인유두종바이러스백신 65 Table 1. Human Papillomavirus Vaccines HPV Quadrivalent Vaccine (Gardasil) HPV Bivalent Vaccine (Cervarix) HPV Type 6, 11, 16, 18 16, 18

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종옥 제갈
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1 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 28 No. 3, 2008 인유두종바이러스백신 Human Papillomavirus Vaccine 서경연세대학교의과대학산부인과학교실 Kyung Seo, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Yonsei University Medical College, Seoul, Korea 책임저자주소 : 서울시강남구도곡동영동세브란스병원산부인과전화 : 팩스 : kyungseo@yuhs.ac Abstract Human papilloma virus (HPV) vaccine is designed to prevent cervical cancer by preventing HPV infection of the uterine cervix. HPV vaccines are made of virus-like particles which are composed of L1 protein of viral coats. Two HPV vaccines have been developed. "Cervarix" is a bivalent vaccine which contains L1 protein of HPV 16 and HPV 18, and "Gardasil" is a quadrivalent vaccine which contained L1 protein of HPV 6 and HPV 11 in addition to HPV16 and HPV18. Clinical studies showed that both vaccines are highly effective to prevent cervical, vaginal and vulvar precancerous lesion in the population who are naive to HPV infection. Furthermore quadrivalent vaccine showed high efficacy to prevent genital warts. Efficacy of the vaccine decreased in total population who included both HPV-naive and HPV-infected people. Both vaccines demonstrated immune responses and immune memory up to 5 years. Safety studies showed no demonstrable major adverse reaction. From the public health standpoint, HPV vaccine is an important vaccine for young adolescent girls who have not begun sexual activities. Efficacy for mid-aged women needs more evidence based on pathology-based efficacy studies. Key words: human papillomavirus vaccine, efficacy 서론 Human Papillomavirus(HPV) 는 DNA 바이러스로이며주로인간을포함한동물의피부와점막에감염을유발하는바이러스로서현재약 130여형 (type) 의 HPV가알려져있다. 1 HPV중 30-40종류는성적접촉을통하여항문및생식기주위의감염을유발하며이중일부는생식기사마귀등의양성종양을유발하며특히 종류의고위험 HPV에감염된경우일부에서지속적인감염 (persistent infection) 을유발하여자궁경부암을비롯한일부암의발생원인이되는것으로알려졌다. 2 현재까지알려진고위험 HPV 형으로는대표적으로 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 등이있으며이들고위험 HPV의분포는세계적으로지역에따라차이가있으나자궁경부암발생원인의경우 HPV16과 HPV18이차지하는비중이전체고위험 HPV의 60-70% 로일정한편이다. 3 저위험 HPV 형으로는대표적으로 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 등이알려져있으며, 이중 HPV6과 HPV11은생식기사마귀를약 90% 를차지하고있는가장흔한원인이다. 4 HPV 감염이자궁경부암을유발시키는기전은 HPV의 E6단백과 E7단백의역할에관하여많은기전들이연구되고있다. 대표적인기전으로는 E6단백은 p53 기능을억제하여세포분열주기조정기능을교란시킴으로써종양이유발하는것이알려져있으며 E7단백의경우는 prb의기능을억제하여세포의 DNA생성을촉진하고세포분열주기조절기능을교란시키는것으로알려져있다. 5,6 HPV 감염은흔한감염으로서성활동을시작한이후 3-4년이내그누적감염률이약50% 에달하는것으로보고하고있다. 7 HPV가자궁경부를감염시키는경우그감염의자연경과는

2 인유두종바이러스백신 65 Table 1. Human Papillomavirus Vaccines HPV Quadrivalent Vaccine (Gardasil) HPV Bivalent Vaccine (Cervarix) HPV Type 6, 11, 16, 18 16, 18 Substrate Yeast (S. cerevisiae) Baculovirus-infected insect cells Adjuvant Alum AS04 (Amorphous Aluminium (Aluminium Hydroxide & Hydroxyphosphate Sulphate) Monophospholyl Lipid A) Schedule 0, 2, 6 Months 0, 1, 6 Months Dose 0.5 ml 0.5 ml Injection Type IM IM Adverse Events No serious vaccine-related No serious vaccine-related adverse events adverse events Population Group Females aged 9-26 years Females aged 10-25(45) years for Vaccine (Males aged 9-15 years) Application HPV 형에따라차이가있으나 2-3년이내에약 90% 에서감염이소실 (clear) 되며저위험 HPV는고위험 HPV에비해빨리소실되는양상을보여주고있다. 8,9 HPV 감염의소실에는세포면역기전이중요한역할을하는것으로알려졌다. HPV 감염의일부에서감염이소실되지못하고지속되면 (persistent infection) 자궁경부의세포변화를동반하게된다. 자궁경부상피내종양 (Cervical Intraepithelial Neoplasia 이하 CIN) 은 CIN1의저등급병변및 CIN2, CIN3의고등급병변으로구분된다. CIN1의경우약57% 에서소실되며, 32% 지속, 11% 에서진행되나침윤성자궁경부암으로진행되는확률은 1% 정도로보고하고있다. 반면에 CIN2의경우약43% 에서소실되며, 35% 지속 22% 에서 CIN3로진행되고, 약 5% 에서침윤성자궁경부암으로진행되며, CIN3의경우약32% 에서소실되며 56% 지속 12% 에서침윤성자궁경부암으로진행되고있어 CIN2이상의병변이전암병변으로판단된다 HPV 감염이자궁경부암으로발전되는과정에관여하는요인들은연령, 흡연, 배우자수, HPV 형, 복합 HPV감염, HLA, 영양, 클라미디어감염등의위험요인들에관한보고들이있으나이와같은위험요인들에역할에관해서아직일치되는연구결과들을보여주지못하고있다. 11 자궁경부암이외에도 HPV 감염으로유발되는암의종류를보면항문암, 남성성기암, 질암, 외음부암, 인두암, 구강암등이알려져있으며, 자궁경부암의경우그귀속위험도가 100% 로, 전부가 HPV에의해서유발되는암으로판단되며, 항문암의경우그귀속위험도가 90%, 남성성기암, 여성의질및외음부암의경우 40%, 인두암 12%, 구강암 3% 의귀속위험도를보고하고있다. 15 본론 HPV 백신은현재세계적으로 Merck사의가다실 (Gardasil) 과 GSK사의서바릭스 (Cervarix) 두종류가승인되어판매되고있으며두 HPV 백신은함유된 HPV 유형이각각 4가지및 2가지로차이는있으나근본적으로동일한백신으로서 HPV 바이러스외피의 L1 단백질을제조하여바이러스양입자 (Virus-Like Particle) 로만든백신이다 (Table 1). 한국의경우는현재가다실만승인되어판매중이나곧서바릭스도승인될것으로예상된다. 가다실의경우는 HPV 6,11,16,18의네유형을포함하고있으며, 서바릭스의경우는 HPV 16,18 두유형만을포함하고있는백신이다. 그외두백신의차이점으로는가다실의경우는효모세포를이용하여백신단백질을생산하였으며서바릭스의경우는일종의곤충세포에서백신을생산하고있다. 두백신은첨가제 (adjuvant) 의성분에차이가있어가다실의경우는첨가제로알루미늄제재 (Amorphous Aluminium Hydroxyphosphate Sulphate) 를사용한반면서바릭스의경우에는알루미늄제재 (Aluminium Hydroxide) 에 Monophospholyl Lipid A를추가한 AS04라는첨가제를사용하고있다. 백신의접종스케쥴은가다실의경우 0-2-6개월을권장하고있으며서바릭스의경우 0-1-6개월의스케쥴을권장하고있다. 현재가다실의경우는한국을포함한약 102개국에서승인, 시판중이며대부분 9세에서 26세까지를접종권장연령으로하고있다. 서바릭스의경우약 60여개국에서승인및시판되고있으며대부분 25세까지권장되고있으나일부국가에서

3 66 Hanyang Medical Reviews Vol. 28, No. 3, 2008 Table 2. Summary of Efficacy Studies, Cervical Intraepithelial Neoplasia(CIN) 2 or more As Endpoints Efficacy(%) and 95% Confidence interval Gardasil Cervarix Protocol 013 Protocol 015 HPV001/007 HPV008 (FUTURE 1) (FUTURE 2) (PATRICIA) Per-protocol susceptible 100(94-100) 98(86-100) Unrestricted susceptible, 98(92-100) 95(85-99) 100(-8-100) 90(53-99) Modified intention-to-treat 100(42-100) 89(59-99) Intention-to-treat 55(40-66) 44(26-58) (for vaccine type HPV) Including CIN1 45세까지권장연령을확장하고있으며국내에서도곧인가될전망이다. HPV백신접종후보고된부작용은접종부위통증, 부종발적등경증및중등도의의국소적증상이었다 (CDC 2007). 백신접종후보고된전신적부작용은백신군과대조군사이에발생차이가없었으며발열이가장흔한증상이었고그외오심등의경증및중등도의국소적증상이었다. 사망을포함한중증의전신적부작용은접종군및대조군의 0.1% 이내에서보고되었으며두군간의발생차이가없어백신접종과관련이없는것으로평가하였다. HPV백신은아직임신부에게권장되지는않지만백신투여후임신이확인된경우에서백신군과대조군사이에유산, 사산또는선천성기형의발생의차이가없었다. 백신이투여된수유부의경우도백신과관련된부작용발생의증가가없었다 HPV 백신은다른감염예방백신과는달리암을예방하기위한백신으로개발되었기때문에백신의효과를측정하는기준도단지감염예방뿐만아니라침윤성자궁암또는최소한전암병변으로판단되는 CIN2이상의고등급상피내종양을최종효과로측정하는것을권장하고있다. 따라서 WHO ( 세계보건기구 ) 는 2003년및 2006년전문가보고에서각국의 HPV 백신허가에대한효과측정방법은궁극적으로각국이결정할문제이기는하나현재까지의지식을근거로하면조직학적자궁경부상피내종양중등도이상의병변 (CIN2, CIN3) 이나자궁경부암을기준으로효과를측정하는것을권장하고있다. 20 HPV 감염을평가기준으로사용할경우에는일시적감염이아니라중등도이상의자궁경부상피내종양이나자궁경부암발생과관련이깊은 1년이상의지속적감염이유용한효과측정기준이될수있을것이라고보고한바있다. 현재까지보고된두백신효과에대한연구들로는무작위이중맹검위약대조군연구들로서대개 15세에서 26세까지의 여성들을대상으로하고있다 (Table 2). 최근보고된중요한 HPV 백신의효과연구로는가다실의경우프로토콜013 (FUTURE1), 프로토콜 015(FUTURE2) 등이있으며서바릭스의경우에는 HPV001/007 및 HPV008(PATRICIA) 등의보고가있다. 16,21-25 가다실의연구결과는대상인구중 HPV에감염되어있지않으며또한 HPV의항체를가지고있지않는프로토콜연구집단을대상으로연구의경우거의 100% 에가까운 CIN2이상의전암병변예방효과를보여주고있다. 또한이러한효과는일부접종일정이완료되지못했던불완전한대상접종자들을포함하여도 (Unrestricted susceptible) 95% 이상의좋은효과를보여주고있다. 그러나연구시작당시 HPV 감염및면역보유유무에상관없이전체대상자를분모로하여분석한결과 (Intention-to-treat for vaccine type HPV) 는백신의효과가 44-55% 로감소하고있음을보여주고있다. 이는 HPV 백신이예방백신으로서기감염자에게는효과가없음을보여주고있다. 가다실의경우는효과연구에있어서 CIN2 이상의병변뿐만아니라 CIN3, AIS 또한 HPV 16,18 각각에대한효과, 기타 VIN(Vulvar Intraepithelial Neoplasia), VAIN(Vaginal intraepithelial Neoplasia) 의예방효과에있어서도통계적으로유의한결과를보여주고있으며또한 4가백신에포함된 6, 11과관련된 CIN1 및생식기사마귀에서도통계적으로유효한효과를보여주고있다 서바릭스의임상효과연구는비교적최근에보고된것으로서아직은관찰기간이충분치않아현재까지는 HPV 008연구에있어서 HPV 16, 및 HPV18과관련된 CIN2이상병변및 HPV 16과관련된 CIN2이상병변의예방효과에관해서는통계적으로유의한결과를보여주고있으나단독으로 HPV18과관련된 CIN2 이상의병변의예방효과에관해서는통계적으로유효한결과를보여주지못하고있다. 16,25 그러나이는서바릭스의효과연구가중간보고로서아직관찰기간이충분히않기때문인것으로판단되며장차충분한관찰기간이

4 인유두종바이러스백신 67 경과되면가다실과비슷한효과를보일것으로기대하고있다. HPV백신접종후면역생성및지속기간을조사한보고들을보면두백신모두약 5년까지혈중항체가측정되고있으나가다실의경우는 36개월시점에서 HPV18에대한항체가상대적으로낮은것을보여주고있다. 반면서바릭스의경우에는 6년까지지속적으로 HPV16 및 HPV18에대한높은중화항체값을보여주고있다. 이러한차이는서바릭스의경우백신에포함된 AS04라는새로운첨가제의효과라고설명하고있다. 서바릭스에포함된 AS04에는 3-deacy Monophosphoryl lipid A라는지질성분인포함되어있는비교적새로운첨가제이다. 두백신에서첨가제차이에대한항체생성농도및지속기간의우열에대한논쟁이있으나두백신의중화항체측정방법이다르며현재까지 HPV감염및자궁경부암을예방할수있는최저중화항체량에대한정보가없기때문에항체생성에대한우열논쟁은결론내리기가어렵다. 또한 B형간염백신에서보는것과같이백신접종후일정기간이후에는중화항체량뿐만아니라면역기억능력여부가추가접종여부를결정하는데중요한역할을하기때문에아직까지는두백신의면역지속기간및추가접종유무에대한결론을내리기어렵다. 9-15세청소년에 HPV백신에대한효과는청소년의경우아직성활동을시작하지않은연령이기때문에전암병변에대한효과연구를수행하는것은불가능하다. 따라서청소년에대한효과연구는백신접종후중화항체생성결과를 15-26의인구결과와비교하는면역학적가교시험 (immunobridging study) 으로판단하였다. 연구결과는두백신모두 9-15세군에서 15-26세연령군보다동등하거나또는높은항체생성효과를보여주고있었다. 26세이후의중년여성에대한연구일부면역원성에대한보고는있으나전암병변예방효과연구는진행중이다. 중년여성의경우감염발생률도연령및지역에따라차이가있을뿐만아니라관찰되는감염이일차감염인지재감염인지또는잠복감염의재활성화인지여부를잘알지못하고있다. 또한 HPV백신에대한항체생성능력은나이가들수록상대적으로떨어지며또한효과를보증하는최저중화항체량에대한정보가없는상태에서중년여성에대한단기간의면역원성결과로향후자궁암예방효과를예측하기가쉽지않다. 따라서중년여성에대한 HPV 백신의효과는향후최소한 1년이상의지속적감염, 또는 CIN2 이상의전암병변을예방하는효과가입증되도록기다려야할것이다. HPV 백신에대한접종연령은국가마다차이가있으나가다실의경우미국, EU에서대개 9-12세까지의기본접종으로권장하고 13세이후 26세까지를따라잡기백신으로권장하는추세이다 (2개국에서 45세까지허용 ). 미국질병관리본부의 가다실접종권고안에따르면 11-12세여성에게기본접종을권유하고그러나 9세부터접종할수있다고첨부하였으며, 따라잡기백신의경우 26세까지를권고하고있다. 또한백신은 Tdap, Td, MCV4와같은백신과같이투여할수있다고하였으며, 현재까지는백신을투여한여성의경우에서도자궁경부암검진권고안은변하지않는다고첨부하고있다. 공중보건학적인관점에서 HPV백신의권장연령은접종허가연령과다르다. 미국의경우소아예방접종프로그램 (Vaccine For Children) 의경우 9-18세까지권장하고있으며또한미국암학회 (American Cancer Society) 의경우도 19세이상의성활동으로인한효과감소우려로인하여마찬가지로 9-18세까지권장하고있다. 서바릭스의경우 EU등의국가에서는 10-25세를접종연령으로하고있으나호주, 뉴질랜드등 6개국에서면역원성에근거해서 45세까지를허용하거나접종연령의상한선을기술하지않고있다. HPV백신은일차적으로성활동을시작하지않았거나시작한시간이짧은경우에는예방효과가있을가능성이많다. 또한성활동을하고있는여성의경우도백신에포함된여러유형의백신중일부유형에서효과를볼가능성도있다. 따라서 HPV백신의경우 26세이상의환자라도환자의성활동등을고려하여필요시 off-label로접종할수있을것으로사료된다. 공중보건학적측면에서한국인의 HPV백신접종권장연령을결정할때고려할사항으로는먼저기초접종의시작연령은한국인의성활동시작연령및대상연령에따른면역획득능력등을고려하여결정하여야할것이다. 따라잡기백신의권장연령은연령별 HPV 감염및혈청보유현황, 자궁경부암검진방법및검진간격, 기타백신의비용효과등을고려하여결정하여야할것이다. 현재한국의경우 HPV백신이필수예방접종에포함되어있지않기때문에질병관리본부차원의 HPV 백신권고안은아직발표되지않았다. 관련학회의경우대한소아과학회의권고안은 11-12세여성에게루틴백신을접종하나 9세부터가능하다고하였고따라잡기백신의경우 13-18세여성에게권고하고있다. 반면대한부인종양콜포스코피학회의경우 15-17세까지비교적늦은연령을최적접종연령으로권장하고있으며 18-26세까지를따라잡기백신으로권하고있으나 9-14세까지는확실한언급이없다. 이와같은부인종양학회의권고안은우리나라여성의경우외국에비해서성활동시작연령이비교적늦은것에기초한것으로판단되나한편면역생성능력의관점에서보면상대적으로접종권장연령이면역생성능력이왕성한청소년기보다는늦은연령이어서이부분에대한고찰이필요할것으로판단된다. 한국의경우예방접종의권장은현재보건소등을통해서

5 68 Hanyang Medical Reviews Vol. 28, No. 3, 2008 무료로접종되는필수예방접종과선택예방접종으로나눠져있으나 HPV 백신의경우에는고가의가격으로인하여아직은필수예방접종으로고려하지못하고있으며장차 HPV 백신에대한비용효과연구의결과에따라필수예방접종에추가될수있을것이다. HPV 백신에대한비용효과연구는해당여성전부에게접종하였을때이론적으로는전체자궁경부암의 70% 를감소할수있으며 12세여성의경우에 HPV 백신을전반적으로완전히도입하면일생동안자궁경부암의발생을 64% 정도감소시킬수있다고보고한바있다. 또한 HPV백신의효과로여명연장효과를 HPV의경우에는 5.0으로홍역의 2.7, 백일해 3.3과비교될정도의효과가보고되었다. 26,27 자궁경부암예방에있어서 HPV백신과자궁경부암검진을적절히조합하였을때가장효과적인방안으로는 HPV 백신접종후 24세부터매 2년마다자궁경부암검진을하는것이비용효과측면에서가장좋다고보고한바있다. 28 HPV 백신으로줄여줄수있는질병부담은단순히암뿐만아니라전암단계의저등급및고등급병변과이러한전암단계의진단및치료에소요되는막대한비용을줄일수있는효과가있다. HPV 백신은다른백신과달리소아가아닌청소년및성인여성을대상으로접종해야되는백신이기때문에우리나라와같이학교백신프로그램이정립되어있지않은경우에는백신프로그램을도입하기가쉽지않다. 또한 HPV 감염은일종의성매개감염이기는하나아주흔한감염이기때문에자칫 HPV 감염을성병으로오해할가능성에대해적절히설명하는것이필요하다. HPV 백신은미성년자의경우부모의태도가중요하며따라서피접종자및부모에게 HPV 감염에대한지식, 교육이필요하며 HPV 백신이궁극적으로자궁경부암을예방하고자고안된백신이지성병을예방하는백신이아니라는점을교육하여야할것이다. 결론 HPV백신은청소년및아직성활동을시작하지않은젊은여성을대상으로접종하였을경우해당 HPV유형에의한자궁경부암전암병변을 95% 이상예방할수있는효과적인예방백신으로이미일부국가에서는청소년의필수예방접종프로그램에포함시켜정부재원이나의료보험을통하여재정을지원하고있다. 한국의경우 HPV백신을정부필수예방접종으로도입하기위해서는공중보건학적인관점에서 HPV 백신의비용효과를고려한HPV백신의시작연령, HPV백신의따라잡기연령상한, HPV백신의권고수준에대한권고안이만들어져야할것이다. HPV백신도입에따른기타연구과제로는 자궁경부암발생고위험군, HPV백신의수급대책, HPV백신의접근방법및타백신과의동시접종가능성, 또한 HPV백신정책과자궁경부암검진프로그램과의상호작용, 청소년및부모의 HPV백신에대한지식태도수용도및도입시예상되는문제점에대한연구, HPV백신프로그램과생식보건과의관계, 고가의선택백신도입에따른건강형평성문제및예상되는사회적이슈, HPV백신도입에대한의료인직종간의갈등및예상되는문제등이있으며이에대한충분한검토가있어야할것으로생각된다. 참고문헌 1. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003; 348: Schiffman M. Integration of human papillomavirus vaccination, cytology, and human papillomavirus testing. Cancer. 2007; 111: Wright TC, Bosch FX, Franco EL, et al. Chapter 30: HPV vaccines and screening in the prevention of cervical cancer; conclusions from a 2006 workshop of international experts. Vaccine. 2006; 24 Suppl 3: S Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002; 35: S Mantovani F, Banks L. The human papillomavirus E6 protein and its contribution to malignant progression. Oncogene. 2001; 20: Munger K, Basile JR, Duensing S, et al. Biological activities and molecular targets of the human papillomavirus E7 oncoprotein. Oncogene. 2001; 20: Castle PE. Beyond human papillomavirus: the cervix, exogenous secondary factors, and the development of cervical precancer and cancer. J Low Genit Tract Dis. 2004; 8: Burchell AN, Winer RL, de Sanjose S, Franco EL. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine. 2006; 24 Suppl 3: S52-61.

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7권 52호-20p.indd 1162 인유두종바이러스백신접종및백신효과평가동향 An Overview of Immunization and Efficacy of Human Papillomavirus Vaccines 질병관리본부국립보건연구원면역병리센터에이즈 종양바이러스과 이세영, 이지은, 기미경, 강춘 1) Abstract Human papillomavirus (HPV) infection can