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세연 도
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1 대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 최신지견 로타바이러스백신 연세대학교의과대학소아과학교실, 세브란스어린이병원 고 홍 Rotavirus Vaccines Hong Koh, M.D. Department of Pediatrics, Yonsei University College of Medicine, Severance Children s Hospital Rotavirus infection is the leading cause of severe diarrhea disease in infants and young children worldwide. Rotavirus infects every child at least once by her/his 5 th birthday. It has been known that single episode of rotavirus infection can protect or alleviate subsequent illness caused by both homotypic and heterotypic rotaviruses. There are two currently licensed rotavirus vaccines. One is human-bovine rotavirus reassortant pentavalent vaccine (RotaTeq TM ), which contains five reassortant rotavirus (expressing protein G1, G2, G3, G4 and P[8]) and was licensed in Korea for use among infants in Another is live-attenuated human rotavirus vaccine (Rotarix TM ) derived from strain which represents the most common of the human rotavirus VP7(G1) and VP4(P[8]) antigens. Rotarix TM was licensed in Korea in Both live oral rotavirus vaccines are efficacious in preventing severe rotavirus gastroenteritis. [Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 12(Suppl 1): 72 76] Key Words: Rotavirus, Vaccine, RotaTeq TM, Rotarix TM 서 로타바이러스는세계적으로영유아와소아에서심한설사를유발하는가장흔한원인이다. 약 60만명의소아들이매년로타바이러스감염에의해사망하며, 그중에서약 80% 이상이아시아와아프리카등의개발도상국에서발생한다 1). 더구나전세계적으로 5세이하의 접수 :2009 년 10 월 31 일, 승인 :2009 년 11 월 6 일책임저자 : 고홍, , 서울시서대문구성산로 250 연세대학교의과대학소아과학교실, 세브란스어린이병원 Tel: , Fax: khong@yuhs.ac 론 소아에서발생하는사망의약 5% 정도가로타바이러스감염과연관되어있다 2). 대부분사람과의직간접적인접촉에의해감염이일어나며, 대변-구강경로로주로전파되지만오염된음식물, 물, 호흡기를통한전파도가능하고단단한물체의표면에서도검출이되기때문에장난감등에의해서도전파된다 3). 로타바이러스는전세계의 5세이하의소아들에게서매년약 1억만번의장염을유발하며그중에서 2천만번정도를병원에가도록만들고다시 2백만번정도를입원하도록하고있다. 또한약 5세의소아는거의대부분이한번정도는로타바이러스에의한장염을앓게되고그중에 1/5은병원에내원하고다시 1/50은입원이 72

고홍 : 로타바이러스백신ㆍ 73 필요하며그중에서 1/205은사망에도이를수있다 4). 최근연구에의하면세계적으로소아에서설사로인한입원의약 39% 정도가로타바이러스와관련이있다고한다 1). 또한로타바이러스장염에의한증상이서로차이가있다하더라도선진국과개발도상국간의감염률에는크게차이가없는것을보면이는위생환경과관련이크게있다고볼수없다고한다 5).

2 고홍 : 로타바이러스백신ㆍ 73 필요하며그중에서 1/205은사망에도이를수있다 4). 최근연구에의하면세계적으로소아에서설사로인한입원의약 39% 정도가로타바이러스와관련이있다고한다 1). 또한로타바이러스장염에의한증상이서로차이가있다하더라도선진국과개발도상국간의감염률에는크게차이가없는것을보면이는위생환경과관련이크게있다고볼수없다고한다 5). 이런관점에서보면이와같은통계가비록정확하지는않다하더라도로타바이러스는백신을이용하여예방되어야할중요한병원체임을시사하는데매우충분한통계라하겠다. 그러므로세계보건기구는로타바이러스감염에의한사망률을낮추기위해서라도백신개발이우선적으로고려되어야한다고밝힌바가있다 6). 로타바이러스에대한백신은 1998년원숭이로부터분리된바이러스를기초로하여만들어진 4가백신인 RRT-TV (Rotashield TM, Wyeth-Lederle Vaccine and Pediatrics) 가처음으로미국내에서사용이허가되어접종되었으나, 접종후 1년내에장중첩증 (intussusceptions) 이발생한다는보고로인해접종이중단되었다. 이후로새로운로타바이러스생백신이 2종류 (5가백신, 1가백신 ) 가개발되어임상시험을통해 2006년에발표되었다 7,8). Fig. 1. Schematic figure of rotavirus (Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an overview. Clin Microbial Rev 2008;21: ). 원인로타바이러스가인간에게서최초로보고된것은 1973년에장염을앓고있는소아의십이지장조직검사에서전자현미경소견을통해서이며, 임상양상은콜레라와비슷하고바이러스의모양이수레바퀴와비슷하여로타바이러스라고불리게되었다 9). 로타바이러스는 Reoviridae과에속한 70 nm의비피막형이중나선 RNA 바이러스로서내피각 (inner capsid), 중간피각 (middle capsid), 외피각 (outer capsid) 의 3개층으로구성된뉴클레오캡시드 (nucleocapsid) 가 11개의 RNA 분절을둘러싸고있다 (Fig. 1). A부터 G까지의 7개의혈청군 (serogroup) 으로분류되며인간에게질병을일으키는것은대개 A, B, C 혈청군이고그중에서 A 혈청군이임상적으로가장중요하다. 로타바이러스를구성하고있는단백질중에서가장중요한것은 VP6, NSP4, VP7, VP4이다. VP6는가장풍부한구조단백으로서내피각에존재하며, 혈청군특이항체결정체를포함하고있다 10). NSP4는비구조단백으로서장독소로서의역할을한다 11). VP7 (glycoprotein, G protein) 과 VP4 (protease-cleaved protein, P protein) 는외피각에존재하는구조단백으로서바이러스의혈청형 (serotype) 을결정하며혈청형-특이 (serotypespecific) 형태와교차-반응 (cross-reactive) 형태의방어를제공하는중화항체의타겟으로여겨져백신개발에중요한단서가되고, 특히 VP7은 G 혈청형을결정하고, VP4는 P 혈청형을결정한다 12). 따라서로타바이러스의혈청형은 G형과 P형을같이표기하게된다. G형은혈청형과유전형이같기때문에혈청형을숫자로표기한다 (e.g., G1, G2, G3). P형은혈청형과유전형의상관률이낮기때문에유전형을특별히 [ ] 안에숫자를넣어혈청혈과같이표기하거나 (e.g., P1A[8], P1B[4]), 최근에는유전형만을단독으로표기하기도한다 (e.g., P[5], P[8]). 인간의로타바이러스는엄청난다양성을보이는데이는 VP7 (G protein) 과 VP4 (P protein) 의유전암호를지정하는유전자들이서로개별적으로분리되어약 42 종의 P-G 혈청형조합을만들어내기때문이며 13), 이중에서 VP7 G형중에서는 G1, G2, G3, G4, G9과 VP4

3 74 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 P형중에서는 P1A[8], P1B[4], P2A[6] 가가장널리분포하고있다. 최근연구에서는 G1, G2, G3, G4가 P1A[8], P1B[4] 와결합된것이전세계적으로약 88% 에달하며, G9은 P1A[8], P2A[6] 와결합한것이약 4% 에달한다고보고하고있고 14), 인간에게발견되는혈청형중에서 G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] 이약 90 95% 정도를차지한다. 우리나라의연구를살펴보면 2002년 7월부터 2004년 6월까지전라북도정읍에서발생한로타바이러스장염환자를대상으로한결과에의하면 G9P[8] 39%, G1P[8] 24%, G3P[8] 17%, G2P[4] 13%, 기타가 7% 였다 15). 또한 2005년 4월부터 2006년 3월까지국내의 8개병원에입원한로타바이러스장염환자의 639개검체를분석한결과에의하면 G1P1A[8] 46.9%, G2P1B[4] 10.4%, G3P1A[8] 15.7% 로보고한바가있다 16). 질병관리본부에서발표한바에따르면 2005년에서 2007년로타바이러스장염환자의유전형은 2005년에는 399예중에서 G3P[8] 27.1%, G2P[4] 22.6%, G4P[6[ 15.5% G1P[8] 13.0% 였고, 2006년에는 280예중에서 G1P[8] 25.4%, G3P[8] 25.4%, G4P[6] 17.5%, G2P[4] 13.2% 였으며, 2007년에는 491예중에서 G1P[8] 53.4%, G4P[6] 9.8%, G3P[8] 8.6%, G2P[8] 2.8%, G2P[4] 2.0% 로많은차이를나타내었다 17). Fig. 2. Human-bovine rotavirus reassortant pentavalent vaccine (Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an overview. Clin Microbial Rev 2008;21: ). 백신 1. Human-Bovine rotavirus (WC3) reassortant vaccine (RotaTeq TM ) 5가인간-소유전자재배열경구용악독화백신인 RotaTeq TM (Merk & Co Inc, USA) 은 5개의재배열로타바이러스주를포함하고있다 (Fig. 2). 이백신은 11개국에서대규모 3상임상시험을시행하였고, 약 7만명의소아가대상이되어안전성과면역성, 백신의효과, 장중첩증과같은합병증발생유무등에대한조사가이루어졌다 8). 이연구에서장중첩증의위험성은각각의백신투여후 42일동안관찰하였고, 전체대상환자중에서 Rota- Teq TM 을투여받은군에서는 6례, 위약을투여받은군에서도 5례가발생하여백신접종과의상관관계가없는것으로밝혀졌다. 특히 Rotashield TM 와는달리첫번째경구투여후에단한명에서도장중첩증이발생하지않은점이특징이었다. 국내에서시행된 3상임상연구에서도접종후 42일이내에장중첩증은전혀발생되지않았다고보도되었다 18). 백신투여후에발생하는고열에대한연구에서도백신을투여받은군과위약을투여받은군에서서로간의차이가발생하지않았고설사와구토역시두군간통계학적으로의미있는차이는없었다 (10.4% vs 9.1%, 6.7% vs 5.4%) 8). 면역성에대한조사를위해로타바이러스에대한특이 IgA 항체가를측정하였는데백신을투여받은군에서는 95%, 위약을투여받은군에서는 14% 가혈청전환한것을확인하였다 8). 특히국내에서연구된결과에의하면 178명의건강한영아가참여하여백신을투여받은군 115명과위약을투여받은 63명을대상으로한결과에서항체의혈청전환율이각기 94.7% 와 13.5% 로보고되었다 18). 백신의효율성측면에서도또다른 3상임상실험이시행되었다 19). 이연구에의하면백신을 3차례경구투여하였을경우약 74% 에서로타바이러스에의한장염을예방할수있다고하며특히심한장염의경우에는약 98% 까지발생을억제할수있다고하였다. 또한 G1 혈청형은 75%, G2 혈청형은 63% 의예방효과를나타내

4 고홍 : 로타바이러스백신ㆍ 75 었다고보고하였다. 병원에방문하는횟수를감소시키며입원하는횟수또한감소시키는효과가있다고하였다. RotaTeq TM 은 2006년 2월에미국 FDA의승인을획득하여현재는 3차례경구투여를원칙으로하여생후 2, 4, 6개월에먹이는것으로하고있다 8). 국내에서도역시 2, 4, 6개월에 3회경구로접종하도록되어있으며생후 6 14주에 1차접종을실시한다. 3회접종은생후 8개월 0일 (34주 6일 ) 까지완료하도록하고있으며, 최소접종간격은 4주이다 23). 접종을시작할수있는최소연령은 6주이고, 생후 15주이후의영아에게는접종을시작해서는안된다. 그이유는아직까지안전성을입증할만한연구가없기때문이다. 또한출생후 8개월 0일이지난소아에서는접종회수에상관없이접종하지않도록하고있는데, 그이후의투여에대한안전성을입증할만한연구가역시없기때문이다 20). Rota- Teq TM 은 2007년 5월을기준으로전세계약 100여개국에서사용이승인되었고우리나라는 2007년 6월에식품의약품안정청으로부터접종이허가되었다. 2. Live-attenuated human rotavirus vaccine (Rotarix TM ) 최초약독화인간로타바이러스백신은야생형 (wildtype) 인간로타바이러스의조직배양으로부터얻어져개발되었고, 이백신의혈청형은 G1P1A[8] 로서가장흔하게존재하는인간로타바이러스 VP7 단백과 VP4 단백을표현하게된다 21). 이때이용된로타바이러스는당시 1988년부터 1989년까지미국의 Cincinnati에서유행했던로타바이러스로서감염된환자에게서분리된 계열로불리는바이러스를이용한것이다. 이후로추가연구가진행되어현재는약독화 1가인간로타바이러스백신인 Rotarix TM (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgium) 가사용되고있다. Rotarix TM 의안전성에대한연구가라틴아메리카 11 개국과핀란드에서 6만 3천명의영아를대상으로진행되었고 7), 장중첩증의발생을비록하여고열, 설사, 구토등의증상을비교한결과백신투여군과위약투여군사이에유의한차이가보이지않았다. 2만명의영아를대상으로시행된백신효율성을검증한연구에의하면심한로타바이러스장염의경우에 는약 85%, 심각한탈수를동반하는중증의로타바이러스장염은 100% 에서예방할수있다고보고하였다 7). 또한동일한연구에의하면 G2 혈청형에의한로타바이러스장염은약 41% 에서예방할수있었지만, G1 혈청형에의해발생되는장염은약 92%, G3, G4 혹은 G9 혈청형에의해발생되는경우에는약 88% 에서예방할수있다고하였다. 비록이연구에서 G2 혈청형에의한경우에는그효율성이떨어지는것으로보이지만, 다른대규모 3상임상시험에서 Rotarix TM 가 G1 과 P[8] 이아닌계열의로타바이러스감염에대하여충분한교차방어능력이있다는것이메타분석을통해증명되었다. 또한 Rotarix TM 의접종으로중증도와관련없이로타바이러스장염에대해서는약 79%, 중증의로타바이러스장염에대해서는 90%, 로타바이러스로인한입원은 96% 에서예방할수있다고하였고, 중증의로타바이러스장염중 G1P[8] strain에대해서는 96%, G1P[8] strain 이아닌로타바이러스장염에대해서는 88% 에서예방이가능하다고하였다 22). Rotarix TM 는전세계 90여개국에서사용이승인되었으며 2008년 4월미국 FDA의승인을획득하였다. 이백신은 2, 4개월에 2회경구로접종한다. 1차접종은생후 6주부터시작할수있으며 2차접종을 8개월이전에완료하도록한다. 최소접종간격은 4주이다 23). 국내에서는 2008년 3월에식품의약품안정청으로부터접종이허가되었다. 로타바이러스백신의접종주의사항및금기사항소개된두가지경구용로타바이러스백신은모두모유수유를하여도면역성에영향을주지않으며일반적으로 DTP, Hib, IPV, HBV, Pneumococcus 백신등과함께접종할수있다. 접종시주의해야할점은백신내의특정성분에과민반응이있거나접종이후에알레르기반응이있었던경우이다. 이때는접종금기대상으로하고있으며, 일반적으로면역기능이저하되어있거나항체가함유된혈액제제를투여받는경우, 중증의질환을현재앓고있는경우, 선천성흡수장애증후군등의만성적위장관질환을가지고있는경우에는접종을권고하고있지않다 23).

5 76 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 참고문헌 1) Parashar UD, Gibson CJ, Bresee JS, Glass RI. Rotavirus and severer childhood diarrhea. Emerg Infect Dis 2006; 12: ) Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, miller MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg infect Dis 2003;9: ) Dennehy PH. Transmission of rotavirus and other enteric pathogens in the home. Pediatr Infect Dis J 2000;19(10 Suppl):103S-5S. 4) Glass RI, Bresee J, Jiang B, Parashar U, Yee E, Gentsch J. Rotavirus and rotavirus vaccines. Adv Exp Med Biol 2006;582: ) Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an overview. Clin Microbial Rev 2008;21: ) World Health Organization. Rotavirus vaccines: WHO position Paper. Wkly Epidemiol Rec 1999;74: ) Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR, Abate H, Breuer T, Clemens SC, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006;354: ) Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, Van Damme P, Santosham M, Rodriquez A, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006;354: ) Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, Ruck BJ. Virus particles in epithelial cells of duodenal mucosa from children with acute non-bacterial gastroenteritis. Lancet 1973;2: ) Kalica AR, Greenberg HB, Wyatt RG, Flores J, Sereno MM, Kapikian AZ, et al. Genes of human (strain Wa) and bovine (strain UK) rotaviruses that code for neutralization and subgroup antigens. Wirology 1981;112: ) Ball JM, Tian P, Zeng CQ, Morris AP, Estes MK. Age-dependent diarrhea induced by a rotaviral nonstructural glycoprotein. Science 1996;272: ) Hoshino Y, Kapikian AZ. Rotavirus vaccine development for the preventioin of severe diarrhea in infants and young children. Trends Microbiol 1994;2: ) Gentsch JR, Laird AR, Bielfelt B, Griffin DD, Banyai K, Ramachandran M, et al. Serotype diversity and reassortment between human and animal rotavirus strains: implications for rotavirus vaccine programs. J Infct Dis 2005;192 Suppl 1: ) Santos N, Hoshino Y. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine. Rev Med Virol 2005;15: ) Kim JS, Kang JO, Cho SC, Jang YT, Min SA, Park TH, et al. Epidemiological profile of rotavirus infection in the Republic of Korea: results from prospective surveillance in the Jeongeub district, 1 July 2002 through 30 June J Infect Dis 2005;192:S ) Kang JH. Epidemiological profile of rotavirus infection in Korea. 24th Annual meeting of the European Society for Pediatric Infectious Disease May 3-5;Basel Switzerland. 17) 질병관리본부. 주간건강과질병. 2008;1: ) Kim DS, Lee TJ, Kang JH, Kim JH, Lee JH, Ma SH, et al. Immunogenicity and safety of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in health infants in Korea. Pediatr Infect Dis J 2008;27: ) Block SL, Vesikari T, Goveia MG, Rivers SM, Adeyi BA, Dallas MJ, et al. Efficacy, immunogenicity, and safety of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine at the end of shelf life. Pediatrics 2007;119: ) American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Disease. Prevention of rotavirus disease: guidelines for use of rotavirus vaccine. Pediatrics 2007;119: ) Bernstein KI, Sack DA, Rothstein E, Reisinger K, Smith VE, O Sullivan D, et al. Efficacy of live, attenuated, human rotavirus vaccine in infants: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 1999;354: ) Vesikari T, Karvonen A, Prymula R, Schuster V, Tejedor JC, Cohen R, et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomized, double-blind controlled study. Lancet 2007;370: ) 대한소아과학회. 예방접종지침서. 광문출판사 2008;6:

Journal of Soonchunhyang Medical Science 14(2) p.143~152 December 로타바이러스백신의최신지견 김창휘 순천향대학교의과대학소아과학교실 Up-to-date Knowledge of Rotavirus Vaccin

Journal of Soonchunhyang Medical Science 14(2) p.143~152 December 2008 143 로타바이러스백신의최신지견 김창휘 순천향대학교의과대학소아과학교실 Up-to-date Knowledge of Rotavirus Vaccine Chang Hwi Kim Department of Pediatrics, Soonchunhyang