJ. The automatic implantable cardioverter-defibrillator in young patients. J Am Coll Cardiol 6: , 990

서론 - 대상및방법 결과 임상적특성 Table 1. Clinical characteristics of the study patients No Sexage FHx Provocating factor Structural heart ds Clinical manifestatio

서론 - 대상및방법 결과 임상적특성 Table 1. Clinical characteristics of the study patients No Sexage FHx Provocating factor Structural heart ds Clinical manifestatio Original Articles Korean Circulation J 2002;329:798-806 선천성 QT 연장증후군의임상적특성에대한고찰 김정호 1 남기병 1 김현국 1 이경석 1 한기훈 1 최기준 1 고재곤 2 박인숙 2 김유호 1 Clinical and Electrocardiographic Features of Patients with Congenital