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1 Oral Cavity Cancer

2 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Invitation 항상두경부외과분야에많은관심을주시는선생님들안녕하십니까? 무분별한연수회의남발을막고연수회의수준을높여연수회고유의목적인원활한교육과토론의장을마련하고자세대학이합쳐서실시해온두경부외과합동연수회가어느덧세대학에서각각두번씩의순번이돌아금년에제7회째를맞이하게되었습니다. 금년에는지난 2002년합동연수회에서다루었던구강암을다시한번주제로정하였습니다. 제1회연수회에서다루었던내용을바탕으로이제는세계적인수준에도달한우리나라두경부외과의수준에걸맞는내용을소개하고토론하고자합니다. 어려운연제를맡아서강의해주시는여러교수님들께진심으로감사드리며금년합동연수회에여러선생님들을초대합니다. 특히금년연수회는두경부외과분야의수술에관심을가지는고년차전공의선생님들과두경부외과수술을이제막시작하는전임의선생님들에게도움이되는구체적이고실질적인내용을소개하고토론하고자합니다. 구강암의진단과평가에서원발부위와경부림프절에대한다양한진단방법을통한정확한병기와전이여부를평가하는최신방법들을소개하고이를통하여수술및치료의계획을수립하는데도움을주고자합니다. 또한구강암수술에필요한다양한접근법과최신치료지견그리고구강암수술의실제내용과수술후필요한재활및환자의삶의질에대한내용들을소개하고토론합니다. 특히각단락마다패널토의를도입하여보다실제적인내용을토론할수있는기회를마련하였습니다. 우리나라두경부분야의수준에걸맞는연수회가되도록준비하였습니다. 여러선생님들의많은참여를기대합니다. 감사합니다 년 8 월 두경부외과합동연수회 Course Director 김민식, 노영수, 최은창 1

3 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Workshop Program 구강암 (Oral Cavity Cancer) 08:00-09:00 Registration Part 1 Analysis & Decision Making for Surgical Plan 좌장 : 노영수 ( 한림의대이비인후과 ) 09:00-09:20 Surgical Anatomy Related to Primary Tumor 조광재 ( 가톨릭의대이비인후과 )/007 09:20-09:40 Radiologic Evaluation of Primary Site & Neck 정소령 ( 가톨릭의대영상의학과 )/019 09:40-10:00 Invasion & Molecular Analysis of Oral Cancer 김세헌 ( 연세의대이비인후과 ) /025 10:00-10:20 PET/CT and Molecular Imaging in Oral Cancer 김재승 ( 울산의대핵의학과 ) /035 10:20-10:40 Question & Discussion 10:40-11:00 Coffee Break Part 2 Surgical Approach & Special Consideration 좌장 : 최은창 ( 연세의대이비인후과 ) 11:00-11:20 Transoral, Visor Flap & Lateral Pharyngotomy Approach 김영모 ( 인하의대이비인후과 ) /043 11:20-11:40 Pull-Through & Mandibulotomy Approach 태경경 ( 한양의대이비인후과 ) /049 11:40-12:00 Lymphangiogenesis in Metastasis & Sentinel Lymph Node Biopsy --- 백정환 ( 성균관의대이비인후과 )/055 12:00-12:20 Laser Surgery of Oral Cavity Cancer 이강대 ( 고신의대이비인후과 ) /063 12:20-12:40 Question & Discussion 12:40-13:30 Lunch Part 3 Surgical Treatment for Oral Cancer 좌장 : 왕수건 ( 부산의대이비인후과 ) 13:30-14:00 Resection of Primary Tumor 노영수 ( 한림의대이비인후과 ) /071 14:00-14:30 Management of Neck : N(0), N(+) & Recurrent Node 최은창 ( 연세의대이비인후과 ) /079 14:30-15:00 Reconstruction & Functional Results of the Oral Cavity 김민식 ( 가톨릭의대이비인후과 ) /083 15:00-15:20 Question & Discussion 15:20-15:40 Coffee Break Part 4 Postoperative Care & Rehabilitation 좌장 : 김민식 ( 가톨릭의대이비인후과 ) 15:40-16:00 Complication & Management of Oral Cancer Surgery 정광윤 ( 고려의대이비인후과 ) /091 16:00-16:20 Swallowing Evaluation & Rehabilitation in Oral Cavity Cancer 박영학 ( 가톨릭의대이비인후과 )/101 16:20-16:40 Speech Evaluation & Rehabilitation 선동일 ( 가톨릭의대이비인후과 )/107 16:40-17:00 Quality of Life in Oral Cancer Patients 주형로 ( 한림의대이비인후과 ) /115 17:00-17:20 Question & Discussion 17:20-17:40 Panel Discussion : Review of Cases 김민식 ( 가톨릭의대이비인후과 ) 3

4 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Analysis & Decision Making for Surgical Plan Part 1

5 Surgical Anatomy Related to Primary Tumor The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 조광재 가톨릭대학교의과대학이비인후과학교실 가톨릭대학교의과대학졸업 Emory Winship Cancer Institute, Research Fellow 가톨릭대학교의과대학이비인후과학교실부교수 1991년 년 2007-현재 7

6 Part 1 Analysis & Decision Making for Surgical Plan The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Surgical Anatomy Related to Primary Tumor Kwang-Jae Cho, MD Department of Otolaryngology-H&N Surgery, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea The Oral Mucosa : oral cavity defined by AJCC - from skin-vermilion junction of the lips to the junction of the hard and soft palate above and the line of circumvallate papillae (linea terminalis) below : eight mucosal areas (subsites) of the oral cavity designated by AJCC 1) mucosal lip 2) buccal mucosa 3) lower alveolar ridge 4) upper alveolar ridge 5) retromolar trigone 6) floor of mouth 7) oral tongue 8) hard palate Arterial Supply to Oral Cavity Regions - arterial supply of the oral cavity region arises from lingual, facial, maxillary, and ascending pharyngeal branches of the external carotid artery 1. Lingual artery - majority of the vascular supply to the oral tongue and tongue base - found deep to the hyoglossus muscle - superficial to the hyoglossus and deep to the mylohyoid muscle hypoglossal nerve, lingual nerve, lingual vein, and Wharton s duct - superficial to the mylohyoid muscle facial artery and submental branch, mylohyoid nerve and artery 9

7 Surgical Anatomy Related to Primary Tumor 2. Facial artery - cross over lateral aspect of the mandible approximately 1 cm anterior to the ascending ramus toward the oral commissure - superior and inferior labial arteries anastomose in the midline vascular ring 3. Maxillary artery - divided into three parts by the lateral pterygoid mandibular, pterygoid, and pterygopalatine 1) Mandibular portion of the maxillary artery : pass through foramina or canal (a) deep auricular artery to EAC (b) anterior tympanic artery to tympanum (c,d) middle (via foramen spinosum) and accessory (via foramen ovale) meningeal artery to cranial cavity (e) inferior alveolar artery to jaw and teeth (via mandibular foramen and canal mental foramen) mylohyoid artery (branches before entry into the foramen) to mylohyoid muscle incisive a. to the canine and the incisors and mental a. to the lower lip and chin 2) Pterygoid portion of the maxillary artery : supply muscles (a) deep temporal artery to the temporalis muscle (b) pterygoid artery to the lateral and medial pterygoid muscles (c) masseteric artery to the masseter muscle (d) buccal artery to the buccinator muscle and buccal mucosa 3) Pterygopalatine portion of the maxillary artery : arise before and within the pterygopalatine fossa 10 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

8 Kwang-Jae Cho : accompanied by br of the maxillary nerve, pass through bony canals and foramina (a) posterior superior alveolar artery to three molars and two premolars and their respective gingivae (via posterior superior alveolar foramen) (b) infra-orbital artery (via inferior orbital fissure infra-orbital canal and foramen) orbital artery middle and anterior superior alveolar artery to the canine and the incisors facial branches (c) descending palatine artery (via pterygopalatine canal greater and lesser palatine foramina) greater palatine artery to mucosa of the hard palate and ligual gingivae (anastomosed with the nasopalatine artery within the incisive canal) lesser palatine artery to the tonsil and the soft palate (d) spheno-palatine artery (via spheno-palatine foramen) posterior septal and posterior lateral nasal branches to the nasal cavity nasopalatine artery - anastomosed with the greater palatine artery (e) artery of the pterygoid canal (f) pharyngeal branches Innervation of the Oral Cavity Region - The oral cavity receives its sensorimotor innervation via the trigeminal, facial, and hypoglossal nerves 1. Trigeminal nerve - maxillary (V2) and mandibular (V3) division - sensory and motor - sensory (V2, V3) : teeth & gum, lip, palate, ant.2/3 of tongue, FOM, and cheek - motor (V3) : two elevators of mandible, Temporalis & Masseter : two Pterygoid muscles, Medial & Lateral : two Tensors, Palatini & Tympani : two muscles of FOM, Mylohyoid & Digastric (ant.) 11

9 Surgical Anatomy Related to Primary Tumor 2. Facial nerve - motor, secretomotor, and special sensory - motor : muscles of facial expression (Orbicularis oris, Buccinator) : Stylohyoid, post. belly of Digastric - secretomotor (parasympathetic) : palatine ggl. via GSPN&N of pterygoid canal pterygopalatine ggl palatine N : subman & subling ggl. via chorda tympani N lingual N subman ggl lingual N cf) parotid gl. via tympanic br of the CN IX LSPN otic ggl ATN (br of CN V3) - special sensory (taste) : ant. 2/3 of the tongue via chorda tympani N / soft palate via N of pterygoid canal 12 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

10 Kwang-Jae Cho 3. Hypoglossal nerve - motor - muscles of the tongue : intrinsic and extrinsic m. (except Palatoglossus) - br. from the loop between C1 & C2 : Geniohyoid, Thyrohyoid - ansa cervicalis : Omohyoid, Sternohyoid, Sternothyroid Lymphatic Drainage of the Oral Cavity Subsites of the Oral Cavity 1. Lips - transition from external skin to internal mucous membrane that occurs at the vermilion border - orbicularis oris m.: creates a circumferential ring (sphincter-like function) - blood supply: superior and inferior labial artery (from facial artery) - motor innervation: facial nerve - sensory for the upper lip: infraorbital nerve (CN V2)/lower lip: the mental nerve (CN V3)/the commissure: buccal nerve (CN V3) - lymphatics from the both the upper and lower lips : primarily to the submandibular lymph nodes : midline lower lip lesions may drain to submental lymphatics : upper lip may drain to preauricular, infraparotid, and perifacial lymph nodes 13

11 Surgical Anatomy Related to Primary Tumor 2. Alveolar Ridge - dentoalveolar anatomy : periodontal tissue that support and invest the tooth are composed of the gingival, periodontal ligament, cementum, and alveolar bone : close approximation of mucosa to underlying bone facilitates early bone invasion for malignant tumors in this region (alveolar bone structure) - the mandible - dentate vs edentulous mandible 14 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

12 Kwang-Jae Cho - intramandibular course of the inferior alveolar nerve in the average adult dentate mandible 3. Oral Tongue - anterior to the linea terminalis - four intrinsic and four extrinsic muscles - extrinsic muscles: genioglossus, hyoglossus, styloglossus, palatoglossus - paired intrinsic muscles: superior & inferior longitudinal, transverse, and vertical - innervation musculature of the tongue exception of palatoglossus m.: hypoglossal nerve palatoglossus m.: pharyngeal branch of the vagus nerve general sensory innervation: lingual nerve special sensory innervation for taste: chorda tympani nerve (CN VII) - blood supply: lingual artery and vein 15

13 Surgical Anatomy Related to Primary Tumor - lymphatic drainage tip drains preferentially to submental nodes lateral tongue drains primarily to the levels I and II base of the tongue drains to the upper cervical lymphatics lack of anastomoses between the anterior tongue lymphatics: lateralized oral tongue lesions tending to drain ipsilaterally base of tongue lesions: crossover and bilateral cervical lymphatic spread 4. Retromolar Trigone - mucosa overlying the ascending ramus of the mandible toward the coronoid process - continuous with the buccal mucosa laterally, anterior tonsillar pillar medially - superior extent: maxillary tuberosity - anterior margin: posterior aspect of the second mandibular molar - sensation: the lesser palatine nerve and branches of the glossopharyngeal nerve - primary lymphatic drainage: the upper cervical-jugulodigastric nodal group - same considerations that were true for alveolar lesions exist for this anatomic site, given the close approximation of mucosa to underlying mandible 16 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

14 Kwang-Jae Cho 5. Floor of Mouth -boundary 1) oral tongue medially 2) inferior alveolar ridge laterally and anteriorly 3) anterior tonsillar pillar posteriorly - lingual frenulum: divides the region into two oral spaces - mylohyoid and hyoglossus muscles : provide the structural support for contents of the space - branches of the lingual nerve: sensation for FOM - mylohyoid artery (maxillary artery) and nerve (CN V3): mylohyoid muscle - lingual artery (sublingual and deep lingual artery) and vein - lymphatic drainage of the anterior aspect of this space : may cross to contralateral lymphatics submental-submandibular nodes - posterior portion of the space tends to drain to ipsilateral upper cervical L/Ns 6. Buccal Mucosa - from the posterior aspect of the lip to the alveolar ridges medially to the pterygomandibular raphe posteriorly - buccinator muscle: oral competence with orbicularis oris muscle - parotid duct orifice next to the second maxillary molar exit the parotid and pierces the buccinator muscle - sensation is provided by branches of the trigeminal nerve (CN V2 and CN V3) / motor: buccal branch of the facial nerve - lymphatics to submental and submandibular lymph nodes. 17

15 Surgical Anatomy Related to Primary Tumor 7. Hard Palate - margin: maxillary alveolar ridges anteriorly and laterally, soft palate posteriorly - sensation: greater palatine and nasopalatine nerve (CN V2) - greater palatine and nasopalatine a & v - lymphatic drainage: upper cervical lymphatics or lateral retropharyngeal nodes REFERENCES 1) 양훈식. 구강과구인두의해부와생리. 김종선. 이비인후과학두경부외과학. 일조각 ;2002. p ) 김상윤. 구강과구인두의악성종양. 김종선. 이비인후과학두경부외과학. 일조각 ;2002. p ) Agur AMR, Dalley AF. Grant s Atlas of Anatomy, 12 th ed. Philadelphia; Wolters Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins; ) Gartner L, Hiatt JL, Werning JW, Lloyd K. Anatomic Considerations. In: Werning JW, editor. Oral cancer, 1 st ed. New York: Thieme;2007. p ) Haribhakti VV. The dentate adult human mandible: an anatomic basis for surgical decision making. Plast Reconstr Surg 1996;97: ) Larson DL, Sanger JR. Management of the mandible in oral cancer. Seminars Surg Oncol 1995;11: ) McCarn KE, Park SS. Lip reconstruction. Facial Plast Surg Clin N Am 2005;13: ) McGregor IA. Anatomical factors in the surgery of oral cancer. Clin Ana 1991;4: ) Pepersack WJ. Tooth vitality after alveolar segmental osteotomy. J Max Fac Surg 1978;1: ) Shah JP. Oral Cavity and Oropharynx. In: Head and Neck Surgery&Oncology. 3 rd ed. St. Louis; Mosby Year Book;2003. p ) Wein RO, Weber RS. Malignant neoplasms of the oral cavity. In: Cummings CW, Flint PW, Harker LA, Haughey BH, Richardson MA, and Schuller DE, editors. Cummings Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 4 th ed. St. Louis; Mosby Year Book;2005. p The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

16 Radiologic Evaluation of Primary Site and Neck The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 정소령 가톨릭대학교의과대학영상의학과학교실 가톨릭의과대학졸업가톨릭중앙의료원영상의학과전공의수련후전문의가톨릭중앙의료원영상의학과전임의가톨릭의대성빈센트병원전임강사미국 UCSD로해외연수가톨릭의대강남성모병원조교수 1990년 1997년 년 년 년 2002-현재 19

17 Part 1 Analysis & Decision Making for Surgical Plan The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Radiologic Evaluation of Primary Site and Neck 가톨릭대학교의과대학영상의학과학교실 정소령 구강병변의약 7% 가악성암이고그중 squamous cell carcinoma(scc) 가약 90% 를차지한다. 구강암환자에서영상진단의역할은종양의파급범위 (T stage) 와임파선전이 (N stage) 를진단하는것이며이는치료방침결정혹은치료효과판정에도움을준다. 일반적으로두경부악성종양환자에서영상검사는정확한 T, N staging 을위해 skull base에서 upper mediastinum(level VII lymph node) 까지포함되어야한다. CT와 MRI가구강암영상진단에사용되는데 primary lesion 평가와 bone marrow invasion은 MRI 가, lymph node metastasis 진단에는 CT가우수하다고알려져있다. 본강의록에선구강내침범부위에따른 SCC 소견과주위깊게관찰해야하는사항을중심으로기술하고자한다. 부위별소견 점막모든부위에서 SCC 가발생할수있지만 1) floor of the mouth, 2) the ventrolateral tongue, 3) the soft palate complex(soft palate proper, retromolar trigone, anterior tonsillar pillar) 에주로발생한다. 1. SCC of the floor of the mouth 대부분정중선의 2 cm 이내에발생하며관찰해야할사항은 1) the presence and extent of mandibular involvement, 2) the degree of submucosal extension, 3) the status of regional LN이다. 자유롭게퍼져갈수있는위치인데내측으로는 genioglossus m과 lingual septum 을직접침범하거나 genioglossus와 glossohyoid m사이를통해중앙선을넘어갈수있는데종양과 lingual septum, 종양과 neurovascular bundle 과의관계를잘관찰하여야한다. 외측으로침범하여 mandibular periosteum 을침범할수있고, 아래쪽으로는 mylohyoid m과 hyoglossus m을따라 hyoid bone까지침범할수있다. Mylohyoid m를따라후방 으로확산될수있는데특히 neurovascular bundle 을침범할수있다. 이경우 T4가되며 mandibulectomy 가필요할수있다. 상부로확산되어 oral tongue 를침범할수있다. Submandibular gland duct의출구를막아 duct dilatation 되고염증으로인해악하선이커질수있다. 종양표면적보다침범정도가경부림파절전이와더연관이있다. 2. SCC of the oral tongue 거의모든 Oral tongue SCC는 ventrolateral surface에서발생하며측면에서는중앙과후방 1/3 부위에서발생한다. 특징적으로설근을침범하는데쉽게 intrinsic m를따라심부를침범하고, extrinsic m를따라근육부착부위까지침범하게된다 (hyoid bone, mandible, styloid process, etc). 점막하파급으로 mouth floor, tonsil, mandible, pharyngeal wall 등을침범할수있고, 내측으로설중격침범여부를관찰해야한다. 이는 hemiglossectomy 의 contraindication 이기때문이다. 측부종양은위치에따라 mouth floor, mandible, glossotonsilar sulcus, oropharyngeal tonsil, 심부를침범할수있다. Oral cavity SCC 의약 30~60% 가진단시에림파절전이를관찰할수있으며설근의 SCC 의약 70% 에서진단시에림파절전이를볼수있다 ( 주로양측성 ). 3. SCC of the retromolar trigone 어금니뒤편에침윤성병변으로보이며빠르게주위조직으로파급된다. 내측으로는 the anterior tonsillar pillar, 앞쪽으로는 the buccinator space, 후내측으로는 the parapharyngeal space via the pterygomandibular space, 아래쪽으로는 the floor of the mouth, 위쪽으로는 the nasopharynx 와 maxillary tuberosity로파급된다. Mandible과가까이위치하여초기에 bone invasion 가능성이있어잘관찰하여야한다. 또한 oropharyngeal cancer 의 lateral spread 로인해침범될수도있다. 21

18 Radiologic Evaluation of Primary Site and Neck 4. SCC of the gingival/buccal mucosa Gingival cancer 는초기에 alveolar process 를침범하고 mandible 혹은 maxilla 의골침범을잘한다. Buccal mucosa SCC 는주로 lateral wall 에발생하고 buccinator m를따라 pterygomandibular raphe까지 submucosal spread 하고 bone invasion 하는것이주요파급경로이다. Muscle Invasion MRI 가 CT 보다도움이되는데 muscle 내로침윤하는조영증강되는병변이명확한소견이며 fat-suppression T2 영상에서고신호로보일때가있는데이는초기단계의종양침윤혹은종양에의한염증반응으로추정된다. CT에서 SCC 는주로 delayed enhancement 되는데 vascular phase에서 helical scan을한경우에는조영증강되는종양과주위 muscle 과의경계가불분명할수있다. Bone Invasion Bone erosion은 stage T4로전환된다. CT에서는 cortical destruction 이있는경우쉽게 bone invasion 진단이가능하지만 cortex 변화없이 bone marrow invasion 하는경우가있기때문에종양이 bone 에인접해있는경우 MRI 검사를실시하여침범유무를확인하여야한다. 특히 mandibular foramen 부위에위치한경우 inferior alveolar nerve의 perineural spread 가능성이있기때문에 MRI 검사가필요하다. MRI영상에서 bone invasion 을보기위해서 T1WI, enhanced T1WI with fat suppression이있어야한다. 특히 fat suppression 하지않은조영증강 T1WI 영상만얻는경우에는조영증강되는종양과 fat marrow 가모두고신호강도로보이므로진단이어렵다. T1WI 에서 bone marrow fat이고신호강도로보이기때문에쉽게 bone marrow 침범을진단할수있다. FSE T2WI 에서는 marrow fat 이고신호강도로보여종양과구분이어렵지만, fat suppressed T2WI 에서는침범된 bone marrow 의신호변화를보다정확하게평가할수있다. Nerve Invasion Perineural spread 가발생하면종양의재발이높고예후가나쁘다. 악성종양영상판독시에는 perineural spread 를파악하여적절한수술혹은방사선치료를할수있도록 해야한다. Perineural spread 의 MRI 소견을보면 1) excessive enhancement of cranial nerve branch with widening or destruction of neural foramina/canals, 2) loss of normal T1WI hyperintense fat signal in pterygopalatine fossa(ppf), 3) widening/excessive enhancement in PPF, cavernous sinus, Meckel s cave 등이다. CT 소견으로는 1) widening or destruction of neural foramina/canals, 2) excessive enhancement of neural foramina, 3) loss of normal fat in PPF, 4) enhancement or widening of PPF, cavernous sinus, Meckel s cave등이다. Lymph Node Metastasis 구강암의림프절전이는 anterior oral cavity 종양인경우 level I(submandibular, submental node), posterior oral cavity인경우 level II(jugulodigastric node) 로흔히침범된다. 특히 level II LN는혈관과근육에인접해있어잘구별하기힘들때도있으나, 조영증강양상 ( 혈관 ) 과근육의방향으로구별할수있다. LN metastasis 진단은 MRI 보다 CT가더우수하다고알려져있다. CT 소견으로는 1) 크기 (level I & II는 1.5 cm, 이외의 node는 1 cm 이상 ), 2) 음영 ( 내부저음영및주변부조영증강 ), 3) 모양 ( 구형 ), 4) 림프절수 (3개이상모여있는경우 ), 5) perinodal infiltration 등의소견들이진단에도움된다. CT에서 metastasis 를진단하기어려운경우에는추가로초음파유도하세침흡인검사 (US-FNA) 가필요할수있다. Staging, Grading or Classification Criteria Primary Tumor(T) staging Criteria in Oral Cavity T0:No evidence of primary tumor Tis:Carcinoma in situ T1:Tumor 2 cm in greatest dimension T2:Tumor 2~4 cm T3:Tumor >4 cm T4a:Tumor invading adjacent structures # mandible, maxillary sinus, floor of mouth, skin T4b:Tumor invades masticator space, pterygoid plates, skull base or encases ICA Nodal staging N1:single ipsilateral node 3 cm N2a:single ipsilateral 3~6 cm 22 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

19 정소령 N2b:multiple ipsilateral 6 cm N2c:bilateral or contralateral 6 cm N3:any nodal mass >6 cm Primary Stage Grouping Criteria in oral cavity 0:Tis N0 M0 I:T1 N0 M0 II:T2 N0 M0 III:T3 N0 M0 or T1-3 N1 M0 IVA:T4a N0-1 M0 or T1-4a N2 M0 IVB:Any T N3 M0 or T4b any N M0 IVc:Any T any N M1 23

20 Invasion and Molecular Analysis of Oral Cancer The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 김세헌 연세대학교의과대학이비인후과학교실 연세대학교의과대학이비인후과학교실강사일본동경대학 Visiting Researcher Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Research Fellow Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. USA. Visiting investigator 연세대학교의과대학조교수연세대학교의과대학부교수 년 년 년 년 년 2005년-현재 25

21 Part 1 Analysis & Decision Making for Surgical Plan The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Invasion and Molecular Analysis of Oral Cancer 연세대학교의과대학이비인후과학교실 김세헌 구강암에있어종양의침윤정도는매우중요한예후적인자이며, 이과정에관계되는기전및관련물질에대해기술하고자한다. 종양의침윤과전이 (Molecular and Cellular Mechanisms of Invasion and Metastasis) 최근 Hanahan 과 Weinberg 는종양세포가자라고, 침윤을거쳐전이를하게되는핵심적인 6단계를기술하였다. a) 자동증식을위한신호체계의획득 b) 성장억제신호의정지 c) 세포고사로부터의회피 d) 불멸성 e) 신생혈관생성 f) 조직침윤능력의획득이러한생물학적인특성은 Fidler 의모델에서기술된전이과정과연관되어있다. Fidler 등은전이의과정은변형 (transformation), 신생혈관생성 (angiogenesis), 국소적침윤, 분리 (detachment), 색전, 부착 (attachment), 최종적으로원격장소에서의증식 (proliferation) 으로구성된다고보고하였다. 1. 종양침습의기전 (Mechanisms of tumor invasion) Califino 등은 Fidler와 Vogelstein의대장암진행의모델을반영하여두경부편평세포암종의발병기전 (pathogenesis) 에서대립유전자형 (allelotype) 에관한연구를발표하였다. 이개념은두경부편평세포암종의발암과정도중세포의성장, 생존, 세포주기의억제를조절하는주요단백의중요한염색체 loci 에서다수의특이한유전자변이가일어남을증명하였다. 침습형두경부편평세포암종의발생에서, 정확한순서와변이의갯수가중요한데종양형성 (tumorigenesis) 정확한순서보다는변이의총누적 (total accumulation of alteration) 이더중요하다는것이증명되었다. 양성종양과는달리, 악성종양은 Natural host barrier를파괴시키고주위조직에침윤하는성질을가지고있다. 종양의침윤과전이과정은정상세포의부착능력의소실, 기저막과세포외기질의파괴, 종양세포이동 (migration) 을자극, 신생혈관생성을포함하는활성과정이다. 2. 기저막부착 (Attachment to the Basement Membrane) 편평상피아래에있는기저막은, 여러가지모델에서생물학적특성이밝혀졌으며종양세포의침윤에대한자연적방어벽이다. Collagen type IV, Laminin, Collagen type VII, Heparan sulfate proteoglycan등이상피기저막에서발견되었다. 1) Integrins 정상세포와종양세포둘다세포외기질에부착하는능력을가진특이수용체를기저막에가지고있다. Van Waes 등은사람의두경부편평세포암종세포에대한단일클론성항체를길러 A9라는종양표현항원을분리했으며이것이 α6β4 integrin 과동일한것을증명하였다. Integrin 은세포부착분자 (cell adhesion molecules) 군이며, α6β4 integrin 은특이 laminin 에부착하는것으로알려져있다. 정상편평상피세포와두경부편평세포암종검체의면역조직학적연구에서, α6β4 integran 표현이종양에서는좀더광범위하게염색된양상을보였다. α6β4 integrin 의표현은조기재발과전이와관련된다. 2) E-Cadherin E-Cadherin은상피세포의중요한양상인 cell-cell contact 를유지하는역할을하는또다른세포표면 receptor molecule이다. E-Cadherin level은편평상피세포의분화 (differentiation) 과관련되어있다. Poorly differentiated tumors 에서는표현이감소한반면, well-differentiated tumor 27

22 Invasion and Molecular Analysis of Oral Cancer 에서높은 level 로표현된다. 두경부편평세포암종환자에서임상양상과, E-cadherin 표현이종양크기, 병기와관련성은없으나, E-cadherin level 이증가된환자들에서좀더호전적인생존률을보이는것으로나타났다. 낮은 level 의 E- cadherin은두경부편평세포암종에서전이 (metastasis) 로발전하는중요한단계일수있음을보여준다. 3) Catenins 최근에 cadherins 과복합체를이루는 catenins 로불리는 cytoplasmic proteins군이 cell-cell contact 의유지를지지함을확인하였다. 구강암연구에서 catenin level 은종양분화의정도와역의상관관계를보임을나타냈다. Catenin 이침습 (invasion) 과전이 (metastasis) 와관계가있는지에대해지속적으로연구되고있다. 3. 단백질분해와이동 (Proteolysis and Migration) 세포외기질의단백질분해 (Proteolysis) 는종양의침습 (invasion) 에있어중요한단계로여겨진다. 여러종양에서다양한단백분해물질이연구되었고, 조직침습과구역전이 (regional metastasis) 로발전하는데있어, 몇몇특이단백분해효소 (proteolytic emzymes) 가중요한역할을한다는사실이보고되었다. 1) MMPs(Matrix Metalloproteinases) MMPs 는활성을위해 metal ions 이필요하며, 때문에붙여진명칭이다. MMPs 는유방, 대장, 전립선을비롯한많은종양에서침습과전이의중요한매개체이다. Sutinen 등은구강암검체 (oral cancer specimes) 에서 MMP-2 의표현이증가됨을발견하였다. 72-kDa type IV로서알려진이효소의표현은구강종양환자에서경부임파전이와임파, 혈관침습으로진행하는것과관련이있다. Stromelysin-1 으로알려진 MMP-3는두경부편평세포암종의약 50% 에서상향조절 (up-regulation) 되어있음이보고되었다. MMPs 는 laminin, fibronectin, 그리고, type IV collagen 을가수분해 (degradation) 시킨다. 또다른두경부편평세포암종과관련된 MMPs 는 92-kDa type IV collagenase 로알려진 MMP-9 이다. 증가된 MMP-9 activity 는구강암에서종양의침윤도관련이있다. MMP-9 activity 를억제한경우, 설암세포에서종양의침습능력이감소됨이보고되었다. Riedel 등은 MMP-9 staining 이미세혈관농도 (microvessels density) 증가와 VEGF의 up-regulation과관련이됨을보여주었고, 이는 MMP-9 와 VEGF 가두경부편평세포암종의신생혈관형성과정에서상호연관작용이있음 을시사한다. 최근에 MMPs 는 cell 내에서다양한분자들에의해조절되며, 이중가장중요한것이 TIMPs(tissue inhibitors of metalloproteinases) 로불리는 inhibitors group 이다. MMPs 의높은 level과 TIMPs의낮은 level이전이를일으키는데중요한역할을한다는보고가있다. 4. 신생혈관형성 (Acquisition of a Blood Supply- Angiogenesis) 종양의성장, 침윤, 전이에있어신생혈관형성은중요한과정이다. 종양세포들은생존을위해필수영양소와가스교환이요구된다. 적절한혈관화 (vascularization) 없이는 1 mm 3 이상의종양은괴사된다. 대부분종양들은내피세포증식과신생혈관형성을자극함으로서이런장애를극복해나간다. 신생혈관형성 (Angiogenesis or neovascularization) 은다중진행과정 (multistep process) 이며, 자극 (stimulatory) 과억제 (inhibitory) 요인들에의해조절된다. 1) 미세혈관밀도 (Microvessel density) 종양신생혈관형성은 factor VIII, CD31, CD34 같은내피세포표지자로혈관을염색함으로서정량화될수있다. 2) 신생혈관형성조절 (Regulators of Angiogenesis) 신생혈관형성과정에서양성과음성조절자에의해종양내그리고종양주변으로신생혈관형성의정도가결정된다. 3) 신생혈관형성유발인자 (Positive regulators of Angiogenesis) (1) VEGF(Vascular endothelial cell growth factor) VEGF 는다중의 (pleiotropic) 혈관형성효과를갖는다. 내피세포분열촉진인자일뿐아니라, 세포생존 (cell survival), 세포운동 (cell motility), 내피세포조직화 (endothelial cell organization) 와내피세포단일층 (endothelial cell monolayers) 을통한투과능을활성화시킨다. (2) bfgf(basic fibroblast growth factor) bfgf 는내피세포분열촉진물이며, 내피세포이동성과생존률을증진한다. bfgf 는또한세포단백용해제 (tissue proteases) MMP-1 의생산을상향조절 (up-regulation) 한다. (3) PD-ECGF(Platelet-derived endothelial cell growth factor) PD-ECGF 는 in vivo 에서신생혈관능을갖는내피세포분 28 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

23 김세헌 열촉진인자이다. 구강암및구인두암에서종양세포에높은비율로표현됨을확인되었다. 61) (4) Interleukin-8 IL-8이신생혈관능 (angiogenic activity) 이있는 cytokine임이여러연구에서보고되었다. 두경부편평세포암종에서종양세포내의내피세포에서 IL-8 receptor 가있음이보고되었다. 4) 신생혈관형성의음성조절인자 (Negative Regulators of Angiogenesis) (1) Interferons(IFNs) IFN-a 와 IFN-b 는내피세포증식과이주를억제한다. IFN-b 의표현형감소는 microvessel density 와신생혈관형성과역상관관계를가지며, IL-8, begf, 그리고 MMPs 의표현을하향조절 (down-regulation) 함이보고되었다. (2) Thrombospondines(TSPs) TSPs 는세포증식, 고착 (adhesion), 이주 (migration) 를조절하는 5 secreted glycoproteins 의 multi-gene family 이다. TSP-1 과 TSP-2 는신생혈관형성의억제인자들이다. TSP-1 는내피세포자멸 (apoptosis) 을발생함으로서신생혈관형성을억제한다. (3) Others 최근의연구들에서 Nitric oxide(148) 와 PTEN/MMAC1 gene을신생혈관형성억제자로서관련시키고있다. PTEN 으로알려진 MMAC1 은 10q23.3 에위치한종양억제유전자이며 multiple tumor types 의종양형성 (tumorigenesis) 에서중요한역할을한다. 구강설암의면역조직화학적분석에기초하여, multivariate regression analysis 는 PTEN 표현의결여가 tumor stage 와 nodal status 와비교시 poor outcome 을보이는독립적예측인자임을설명하였다. 5. 자동증식을위한신호체계의획득 (Acquisition of Autonomous Proliferative Signaling) 모든정상세포는증식 (proliferation) 을위해성장신호 (growth signals) 를요구한다. 성장신호들은성장인자 (growth factor) 의세포외기질성분 (extracellular matrix components), 또는 cell-to-cell interactions과같은다양한방법으로제공될수있다. 일반적으로성장신호들은세포표면으로부터핵까지다양한세포내신호 (intracellular signaling pathways) 를통해전달된다. 두경부편평세포암종의발병기전에서성장인자와이들 receptors 의비정상적인발현이그역할을하리라는보고가있다. 1) EGF(Epidermal Growth Factor) 인간성장인자 (Human growth factors) 는특이세포수용체 (specific cellular receptors) 에결합하며증식 (prolifereation) 및분화를자극하는폴리펩티드군 (polypeptides family) 이다. 가장먼저알려진인자중하나로표피성장인자 (EGF ; epidermal growth factor) 를들수있다. EGF 수용체는서로연관된 4개의 transmembrane 수용체로구성되어있다. 포유류에서, EGF 수용체군은 ErB1(EFGR), ErbB2(c-Neu), ErbB3, ErbB4 로구성되어있으며인간 EGF 수용체는흔히 HER family 로언급된다. EGFR 은연구된가장첫번째 ErbB 수용체이다. EGFR signaling 은종양의분화상태와특정장기에따라다양한효과를나타내며, 종양세포분화에서 EGFR signaling 이중요한역할을한다. 그외에세포이동 (modulating tumor cell migration), 혈관형성 (angiogenesis), 성장 (maturation), 침윤 (invasion), 세포고사 (apoptotic response) 등에관여한다. 이러한요소는종양의성장 (progression, growth) 에결정적인역할을하는것으로알려졌다. 또한 EGFR signaling 은악성으로의변화과정및치료에대한반응을볼수있는표현형의변화를알수있는좋은지표가된다. EGF 신호축은두경부편평세포암종의대부분에서상향조절 (up-regulated) 되어있다. 103 명의후두암환자들에대한연구에서정상점막과비교시분화도가나쁜종양에서 EGF-R 표현의증가가특징적으로나타났다. 이연구에서는 EGF-R negative lesion 을가진환자의 2-yr survival 이 82% 인반면, EGF-R positive 환자에서는 58% 를보였다. Multivariate analysis로 EGF-R status 와후두내에서의종양의위치가중요한독립예후인자들임을확인하였다. 최근에는침습 (invasion) 과전이 (metastasis) 에서의 EGF-R 과이 ligands 를연구하고있다. 두경부편평세포암종세포주에서 EGF axis와 MMPs사이의상관관계가보고되었다. 이는 EGF axis 가두경부편평세포암종의침습과전이의조절 (regulation) 에일부역할을함을시사한다. 2) Signal Transducers and Activators of Transcription Proteins(STATs) STATs 는세포표면수용체로부터전사인자 (transcription factors) 로서기능하는핵 (nucleus) 에신호 (signals) 를 29

24 Invasion and Molecular Analysis of Oral Cancer 전달하는세포질단백군 (cytoplasmic proteins family) 이다. 두경부편평세포암종에서 STAT proteins, 특히 STAT3 는 EGF/TGF mediated cell growth 에서중요한역할을한다. STAT3 활성은세포고사 (apoptosis) 를감소시킨다. 3) Nuclear Factor Kappa B(NF-kB) NF-kB 는면역과염증반응을유발하는유전자를조절하는전사인자이다. 정상세포에서 NF-kB 는세포질내에다량으로남아있으며, 적절한자극을받기전까지는비활성상태로남아있는다. 자극에대한반응으로, inhibitor proteins (IkBs) 이 proteolysis된다. 이 IkBs의가수분해로 NF-kB 가유리된다. 최근에는, NF-kB 가암발달과진행의 multiple hallmarks 의획득 (acquisition) 과관련된다고보고있다. NFkB는증가된세포증식 (cyclin D1), 세포고사의회피 (apoptosis evasion)(c-iap-2, SIAP), 침습 (MMP-9) 그리고신생혈관형성 (interleukin-8) 관련유전자들의매개체로증가된전사를통해, 여러과정에서종양진행을증진시킴이확인되었다. 4) Hepatocyte Growth Factor Axis HGF/SF(Hepatocyte growth factor/scatter factor) 는각각다른세포들에서다양한생물학적기능을가진다. Dong 등은 proangiogenic cytokines인 IL-8과 VEGF 의상향조절을통해두경부편평세포암종에서 HGF 가신생혈관생성과관련된역할을함을보여주었다. 6. 성장억제신호의정지 (Inhibition of Growth Inhibitory Signals) 정상세포에서성장과분화는철저히통제된다. 비록정상성장인자를통한지속적인세포증식의자극이종양발달에필수이지만, 이자체만으로정상세포의발암성전환 (oncogenic transformation) 을유발하기에는불충분하다. 성장관련요소들의복잡한상호작용이세포주기를통해세포진행을조절하게된다. 세포주기를통한 DNA 복제와세포분열 (cell division) 은몇가지 phases 로구성된다 -G1(growth phase 1), S(DNA synthesis), G2(growth phase 2), & M(mitosis). 세포주기조절의핵심은 cyclins 와이들조절인자들 (regulators), cyclin-dependent kinases(cdks) 와 cyclindependent kinase inhibitors(cdkis) 로불리는물질군 (molecules group) 이다. Cyclins, CDKs, CDKIs 에영향을주거나조절하는분자들은잠재적으로발암유발인자들이며, 세포성장에서중요하게역할을한다. 1) Retinoblastoma Gene(Rb) 망막모세포종유전자 Rb gene과 prb(its protein product) 은세포주기로의관문 (gateway) 으로명명된다. 정상상태에서는 prb는전사요소 (transcription factor) 인 E2F와결합되어있음으로써세포주기를진행시키는것을억제한다. 그러나다양한 cyclin/cdk 복합체들은인산화 (phosphorylation) 과정을통하여비활성 prb 를인산화시키고, 이로인해 prb 가활성화되면 prb 는 E2F를방출하고이는 G1 phase 에서 S phase 로세포회로를진행시키며, DNA 합성이시작되도록한다. 세포주기억제에중요한역할을하기때문에두경부평편세포암종을포함하여다양한종양형에서 Rb에대해활발히연구되고있다. 2) P53 Gene 종양억제유전자인 p53 은인간암에서가장흔히변이되는 locus 이다. 염색체 17 short arm 에위치한 p53 은 393- amino acid protein 이며, 체내모든조직내에서표현된다. p53 의생물학적역할은방사선 (radiation), 화학발암물 (chemical carcinogens) 또는다른기전들로인한 DNA damage 로부터세포를보호하는것이다. p53 은세포주기억제 (arrest) 를통해 DNA 복구를유발하거나, 세포고사 (programmed cell death(apoptosis)) 를유발한다. p53 의변이는 DNA damage 에대한세포고사를막으며, 방사선치료나항암치료인자에의한종양세포저항을일으킬수있다. Anderson Cancer Center 연구에서, 정상상피세포에서 19%, 과증식 (hyperplastic) lesion 에서 29%, 이형성 (dysplastic) lesion 에서 45%, 침습형암에서 58% 가 p53 과표현형을보였으며, 이는두경부종양이진행함에따라점차적으로 p53 abnormalities 가서서히증가함을보여주었다. HPV protein E6, E7은 p53 에결합하고기능을비활성화시킨다. 3) INK4(Inhibitors of DCK4) Gene Family 종양염색체 9p21-22 의연구에서 16 protein 으로 encode 된유전자가세포주기에서억제인자로중요한역할을함이보고되었다. Reed 등은, p16 활성이종양의 83% 에서소실되었음을보고하였다. 구강의전암성병변과악성병변에서 p16 유전자의 coding gene이잦은변성 (alteration) 을보인다는보고가있다. 4) Cyclin D1 암진행에서세포주기조절인자중 cyclin D1은가장많은영향을주는요소이다. Cyclin D1 증폭은두경부평편세포암종에서많게는 64% 30 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

25 김세헌 에서확인되었다. Bova 등은 148 명의설암환자를대상으로 cyclin D1의표현에대해분석하였고, 68% 에서과표현됨을확인하였다. 이현상은통계학적으로유의하게, 낮은 disease free & overall survival과관련있었다. 또다른연구에서는 cyclin D1의높은표현이임파선전이와관련이있음을확인하였다. 후두의편평세포암연구에서, cyclin D1 의증폭은신생물의 37% 에서확인되었고, 이는국소침습, locoregional recurrence 그리고병리학병기와관련이있었다. Cyclin D1 mrna 과표현 (overexpression) 과유전자증폭 (gene amplification) 간의높은연관성은두경부평편세포암종의발병기전 (pathogenesis) 에서이단백질이중요한역할을함을의미한다. 또한하인두암연구에서, cyclin D1 유전자증폭 (gene amplification) 과단백질과표현형 (protein overexpression) 은예후와연관될뿐아니라적절한치료요법을확인하는데유용하였다. cyclin D1-negative tumor가 multimodal 치료에좋은반응을보였다. HNSCC 에서 cyclin D1 단백의과표현형은재발 (recurrence) 에대한독립적인예후인자임이보고되었다. 5) P21 Family p21 family 는 p21, p27, p57로구성된다. p21은확인된첫번째 CDK inhibitors 중하나이다. 서로다른연구들에서발견되어 WAF1, CIP1, SDI1, mda-6 로다양한이름을가지고있다. p27, p57 은역시 KIPI1 과 KIP2 로알려져있다. 이 family 는 CDKs 에다양한억제 (inhibitory) 영향을가지고있다고알려져있다. 최근의연구에서, 구강편평세포암에낮은 p27 level 을갖는환자에서 higher stage disease 를가졌으며, 낮은 overall survival 을보였다. 7. 세포고사로부터의회피 (Evasion of Apoptosis) 예정된사포의사멸 (Programmed cell death) 은세포항상성에있어매우중요한단계이다. 세포고사의생화학적과정은막용해 (membrane dissolution), 핵붕괴 (nuclear breakdown), 세포질골격붕괴 (cytosolic skeletons-breakdown), 염색체가수분해 (chromosomal degradation), 그리고핵의분쇄 (fragmentation) 같은, 생리적자극에의해유도되는정밀한연속적단계이다. 세포고사는 3가지과정으로요약된다. 첫번째과정은시작또는신호단계이다. 일반적으로, 세포외또는세포내신호는세포자멸 machinery 를유발한다. 두번째과정은세포고사의실질적과정인데이시기에궁극적세포파괴인자인 caspases의방출을이끌도록여러작용물질들 (multiple effector molecules) 이신호 (signal) 로작용한다. 세번째과 정은형태학적변화 (morphologic changes) 를포함한다. 이러한복잡한과정은성공적시작 (initiation) 과이과정의완성을위해여러조절물질과작용물질들 (multiple regulatory & effector molecules) 이필요하다. 따라서세포고사와관련된단백물질들의변이는세포생존증가와종양형성 (tumorigenesis) 의중요한역할을할수있다. 세포고사는세포외적 (extracellular) 또는세포내적 (intracelluar) 경로에의해시작될수있다. 세포외적세포고사의억제인자들은 Fas, tumor necrosis factor receptor, TRAMP, TRAIL-R1, TRAIL-R2, DR-6 같은세포표면수용체들 (cell surface receptors) 에결합하는 ligands들이다. 이들은 death receptors 로불려진다. 세포내적물질들도세포고사를유발할수있다. 현재까지가장많이연구된물질은 p53 유전자이다. 이것은 DNA 손상에대한세포고사를유도하는등다양한기능을갖는다. Bax/Bcl-2ratio, cyclin D1 level과세포고사사이의관계도의미있는연관이있다. 세포고사의세포내효과인자 (cellular effectors) 는 proteases인 caspase family 이다. 이 family 는적어도 13개단백질을포함하고, 임상적으로 3개의 groups 으로나뉜다 : a) nonapoptotic caspases-caspases 1,4,5,11,12,13 으로세포자멸에서역할이없는것으로나타남 ; b) initiator caspases-caspase 8,9,10 으로 caspase cascade의시작및증폭을담당, c) effector caspases-caspase 2,3,6,7 로세포고사의궁극적인효과인자 (effectors) 이다. 세포고사유발로인해항암효과를나타내는항암제중일부는 caspases의상향조절에의해그효과가나타난다. 예로, 5-FU는 caspases 1,3,8의상향조절을보인다. Cisplatin 은 caspases 3,8,9 의상향조절을보인다. 다양한조절분자들이세포고사경로에서그역할을한다. 이중가장많이연구된분자는 mitochondria 에서 cytochrome C유리를조절하는 Bcl-2 family 이다. 이 family 는 proapoptotic molecules(i.e., Bax, Bak, Bid) 와 antiapoptitic molecules(i.e., Bcl-2, Bcl-XL, Bfl-1) 로구성된다. 두경부평편세포암종에서 Bcl-2 과표현형과 Bax 표현의소실은 poor prognosis 와연관된다. NK-kB 에의한세포고사억제는 c-flip, TRAF1, TRAF2, c-iap1, c-iap2, A1/Vfl-1, Bcl-XL, IEX-1, xiap를포함하는 multiple apoptosis inhibitory proteins expression의전사조절인자 (transcriptional modulation) 를통해이뤄진다. NF-kB 의활성은 p53 dependent 세포고사의감소를보인다. 8. 불멸성 (Immortalization) 종양이 immortalization 을획득하는기전은현재로서명 31

26 Invasion and Molecular Analysis of Oral Cancer 확하지않다. Telemeres 는염색체의끝에 protective caps 처럼역할하고염색체의파괴를막는다. 각각의복제주기 (replicative cycle) 에서 telomeric DNA의작은양이소실된다. 그러므로시간이지날수록 telomeres 는점점짧아진다. Telomeric DNA 가충분히소실되면, chromosomal ends는더이상보호되지않으며, chromosome의 fusion 과 karyotypic abnormalities 를유발하여결국세포사멸을일으킨다. 거의대부분의종양세포는 telomeric length 를유지하기위한기전들을획득한다. 가장잘알려진이기전은 telomeres 의길이를연장시키는 enzyme telomerase 의표현 (expression) 이다. 두경부평편세포암종에서 telomerase 활성에대한연구에의하면, 16개의두경부평편세포암종세포주와 29개의두경부평편세포암종조직을이용한연구에서, 정상세포에서는 telomerase 가전혀발견되지않은반면침습형암의 90% 에서확인되었다. Telomerase 활성은종양분화와치료반응의정도와관계가있으며, 진행된암 (T4 HNSCC) 에서 higher telomerase level 을가짐이보고되었다. 9. Lymphangiogenesis 두경부편평세포암종에서경부림프절전이는 tumor aggressiveness 의중요한 index 이며, 불량한예후와관련이있다. 일부종양들이 lymphangiogenesis 로인해새로운 lymphatic capillaries형성을유도한다는보고가있다. 신생혈관생성성장인자인 VEGF-C 는 in vivo 에서 lymphatic vascular endothelium 의성장을자극한다. 수용체인 Flt-4 는정상조직에서 lymphatic endotheila에서우세하게표현된다. VEGF-C 는악성흑색종만큼, 유방, 대장, 위, 폐그리고갑상선암들과같은다양한인간종양들에서표현되며, VEFG- C의표현 (expression) 이림프절전이와관련이있다는보고가있다. 10. Lymphatic endothelium : New markers Lymphatic endothelium-specific markers 로는다음과같은것이있다. (a) podoplasnin, (b) Prox-1; early lymphatic developement에서역할, (c) LYVE-1 ; extracellular matrix/lymphatic fluid glycosaminoglycan 인 hyaluronan에대한 lymphatic endothelial receptor REFERENCES 1) Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of the cancer. Cell 2000; 100: ) Fidler JI. Critical factors in the biology of human cancer metastasis: twenty eighth G.H.A Clowes memorial award lecture. Cancer Metastasis Res 1990;50: ) Fidler IJ, Kumar R, Bielenberg DR, et al. Molecular determinants of angiogenesis in cancer metastasis. Cancer J Sci Am 1998;4(suppl 1):S ) Fidler IJ. Rationale and methods for the use of nude mice to stud the biology and therapy of human cancer metastasis. Cancer Metastasis Rev 1986;5: ) Califao K, van der Riet P, Westra W, et al. Genetic progression model for head and neck cancer: implications for field cancerization. Cancer Res 1996;56: ) Fearon ER, Vogeltein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990;61: ) Fidler IJ. Metastasis. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenerg SA, et al, eds. Cancer: principles and practice of oncology/vol 1. Philadelphia: Lippincott Wolians & Winkins; ) Ridley A. Molecular switches in metastasis. Nature 2000;406: ) Weiss L. Metastasis of cancer: a conceptual history from antiquity to the 1990s. Cancer Metastasis Rev 2000;19:I-SI, ) Sakr WA, Zarbo RJ, Jacobs JR, et al. Distribution of basement membrane in squamous cell cacinoma of the head and neck. Hum Pathol 1987;18: ) Wetzels Rh, van der Velden LA, Schaafsma HE, et al. Immunohistochemical localization of basemen membrane type VII collagen and lamininin neoplasms of the head and neck. Histopathology 1992;21: ) Carter RL, Burman JF, Barr L, et al. Immunohistochemical localization of basemen membrane type IV collagen in invasive and metastatic squamous carcinomas of the head and neck. J Pathol 1985;147: ) Wissr R, van der Beek JM, Havenith MG, et al. Immunohistochemical detection of basemen membrane antigens in the instopathological evaluation of laryngeal dysplasia and neoplasia. Histopathology 1986;10: ) van Waes C, Koxarsky KF, Warren AB, et al. The A9 antigen associated with aggresive human squamous carcinoma is structurally and functionally similar to the newly defined integrin alpha 6 beta 4. Cancer Res 1991;51: ) Carey TE, Nari Ts, Chern C, et al. Blood group antigens and integrins as biomarkers in head and neck cancer: is aberrant trosine phosphorylation the cause of altered alph6 beta4 integrin expression? J Cell Biochem Suppl 1993; ) Wolf GT, Jones J, Speight P. Integrins and oral cancer. Oral Oncol 1997;33: ) Wolf GT, Carey TE. Tumor antigen phenotype, biologic staging, and pognosisun head and neck squamous carcinoma. J natl Canceer Inst Monogr 1992;13: ) Wu H, Otan R, Menter D, et al. Expression of E-cadherin is associated with squamous differentiation in squamous cell carcinomas. Anticancer Res 2000;20: ) Schipper H, Unger A, Jahnke K. E-caderin as a fuctional marker of the differentiatio and invasioness of squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Otolarngol 1994;19: ) Gottardi DJ, Mbine BM. Adhesion signaling: how bea-caenin interacts with its partners. Curr Biol 2001;11:R ) Lo Muzio L, Staibano S, Pannone G, et al. Beta-and gamma-catenin expression in oral squamous cell carcinomas. Anticancer Res 1999; 19: ) Liotta LA, Rao CN. Tumor invasion and metastasis. Monogr Pathol 1986; ) Uao J, Xiong S, Klos K, et al. Multiple signaling pathway involved in activation of matirix metalloproteinase 9 (MMP-9) by heregulin beta-1 in human breast cancer cells. Oncogene 2001;20: ) Liabakk NB, Talbot I, Smith RA, et al. Matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) and matirix metalloproteinase 9 (MMP-9) type IV colla- 32 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

27 김세헌 gen in colorectal cancer. Cancer Res 1996;56: ) Sutinen M, Kainulainen T, Hurskainen T, et al. Expression of matirix metalloproteinase (MMP -1 and -2) and their inhibitor (TIMP-1,-2 an -3) in oal lichen planus, dysplasia, suaqmous cell carcinoma and lymph node metastasis. Br J Cancer 1998;77: ) Ikebe, Shinohara M, Takeuchi H, et al. Gelatinolytic acivity of matirix metalloproteinase in tumor tissues correlates with the invasiveness of oal cancer. Clin Exp Metastasis 1999;17: ) Kusukawa J, Sasaguri Y, Shima I, et al. Expression of matirix metalloproteinase-2 related to lymph node metastasis of oral squamous cell carcinoma. A clinicopathologic study. Am J Cli Pathol 1993;99: ) Kusukawa J, Harad H, Shima E, et al. The significance of epidermal growth factor receptor and matirix metalloproteinase-3 in squamous cell carcinoma of the oral cavity. Eur J Metastasis 1991;11: ) Baba Y, Tsukuda M, Mochimatzu I, et al. Inostamycin, an inhibitor of cytidine 5'diphosphate 1,2-diacyl-sn-glycerol (CDP-DG): inositol tansferase, suppresses invasion ability by reductions of matrix metalloproteinase -2 and -9 and motility in HSC-4 tongue carcinoma cell line. Clin Exp Metastasis 2000;18: ) Riedel F, Gotte K, Schwalb J, et al. Expression of 92-kDa type IV collagenage correlates with ngiogenic markers and poor survival in head and neck squamous cell carcinoma. Int J Oncol 2000;17: ) Folkman J. The role of angiogenesis in tumor growth. Semin Cancer Biol 1992;3: ) Weidner N, Carroll PR, Flax J, et al. Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. Am J Pathol 1993; 143: ) Weidner N, Semple JP, Wlcj WR, et al. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma. N Engl j Med 1991;24: ) Fujida S, Sunaga H, Gsuzuki H, et al. Expression of platelet drived endothelial growth factor in oral and oropharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res 1998;4: ) Richards BL, Eisma RJ, Sporo JD, et al. Coexpression of iterleukin - 8 receptors in head and neck squamous cell carcinoma. Am H Sug 1997;174: ) Riedel F, Gotte K, Bergler, et al. Expression of basic fibroblast growth factor protein and its down -regulation by itereons in head and neck cancer. Jead Neck 2000;22: ) Slaton JW, Perrotte P, Inoue K, et al. Interferon alpha-mediate down regulation of angiogeinesis-related genes and therapy of bladder cancer are dependent on optimization of biological dose and schedule. Clin Cancer Res 1999;5: ) Lawler H. The functions of thrombospondin-1 and -2. Curr Opin Cell Cil 2000;12: ) Nor JE, Mitra RS, Sutorik NN, et al. Thrombospondin-1 induces endothelial cell apoptosis and inhibits angiogenesis by activating the caspase death pathway. J Vasc Res 2000;37: ) Gigi D, Ittmann M. Inactication of the PTEN tumor suppressor gene is associated with increased angiogenesis in clinically localized prostate carcinoma. Hum Pathol 1999;30: ) Steck PA, Peshouse NA, Hassser SA, et al. Identification of a candidate tumor suppressor gene, MMAC, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat Genet 1997;15: ) Li J, Yen C, Liaw D, et al. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science 1997;275: ) Ymada KM, Araki M. Tumor suppressor PTEN: modulator cell signaling, growth, ingration and apoptosis. J Cell Sci 2001;114: ) Lee JI, Soria JC, Hassan KA, et al. Loss of PTEN expression as a prognostic marker for tongue cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127: ) Gradnis HR, Tweardy DJ. The role of peptide growth factors in head and neck carcinoma. Otolaryngol Clin North Am 1992;25: ) Cohen S, Carpenter G. Human epidermal growth factor; isolation and chemical an biologicl properies. Proc Natl acad Sci USA 1975; 72: ) Ullrich A, Cossens L, Hayfkuck JS, et al. Human epidermal growth factor recepator cdna sequence and aberrant expression if the amplified gene in A431 epidermoid carcinoma cells. Nature 1984;309: ) Woodburn JR. The epidermal growth factor receptor and ts inhibition in cancer therapy. Pharmacol Ther 1999;82: ) Dougall WC, Qian XL, Greene MI. Interaction of the neun/p185 and EGF eceptor tyrosine-implications for cellular transformation and tumor therapy. J Cell Biochem 1993;53: ) Maa MC, Leu TH, McCarley DJ, et al. Potentation of epidermal growth factor receptor-mediated oncogenesis by c-src-implications for the etiology of multiple huma cancers. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88: ) Torring N, Jorgensen PE, Worensen BS, et al. Increased expression of heparin binding EGF (HB-EGF), amphirehlin, TGF alpha and epiregulin in androgen -independentprostate cncer cell lines. Anticancer Res 2000;20: ) Maurizi M, Scambia G, Nenedetti Panici P, et al. EGF receptor expression in primary laryngeal cancer: correlation with clincopathological features and prognostic significance. Int H Cancer 1992; 52: ) O-charoenrat P, Modjtahedi H, Rhys-Evans P, et al. Epidermal growth factor ligands differencially up-regulate matrix metalloproteinase 9 in head and neck squamous cell carcinomas. Cancer Res 2000;60: ) Grandis HR, Drenning SD, Ckranorty A, et al. Requirement of stat3 but not Stat 1activation for epidermal growth factor recetor-mediated cell growth in vitro. J Clin Invest 1998;102:69: ) Grandis JR, Drenning SD, Zeng Q, et al. Constitutive activation of Stat3 signling abrogates apoptosis in squmaous cell carcinogenesis in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97: ) Ghosh S, May MJ, Kopp EB. NF-kappa B and Rel protins; evolutionally conserved mediators of immune responses. Annu Rev Immunol 1998;16: ) Jing W, Hiscos S, Matsumoto K, et al. Hepatocyte growth factor scatter factor, its molecular, celluar and clinical implications in cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1999;29: ) Dong G, Chen C, LiZ, et al. Hepatocyte growth factor. Scatter facorinduced activation of MEK and P13K signal pathways contributes to expression of proangiogenetic cytokines inerleukin -8 and vascular endotheilial growth factor in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res 2001;61: ) Kastan MB, Onkekere O, Sidrnasky D, et al. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage. Cancer Res 1991; ) Yonish-Rouach E, Resnitzky D, Lotem J. Wild-type p53 alleles. Cell 1992;70: ) Yonish-Rouach E, Resnitzky D, Lotem J. Wild-type p53 induced apoptosis of myeloid leukemic cells that are inhibited by interleukin-6. Nature 1991;352: ) Shin DM CN, Lippman SM, et al. P53 protein accumulation and genomic instability in head and neck multistep tumorigeneis. Cancer Epidermiol Biom Prev 2001;10: ) Srjanen SM, Syrjanen K. New concepts on the role of human papillomavirus in cell cycle regulation. Ann med 1999;31: ) Kamb A GN, Weaver-Feldhaus J, et al. A cell cucle regulatory potectially invlvedin genesis of many tumor types. Science 1994;264: ) Reed A, Caligno H, Cairns P, et al. High frequentcy of p16 (CDKN2/ MTS1/INK4A) inactivation in head and neck squmaous cell carci- 33

28 Invasion and Molecular Analysis of Oral Cancer noma. Cancer Res 1996;56: ) Papadimitrackpoulou V, Izzo J, Lippman SM, et al. Frequent inactivation of p161ink4a in oral premalignant lesions. Oncogene 1997; 14: ) El-Naggar AK, Lai S, Clayman GL. Expression of p16, Rb, and cclin D1 gene products in oral and latyngeal squmaous carcinoma: biological and clinical implications. Hum Pathol 1999;30: ) Mao L, Fan YH, Lotan R, et al. Frequent abnormalities of FHIT, a candiadate tumor suppressor gene in head and neck cell lines. Cancer Res 1996;56: ) Teters G, The D-type cyclins and their role in tumorigenesis. J Cell Sci Suppl 1994;18: ) Bartkova J LJ, Muller H, et al. Abnormal patterns of D-type cyclin ezpression and G1 regulation in human neoplasia. 71) Bova T, Quinn DI, Nankervis JS, et al. Cyclin D1 and p16nk4a expression predict reduced survival in carcinoma of the anterior tongue. Clin Cnacer Res 1999;5: ) Mineta H, Miura K, Takebayashi S, et al. cyclin D1 overexpression correlates with poor prognosis in patrents with tongue squmaous cell carcinoma. Oral Oncol 2000;36: ) Hares P, Fernandez PL, Campo E, et al. PRAD-1/Cyclin D1 gene amplification correlates with messemger RNA overexpression and tumor progression in human laryngeal carcinoma. Cancer Res 1994; 54: ) Masuda M, Hirakawa N, Nakashima T, et al. Cyclin D1 overexpression in primary hypopharyngeal carcinomas. Cancer 1996;78: ) Michalides R, van Veelen N, Hart A, et al. Overexpression cyclin D1 correlated with recurrence in a group of forty-seven operable squmaous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Res 1995;55: ) El Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, et al. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell 1993;75: ) Erber R, Klein W, Andl T, et al. Aberrant p21 (CIP1/WAF1) protein accumulation in head and neck cancer. Int H Cancer 1997;74: ) Mineta H, Miura K, Suzuki I, et al. p27 ezpression correlates with prognosis in patients with oral tongue squmaous cell carcinoma. Cancer 1999;85: ) Xie X, Clausen O, DeAngelis P. The prognostic value of spontaneous apoptosis, Bax, Bcl-2 and p53 in oral squamous cell carcinoma of the tongue. Cancer 1999;86: ) Baldwin M, Glimore T. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance by the transcription factor NF-kapppaB. J Clin Invest 2001;107: ) Webster GA, Perkins ND. Transcriptional cross talk between NFkappaB and p53. Mol Cell Biol 1999;19: ) Counter CM, Hahn WC, Wei W, et al. Dissociation among in vitro telomerase activity, telomere maintenance, and cellular immortalization. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: ) Counter CM. The roles of telomeres and telomerase in cell life scan. Mutat Res 1996;366: ) Curran AJ, St Denis K, Irish J, et al. Telomerase activity in oral squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124: ) Karkkainen MJ, Markinen T, Alitalo K. Lymphatic endothelium: a new frontier of the metastasis research. Nat Cell Biol 2002;4(suppl 1):E ) Karpanen T, Egeblad M, Karkkainen MJ, et al. Vascular endothelial growth factor C promotes tumor lymphangiogenesis and intralymphatic tumor growth. Cancer Res 2001;61: ) Skobe M, Hawighorst T, Jackson DG, et al. Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis. Nat Med 2001;7: ) Kaipainen A, Korhonen J, Mustonen T, et al. Expression of the fmslike tyrosine kinase 4 gene becomes restricted to lymphatic endothelium during development. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92: ) Jussila L, Valtola R, Partanen TA, et al. Lymphatic endothelium and Kaposi's sarcoma spindle cells detected by antibodies against the vascular endothelial growth factor receptor-3. Cancer Res 1998;58: ) Achen MG, Jeltsch M, Kukk E, et al. Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the t yrosine kinase VEGF receptor 2 (Flk 1) and VEGF receptor 3 (Flt4). Prof Natl Acad Sci USA 1998;95: ) Salven P, Lymboussaki A, Heikkila P, et al. Vascular endothelial growth factors VEGF-C are expressed in human tumors. Am J Pathol 1998;153: The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

29 PET/CT and Molecular Imaging in Oral Cancer The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 김재승 울산대학교의과대학핵의학과학교실서울아산병원 서울의대졸업, 이후서울대학교대학원의학석, 박사학위취득서울대학교병원인턴및진단방사선과전공의수련, 진단방사선과전문의자격획득서울아산병원핵의학과전임의및핵의학과전문의자격획득미국 NIMH Molecular Imaging Branch 방문연구원울산의대서울아산병원핵의학과부교수재직 1989년 년 년 년 2000-현재 35

30 Part 1 Analysis & Decision Making for Surgical Plan The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery PET/CT and Molecular Imaging in Oral Cancer 울산대학교의과대학서울아산병원핵의학과학교실 김재승 서론 두경부암은전체암중 6번째로흔한암으로이중약 30% 는구강에서발생한다. 구강암의 95% 를차지하는편평상피세포암은높은당대사활동 (glycolytic activity) 을보이는종양으로포도당유사체인 F-18 FDG( 이하 FDG) 의섭취가높아 1980년대말부터두경부암의진단과치료에 FDG PET 의이용이점차증대되고있다. 본강의에서는구강암중다수를차지하는편평상피세포암을중심으로구강암의진단과치료에서 FDG PET/CT 의역할과두경부암의진단에새로이시도되고있는분자영상검사법을소개하고자한다. 본론 1. 정상두경부의 FDG PET/CT 소견구강을포함하는두경부는인체의다른부위보다그해부학적구조가복잡하여 CT나 MRI 와같은방사선학적단층영상에서그해석이쉽지않다. 두경부의 FDG PET/CT 영상에서도악성종양에의한비정상적섭취외에정상구조물의섭취증가와정상변이혹은양성종양등에서의섭취증가가흔히발견되므로이에대한해석에주의를요한다. 두경부의정상구조물중 FDG 섭취가흔히보이는구조들과양성병변들은 Table 1과같다. 2. 병기결정구강암환자에서경부림프절전이의발견은치료방침결정과예후에가장중요한요소중하나이다. 구강암에서경부림프절전이의빈도는진단시약 50% 정도로알려져있고원격전이는약 10% 에서발견된다. 치료전경부림프절의전이유무를정확히진단하기위해서일반적으로임상소견과 CT, MRI 및초음파등비침습적인방법및생검에의한조직학적진단이이용되어왔다. 그러나경부림프절전이를진단하는데있어임상소견이나 CT/MRI 등의방사선학검사방법은종양의발견및전이를진단하는데있어예민도면에서제한점이있다. 경부림프절전이에대한 FDG PET 의진단적정확도는병리학적으로진단된림프절을어떤단위, 즉환자나경부측 (neck side), 림프절그룹 (cervical lymph node level) 그리고개개의림프절 (individual lymph node) 단위로평가하느냐에따라다양하게보고되고있으나 75~100% 의예민도와 89~100% 의특이도를보이고또한동시에시행한 CT나 MRI(53~ 84% 의예민도와 71~95% 의특이도 ) 보다유의하게높은예민도를보인다. 이처럼구강암환자에서 FDG PET/CT 가 CT나 MRI 에비해전이된림프절에대한예민도가높은이유로는 PET이 1 cm 이하의작은전이림프절을발견할수있고경부 CT나 MRI에서흔히보일수있는의치나보철물등에의한인공물의영향을덜받으며병변과배후조직 Table 1. Normal structures and benign condition which can show increased FDG uptake in the head and neck Normal structure Extraocular muscle Tonsil (pharyngeal, palatine, lingual) Palate (hard and soft) Surface of tongue Slaivary gland (parotid, submandibular, sublingual) Hypopharynx Glottis (vocalis muscle, posterior cricoarythenoid muscle) Thyroid gland Skeletal Muscle (sternoclavicular, pterygoid, temporalis) Bone marrow of cervical vertebra Esophagus Adipose tissue (Brown fat) Benign disease Dental problem Inflammation (sinusitis, tonsilitis, thyroiditis, sialadenitis, etc) Reactive hyperplasia of cervical lymph node Benign tumor (Warthin s tumor, thyroid adenoma, hibernoma) Spur change of cervical vertebra Postradiation change Postbiopsy change Tracheostomy change 37

31 PET/CT and Molecular Imaging in Oral Cancer 과의대조가높은점등이있으나현재임상적으로이용되는 PET/CT 는해상도의한계때문에 0.5 cm 이하의미세전이가있는림프절의경우나내부에괴사가심한전이림프절의경우위음성을보일수있어임상적으로 N0인환자에서 PET 검사만으로 neck dissection 여부를결정하는데는제한점이있다. 두경부암환자의경우원격전이는다른암에비해그빈도가낮지만전체적으로약 11~14% 의빈도로나타나고진행된편평상피세포암의경우경부정맥을침범하여혈행성전이를통해주로폐와뼈, 간등에서전이암이발견된다. Zanation 등은원격전이진단에대한 PET 의예민도가 91%, 특이도가 98% 로보고하였고 Goerres 등은 35명의환자중기존의검사방법외에 PET 으로 19% 의원격전이를더찾을수있었다고보고하였다. 따라서원격전이의진단에있어 PET 은높은정확성외에한번의검사로두경부뿐만아니라흉복부와근골격계의전이여부를동시에평가할수있다는장점이있다. 두경부편평상피세포암환자에서이차원발암 (second primary) 이나동시다발암 (synchronous or metachronous tumor) 의발생율은약 2~16% 정도로알려져있다. 두경부암과동시에발견되는종양중가장빈도가높은종양으로는폐암과식도암으로그외췌장암이나대장암, 방광암등이드물지만발견되고있다. FDG PET/CT 는수술전단일검사로서전신을평가할수있는유용한방법으로동시다발암의진단률도 80% 이상으로높게알려져있다. 김등은 349 명의두경부암환자에서생긴 14명 (4.0%) 의병발암과 26명 (7.4%) 의원격전이를 PET/CT 가 97.5% 의예민도와 92.6% 의특이도로정확하게진단할수있었다고보고하였다. 3. 원발불분명경부림프절전이전체암환자의 5~10% 는원발암을발견하기어렵다. 또한두경부암환자에서경부림프절을주소로하는환자중 1~2% 에서는두경부에원발암을발견하지못하는데경부림프절전이환자에서원발암의발견은환자의예후와치료방법의결정에매우중요하며불필요한치료를방지함으로써합병증을방지하고삶의질을높일수있다. 원발불분명경부림프절전이환자에서상중부 (upper and mid) 경부림프절의편평상피세포암전이는거의두경부가원발부위이다. 따라서이러한환자의임상적진단방법으로는이비인후과의사의이학적검진과내시경적검진, 전이림프절에대한세침흡입검사 (fine needle aspiration), 단순흉부 X-ray, CT나 MRI 와같은방사선학적검사, 범내시경적생검 (panendoscopic biopsy) 나의심부에대한직접생검 (direct biopsy) 등이있으나최근엔 CT나 MRI 검사및범내시경적생검전에 FDG PET/CT 를시행하여원발암의심부위를발견하고이부위에대한방사선학적검사와조직검사를하는것이유용하다는연구결과들이발표되고있으며 FDG PET 은이러한환자에서원발암의발견뿐만아니라두경부이외의전이병변을동시에발견할수있다. 원발불분명경부림프절전이환자중약 20~45% 는광범위한진단적검사를통해원발부위가발견되는데과거에는주로비인두 (nasopharynx) 나하인두 (hypopharynx) 에서주로발견되었지만최근의보고들에서는원발암의절반이상이편도선 (palatine tonsil) 이나혀의기저부 (tongue base) 등구강내에서주로발견되고있다. 이는내시경검사의도입과방사선학적검사의발전에도불구하고편도선이나혀의기저부처럼임파절조직이많은부위에숨어있는작은원발병변은기존의비침습적인진단방법으로발견이어렵다는것을의미한다. 편도선이나혀의기저부는림프조직이풍부하여 FDG 섭취가높은정상구조물이므로 FDG PET/ CT영상에서도이러한부위의원발암발견이어려울수있다. 따라서원발불분명경부림프절환자에서 FDG PET/CT 의유용성대한연구는그결과가다양하게보고되고있는데일반적으로경부 CT보다 20~25% 환자에서원발암을추가로발견할수있고범내시경적조직검사와는그결과가비슷하나위양성의위험이논란되고있다. 그러나과거에비해최근 PET 영상의해상도가좋아져 CT나내시경적검사로발견하기어려운편도선등림프조직이풍부한부위에서원발암의발견이증가하고있고저자의경험에서도내시경검사와 CT검사로발견하지못한원발암중편도선의빈도가가장많았으므로 PET 영상해석시이들부위에대한세심한관찰이요구된다. 4. 치료효과판정구강암에서흔한편평상피세포암은다른암에비해방사선치료에대한반응이높다. 따라서방사선치료는수술적치료의보조적인방법외에일차적인치료방법으로서도매우효과적이다. 방사선치료는수술에의한합병증을배제할수있다는장점이있으나방사선에의해정상조직의변화나합병증이올수있다. 단기적으로는방사선에민감한점막조직의탈피와염증및부종이발생할수있고장기적으로는연부조직의궤사나섬유화로재발의진단이나이차적인치료를어렵게할수있다. 따라서방사선치료에대한두경부암의반응여부를조기에평가하는것은치료방법의변화와합병증의방지를위해중요하고치료후잔류혹은재발암의진단은환자의예후에중요한영향을미친다. 38 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

32 김재승 PET 검사시종양의 FDG 섭취와치료에대한반응은암세포의밀도와증식능, 크기등과밀접한관계가있는것으로보고되고있고 PET 이치료반응의예측과잔류종양의진단에유용함을많은연구결과에서확인할수있다. Schwartz 등은방사선치료전종양의 FDG 섭취가높은환자의국소재발율이낮은환자보다유의하게높았다고보고하였고 Allal 등도 63명의두경부암환자에서치료전종양의 FDG 섭취정도가예후를예측하는데유일한인자라보고하여 FDG 섭취가높은종양은더욱적극적인치료가필요함을제안하였다. 두경부암의방사선치료에대한반응을 CT나 MRI 등의해부학적방법으로평가시종양의크기변화를발견하는데는많은시간이걸리므로치료중종양의크기로반응여부를판단하는것에는제한점이따르나종양의대사변화를평가하면더욱예민한결과를얻을수있다. 방사선치료중 FDG PET 을이용하여반응을평가한연구는아직그보고가많지않고결과도일치하지않는다. 과거에는방사선치료시종양조직의염증때문에방사선치료중 FDG PET 을시행할경우반응이저평가될수있다는보고가나온바있으나최근의연구결과나본저자의경험으로는방사선치료중 FDG 섭취의감소가없거나오히려증가하는경우염증성반응에의한예보다는치료에반응이없는예가대부분으로치료방법의변화가요구되었다. FDG 섭취가현저히감소한경우방사선에대한효과와예후가좋은것으로알려져있으나이경우치료에의한종양내혈류감소로 FDG 의공급이차단되어섭취가현저히감소할수있고미세종양의경우위음성을보일수있으므로방사선치료중혹은치료후한달이내의평가에서는잔존종양발견에있어 PET 의위음성률이높을수있다. 따라서현재방사선치료후치료효과를평가하고잔존종양이나조기재발을발견하기위해 PET 을시행하는것은치료후 1~4 개월이권장되고있다. 5. 재발평가구강암환자에서수술적치료나방사선치료후에도재발의위험은매우높은데진행된암이나, 신경조직의침범, 전이림프절의피막외침투, 불완전한종양부절제, 치료후계속된흡연이나음주가위험인자로알려져있다. 치료후재발암은임상적으로나방사선학적검사로진단하기가원발암에비해매우어렵다. 그이유는치료후부종이나섬유화로경부의연부조직에다양한변화가오고궤양이나염증등이발생할수있기때문이다. 또한재발부위가의심되어생검을해도불명확한결과가나올수있으며정확한결과를얻기위해여러번혹은심부생검을할경우궤양등을유발하거나악화시킬수있다. FDG PET/CT 는상대적으로 Table 2. Radiopharmaceuticals for molecular PET imaging in head & neck cancer Molecular target Radiopharmaceuticals Special Indication Protein synthesis C-11 methionine, Treatment response F-18 FET DNA replication F-18 FLT, C-11 choline Treatment response Hypoxia F-18 FMISO, F-18 FAZA, Cu-60 ATSM 수술이나방사선치료후반흔조직이나섬유화및해부학적구조변화에따른영향이적어임상적진단이나 CT나 MRI 에비해재발부위를진단하는데유리하며수술이나방사선치료후재발이의심되는경우비종양성질환과의감별에서 FDG PET은비침습적인방법으로서 82~100% 의예민도와 72~100% 의특이도를보이는것으로많은연구가보고하고있고특히 Kao 등과 Kubota 등은동시에시행한 CT 나 MRI(62~75% 의예민도와 30~88% 의특이도 ) 에비해 PET 의예민도 (88~100%) 와특이도 (78~96%) 가유의하게높고 Ng 등은 MRI 에비해 37명중 50% 의환자에서 PET 이치료결정에필요한추가적인정보를제공하였다고보고하였다. 그러나수술이나방사선치료후 3개월이내엔치료에의한종양조직의혈류장애와작은잔류종양의크기로 PET 에서위음성의예가증가할수있고염증성변화가심할경우위양성의예가증가할수있으므로주의해야한다. 6. 분자영상구강암을비롯한두경부암의진단과치료방침결정에는현재암의증가된당대사를평가할수있는 F-18 FDG 가 PET 영상용방사성의약품으로가장널리이용되고있으나정상조직이나양성병변에서도 FDG 섭취증가가될수있어위양성의예가자주발생한다. 따라서정상조직과는구별되는암의다른성질, 즉빠른증식으로인한단백질과 DNA 합성증가및종양내허혈부위그리고신생혈관증식등의성질을분자세포학적인접근으로영상화하여두경부암의진단, 특히치료방법이나치료효과의조기평가에유용할수있는다양한 PET 검사법의개발이이루어지고있다 (Table 2). 결 론 Radiotherapy planning Angiogenesis F-18 Galacto-RGD Treatment response PET/CT 는구강암환자의수술전병기결정과치료후재발이나원격전이발견등에매우유용하고최근 PET/CT 의보급과두경부암에서 FDG PET/CT 의건강보험급여등으로구강암환자진료시 PET의임상이용이증대되고 39

33 PET/CT and Molecular Imaging in Oral Cancer 있다. 또한앞으로방사선이나화학적치료요법의선택과효과판정, 림프절의미세전이등에서그진단적정확성을더욱증대시킬수있는고해상도의 PET 기기와분자영상학적 PET 검사의도입이기대되고있다. REFERENCES 1) Ferlito A, Shaha AR, Silver CE, Rinaldo A, Mondin V. Incidence and sites of distant metastases from head and neck cancer. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2001;63: ) Merino OR, Lindberg RD, Fletcher GH. An analysis of distant metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 1977;40: ) Troell RJ, Terris DJ. Detection of metastases from head and neck cancers. Laryngoscope 1995;105: ) Stokkel MPM, Broek FW, Rijk PP. The role of FDG PET in the clinical management of head and neck cancer. Oral Oncol 1998;34: ) Don DM, Anzai Y, Lufkin RB, Fu YS, Calcaterra TC. Evaluation of cervical lymph node metastases in squamous cell carcinoma of the head and neck. Laryngoscope 1995;105(7 Pt 1): ) Adams S, et al. Prospective comparison of F-18 FDG PET with conventional imaging modalities (CT, MRI, US) in lymph node staging of head and neck cancer. Eur J Nucl Med 1998;25: ) Wong W, et al. a prospective study of FDG PET imaging for the assessment of head and neck squamous cell carcinoma. Clin Otolaryngol 1997;22: ) Zanation AM, Sutton DK, Couch ME, et al. Use, Accuracy, and Implications for patient management of F-18 FDG PET/CT for head and neck tumors. Laryngoscope 2005;115: ) Yen TC, Chang JT, Ng SH, et al. Staging of untreated squamous cell carcinoma of buccal mucosa with 18 F-FDG PET: Comparison with head and neck CT/MRI and histopathology. J Nucl Med 2005;46: ) Goerres GW, Schmid DT, Gratz KW, von Schulthess GK, Eyrich GK. Impact of whole body positron emission tomography on initial staging and therapy in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity. Oral Oncol 2003;39: ) Roh JL, Yeo NK, Kim JS, et al. Utility of [ 18 F]-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography and Positron Emission Tomography/ Computed Tomography Imaging in the Preoperative Staging of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Oral Oncol 2007;43: ) Kim MR, Roh JL, Kim JS, et al. Utility of 18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the preoperative staging of squamous cell carcinoma of the oropharynx. Eur J Surg Oncol 2007;33 (5): ) Kim SY, Roh JL, Kim MR, et al. Use of 18 F-FDG PET for primary treatment strategy in patients with squamous cell carcinoma of the oropharynx. J Nucl Med 2007;48(5): ) Roh JL, Ryu CH, Kim JS, et al. Clinical significance of intrathoracic lesions detected by 18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the management of patients with head and neck cancer. Oral Oncol 2007;43: ) Roh JL, Pae KH, Choi SH, et al. 2-[ 18 F]-Fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography as guidance for primary treatment in patients with advanced-stage resectable squamous cell carcinoma of the larynx and hypopharynx. Eur J Surg Oncol 2007;33: ) Jovanovic A, van der Tol IG, Kostense PJ, et al. Second respiratory and upper digestive tract cancer following oral squamous cell carcinoma. Eur J Cancer B Oral Oncol 1994;30B: ) Schwartz LH, Ozsahin M, Zhang GN, et al. Synchronous and metachronous head and neck carcinomas. Cancer 1994;74: ) Erkal HS, Mendenhall WM, Amdur RJ, Villaret DB, Stringer SP. Synchronous and metachronous squamous cell carcinomas of the head and neck mucosal sites. J Clin Oncol 2001;19: ) Kim SY, Roh JL, Yeo NK, et al. Combined 18 F-fluorodeoxyglucosepositron emission tomography and computed tomography as a primary screening method for detecting second primary cancers and distant metastases in patients with head and neck cancer. Annal Oncol 2007;18: ) Regelink G, et al. Detection of unknown primary tumors and distant metastases in patients with cervical metastasis: value of FDG-PET versus conventional modalities. Eur J Nucl Med 2002;29: ) Schwartz DL, Rajendran J, Yueh B, et al. FDG-PET prediction of head and neck squamous cell cancer outcomes. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130: ) Allal As, Dulguerov P, Allaoua M, et al. Standardized uptake value of FDG in predicting outcome in head and neck carcinomas treated by radiotherapy with or without chemotherapy. J Clin Oncol 2002; 20: ) Kao C, Tsai S, wang J, Ho Y, Yen R, Ho S. Comparing FDG PET with a combination Tc-99m tetrofosmin SPECT and CT to detect recurrent or persistent nasopharyngeal carcinomas after radiotherapy. Cancer 2000;92: ) Ng SH, Yen TC, Liao CT, et al. Clinical usefulness of F-18 FG PET in nasopharyngeal carcinoma patients with questionable MRI findings for recurrence. J Nucl Med 2004;45: ) 이상욱, 김재승, 임기천등. 두경부종양에서방사선조사량에따른 FDG-PET 의변화양상. 대한방사선종양학회지 2004;22(2): ) 이상욱, 김재승, 류진숙등. 두경부편평상피세포암종에서 F- 18 FDG PET 을이용한방사선치료반응평가. 대한두경부종양학회지 2003;19: ) Nam SY, Lee SW, Im KC, et al. Early evaluation of the response to radiotherapy of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck using F-18 FDG PET. Oral Oncol 2005;41: ) Kim SY, Lee SW, Nam SY, et al. The feasibility of 18 F-FDG PET scans 1 month after completing radiotherapy of squamous cell carcinoma of the head and neck. J Nucl Med 2007;48: ) Klabbers BM, Lammertsma AA, Slotman BJ. The value of PET for monitoring response to radiotherapy in head and neck cancer. Mol Imaging Biol 2003;5: ) Wong RJ, et al. Diagnostic and prognostic value of F-18 FDG for recurrent head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 204: ) Lee JC, Kim JS, Lee JH, et al. F-18 FDG-PET as a Routine Surveillance Tool for the Detection of Recurrent Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Oral Oncol 2007;43: The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

34 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Surgical Approach & Special Consideration Part 2

35 Transoral, Visor Flap and Lateral Pharyngotomy Approach The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 김영모 인하대학교의과대학이비인후과학교실 연세의대졸업연세의대의학박사인하대병원이비인후과과장인하대병원이비인후과주임교수미국 UCLA 연수일본 Kurume 대학연수 1982년 1991년 년 년 년 1995년 43

36 Part 2 Surgical Approach & Special Consideration The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Transoral, Visor Flap and Lateral Pharyngotomy Approach 인하대학교의과대학이비인후과학교실 김영모 서론 구강은하악및주변연부조직과함께언어, 저작, 연하, 기도유지, 안면모양의유지등의중요기능을담당하고있다. 이때문에구강에생긴악성종양의수술적치료는원발병소의제거와함께구강기능의유지라는두가지의목적을가지게된다. 구강은혀와구강저부를포함한대부분의부위가근육과점막으로이루어져있어종양의침윤을막아줄수있는해부학적구조물이불분명하고종양의정확한침범정도를알기어려울뿐만아니라국소침윤및경부림프절전이의빈도가높아수술시원발병소의광범위한절제와경부청소술이필요하다. 특히이런광범위한절제는구강조직과하악의소실로인하여심각한기능과미용의상실을동반하게된다는점에서구강암은치료방법의선택에있어많은어려움을가진다. 19세기후반부터 20세기초, 구강암의치료방법은원발병소에국한된절제술이었다. 재건의개념이도입되기이전이라절제후피부와절제연의점막을일차봉합하는것이유일한방법이었기때문에수술후기능적, 미용적결과는매우불량하였고자연히절제는제한적일수밖에없었으며제한된절제로치료의결과는불량하였다. 1920년대방사선치료가처음도입된후구강암의치료는급속하게수술에서방사선치료로전환되게되었다. 그러나구강암치료에있어새로운희망으로여겨지던방사선치료는장기추적관찰의결과진행된원발병소혹은경부전이가있는경우에서완치율이 10% 정도에서머물러만족스럽지못하였다. 구강암에있어수술적치료가다시각광을받기시작한것은 1970년대로이는무엇보다다양한재건술의발달때문에가능하였다. 이런재건방법의발전은이때까지의하악의일부를포함한광범위한원발병소와전이경부림프절의복합절제술 (composite resection, Commando operation) 이외에다양한원발병소의수술적접근법의개발과변형을이끌어내었다. 구강암의수술적치료에있어또한번의획기적인전환은 1971년 Marchetta 등에의해하악골막의침윤은림프관을통해서가아니라종양의직접적인확장에의해서일어난다는사실이밝혀지면서이루어졌다. 이러한개념의전환으로인해하악골의침범이없는구강암의경우혹은하악골의침범이의심되는경우에도하악의전체혹은일부의보존이가능하게되었다. 현재이용되고있는구강암의수술방법을크게나누어보면구강을통한종양적출 (transoral approach), 하악골의절개없이경부와구강을관통하여일괄적출하는 pull-through 접근법과이를변형한하악설유리접근법 (mandibular lingual releasing approach), 면갑피판을이용한접근법 (visor flap approach), 외측인두절개술을이용한방법 (lateral pharyngotomy approach), 하악골의절개후적출하는방법 (mandibulotomy or madibular swing approach), 하악골의일부와구강내종양, 경부림프절을일괄적출하는복합절제술 (composite resection, Commando operation) 등이있다 (Table 1). 각각의수술방법은모두장단점을가지고있으며어떤경우에는반드시어떤특정한수술방법으로만수술을해야된다는원칙이정해져있는것은아니다. 이는술자마다경험과견해가다르고환자의상태와환자가중요하게생각하는것도다르기때문이다. 다만구강암을수술적으로접근하는데있어서의한가지원칙은종양을삼차원적으로완전히적출하는데필요한시야를확보해야하며수술후기능장애를최소화하여야한다는것이다. Table 1. Approach in oral cavity cancer Mandible sparing Transoral Pull-through Mandibular lingual release Median or lateral pharyngotomy Visor flap Lower or upper cheek flap Mandibulotomy Median, paramedian, lateral Median labiomandibular glossotomy Mandibulectomy Marginal, sagittal Segmental 45

37 Transoral, Visor Flap and Lateral Pharyngotomy Approach 구강암에서수술적접근법의선택 구강암에대한수술적접근법을결정하는데는적절한시야를확보하여종양학적으로안전한수술결과를얻는것이필수적이다. 구강암에서어떠한수술적접근법을선택하느냐는다음의몇가지의사항을고려하여결정하여야한다. - Tumor 의 size/location/extent(accessibility) - Mandible의 invasion 여부 /management of mandible - Neck lymph node 에대한 treatment plan - Reconstruction of defect - Post-op rehabilitation/deglutition/speech rehabilitation/facial contouring 이러한사항들은서로연관되어있어서구강암환자에대한치료계획을결정하는데종합적인판단을요하며여러과의협진을통한 multidisciplinary team approach 를필요로한다. 경구강접근법 (Transoral Approach) 경구강접근법은경부림프절전이가없는표재성의암에서사용되는접근법이다. 모든경우의구강암병기 T1이나비침습성의초기 T2 구강암이이에해당한다. 또한사마귀상상피암 (verrucous carcinoma) 이나과각화증혹은이형성증을동반한각화증과같은전암성병번의제거에도경구강접근법이이용된다. 경구강접근법을시행하는일반적인기준을살펴보면적절한종양의노출 (size, site, accessibility) 이확보될수있어야하고임상적또는영상학적검사에의하여골침범이없다는확신이있는경우에적용될수있다. 또한원발종양이경부장기로의심부침범이없어야하고경부전이에대한별도의치료방침이결정되어있어야한다. 경구강접근법은구강외접근법보다수술에따른부작용이적어기능적인결과면에서우수한방법이나종양의심부에대한정확한절제연을정하기가어려워수술중또는수술후절제연의침범여부를확인하고그에따라추가적인절제가필요할수있다. 경구강접근법으로구강암수술을할때는개구장애의여부, 치아의교합, 과도한연부조직여부, 하악골의높이등을고려해야하며전신마취시에경비적기관삽관 (nasotracheal intubation) 을시행하여야한다. 절제되고남은부위는가급적일차봉합이나이차적으로치유되게하는것이기능회복에더좋은것으로알려져있으며필요시피부이식이나구강내국소피판을이용할수있다. 절제시사용할수있는수술용 CO2 레이저의사용은지혈효과가좋고수술용현미경을이용하여정확한절제가가 능하다는장점을가지고있다. 하지만레이저의기화소멸작용으로절제연의안전변연 (safety margin) 에대한검사가어렵다는단점이있다. 경구강접근법은외부절개를피할수있고인두신경이손상되지않아구강의감각및기능을보존할수있다. 또한수술후조기에연하기능을회복할수있고누공형성이적다는장점을가지고있다. 하지만크기가큰종양에서는노출이제한된다는단점이있다. 경구강접근법은 acceptable local control 과훌륭한기능적결과가보고되고있으나경부림프절에대한 control 을할수없다는단점이있기에최근에는경부림프절에대하여 discontinuous neck dissection을시행하여적절한 locoregional control 을시도하고있다. Eckel 등은경구강레이저절제술과 discontinuous neck dissection을적용한구강암에대한전향적연구에서 stage I, II에서 81%, stage III에서 73% 의 5년생존율을보고한바있다. 협부점막기원의침습성종양같은경우에서는좋지않은결과를나타내었고첫수술후 37% 에서절제연양성이어서두번째의시술이필요하였다. 따라서이러한접근법의결정을위해서는여러변수에대한고려를염두에두어야할필요가있다. 경구강접근법은외과의에따라경험과견해가다르고종양학적인결과도다양하기때문에논란이많지만수술후환자의미용적인면과기능적인면에서의장점과구강외접근법으로인한환자의부작용을고려할때앞으로더많은자료와경험이축적된다면보다많은환자에서의적용이가능할것으로생각된다. 수술방법을보면첫번째점막절개는가능한후방또는하방에서시작해야종양을들어올릴때좋은시야를유지할수있다. 그후점막절개는가장전방또는상방으로진행한다. 혀의종양을제거할때는세로방향보다는가로방향으로절제하는것이좋은데세로방향으로절제할경우혀의모양이길고좁아지며발음과저작에좋지않은영향을미치기때문이다. 가로방향으로설상절제를할경우더나은기능적결과를얻을수있고거의정상적인혀의모양을유지할수있다 (Fig. 1). 점막절개후에는혀의근육을절제하고설동맥의분지를결찰한다. 동결절편검사로절제연을확인한후결손부위를복구한다. 종양을제거한후혀의결손은가동성혀의절반이상설기저부의 3분의 2 이상남아있는경우일차봉합이가능하며구강저와치조의결손은근육까지절제된경우피부이식을시행한다. 후인두벽의결손은피부이식이필요없고절제연을전척추근막에봉합한다. 편도와와구개의결손은열어 46 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

38 김영모 Horizontal closure Fig. 1. Transverse resection of oral tongue cancer. 에서치조하순구 (gingivolabial sulcus) 와치조협구 (gingivobuccal sulcus) 에절개를가하여피판을거상한다 (Fig. 2). Pull-through 접근법과병행하면하악의변연절제가가능하며이때구순절개를피할수있어미용적으로우수하다. LeFerrier 등은복합절제술에서이면갑피판과진피및피부이식을이용한 dead space reconstruction 을사용하여혀운동성, 조음, 저작, 연하등의기능적으로만족할만한결과와우수한미용적결과를보고한바있다. 그러나이술식은구강의전방에있는종양이외에구강설의후방 1/2 을침범하는종양이거나, 후구치삼각의종양등후방에치우친경우에서는시야확보에크게도움이되지않으며양측의이신경이모두결찰되어하순의무감각을초래하고하악의설측골막까지박리되는경우는하악골의혈류공급이장애를일으킬수있으며술후안면부의림프부종이다른술식에비하여더심하게발생할수있다는단점이있다. 따라서최근에는 LaFerriere 등이적용한재건의개념은유리피판, 국소피판등으로계속유지를하면서보다노출과접근성이좋은수술접근법을선호하고있다. 외측인두절개술 (Lateral Pharyngotomy Approach) Fig. 2. Visor flap approach. 둔채로저절로치유되게한다. 결손이크거나경부공간이노출된경우부분층피부이식을시행한다. 면갑피판접근법 (Visor Flap Approach) 구강암이중앙부위에위치하거나하악의설측면에침습이의심되는경우에구순절개를피하기위해선택되는방법이다. 수술의방법은먼저하악골하연골막에하악의중앙에서양측교근 (masseter muscle) 전연까지절개를가하고골막아래로하악의협부면을박리한다. 골막을박리하는도중양측 3번과 4번치아사이에위치한이신경 (mental nerve) 를결찰한다. 한쪽의이신경만을결찰하는경우도있으나이는시야확보에제한이있다. 하악골하연의박리후구강 1878년 Cheever 가처음기술한방법으로하악을보존하면서구인두에접근이가능하며설기저부, 후두개, 후방인두벽, 성문상부에발생한종양의수술적접근법으로유용하게사용된다. 최근에는구강의외측에발생한종양에서도접근을시도하여점차적용범위가확대되고있다. 적응은 T1 또는 T2N0 이거나 N(+) 인구인두의편평상피암종이나 minor salivary gland tumor 의경우특히설기저부, 구인두벽, 연구개에발생한종양에서사용가능한방법이며방사선치료후재발한경우의구제수술시에도사용이가능하다. 하지만원발종양이경부로직접파급된경우에는금기이다. 수술방법은먼저경부청소술을시행하고구강저를이루는근육과후두견인근육 (laryngeal suspension musculature:digastric complex, stylohyoid, mylohyoid, hyoglossus muscles) 을노출시킨다. 다음으로하악골의전방전이및외전을제한하는경상하악인대 (stylomandibular ligament) 를절개하면하악골의움직임을증가시키고더좋은시야를확보할수있다. 이후경동맥초를노출시키고개방한후에외경동맥의상갑상동맥, 설동맥, 안면동맥을박리하여확인하고이복근의후복과경상설골근 (stylohyoid muscle) 을자르고설하신경을찾아상부견인이가능하도록충분히박리한다. 설동맥과안면동맥을결찰하고상갑상동맥의 47

39 Transoral, Visor Flap and Lateral Pharyngotomy Approach Fig. 3. Lateral pharyngotomy. 상, 내측에서상후두신경을찾아미주신경의기시부까지박리한다. 설골에부착된근육들을설골에근접시켜박리하여시야를충분히확보하고위로설하신경, 아래로상후두신경 사이에인두절개를가한다. 인두가개방되면각방향으로절개를가하여충분한시야를확보한다. 다시구강에서종양의내측즉설기저부, 상부와외측절개를충분히가하여박리하고이를경부측절개와연결시키면대개충분한시야의확보가가능하다 (Fig. 3). 상기술식은 pull-through 나하악절개술과병용하면설기저부와성문상부까지의충분한시야확보가가능하며하악절개를피할수있고구강후방의병변의접근에유용한방법이나다른술식에비하여수술시야가협소하고이로인하여원발병소의삼차원적절제에어려움이있으며설하신경이나상후두신경의지나친견인으로마비를초래하여술후연하곤란이발생할수있다. 48 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

40 Pull-Through and Mandibulotomy Approach The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 태 경 한양대학교의과대학이비인후과학교실 한양대학교졸업 M.D. Anderson Cancer Center 연수 한양의대이비인후과주임교수 1985 년 2008 년 49

41 Part 2 Surgical Approach & Special Consideration The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Pull-Through and Mandibulotomy Approach 한양대학교의과대학이비인후과학교실 태 경 이근영 구강암의수술적접근법은구강구조의해부학적복잡성으로인해암종의발생부위에따라차이가있지만, 대개구강을통한접근법과하악을통한접근법, 하악을보존하는접근법으로크게나눌수있다. 경구강접근법은원발병소의크기가작고구강의앞쪽에위치한경우에용이하나심부으로의침범이있는경우충분한절제연의확보가어려운단점이있다. 하악절개 (mandibulotomy) 또는하악절제 (mandibulectomy) 를통한경하악접근법은가장우수한수술시야를제공하여충분한절제연을얻을수있고원발병소의절제와경부절제술을연계하여시료를같이적출할수있다는장점이있지만안면부의피부절개로인한미용적문제와하악골절개및봉합으로인한부정교합, 골유합의문제등이발생할수있다는단점이있다. 하악을보존하는접근법에는구순절개를통한협부피판술, visor 피판술, pull-through 및하악설유리접근법 (mandibular lingual releasing approach) 등이있다. 본장에서는 pull-through approach 와 mandibulotomy approach 에대해알아보고자한다. Pull-Through Approach Pull-through 법은하악골막의침범가능성이없는구강암의수술시하악을보존하기위한방법으로고안되었다. Ravitch 는설기저부와하악삼각을침범한신경섬유종의치료를위해먼저경부의종괴를절제한후구강을통해구강내병변을박리하고시료를입을통해끌어올린후제거하면서맨처음 pull-through operation 이라고명명하였다 년 Ward 와 Robben은이술식을변형하여구강저와구강설의전방에발생한암종을하악궁 (mandibular arch) 을통해아래로끌어내려절제하는방법을소개하였다. 발표당시의술식은하악에인접한구강저의점막을보존한방법으로하악과구강설사이에충분한정상조직이남아있어야시행할수있었다. 이후 Marchetta 등의연구를통해하악주위의구강암은림프관을통하기보다는골막을통한직접적인침 습에의해하악골을침범한다는사실이인정되면서 pull-through 접근법의종양학적안정성이증명되었다. Pull-through 접근법의변형이라고할수있는하악설유리접근법은하악골의설측점막골막을하악골로부터분리하여구강저를완전히가동시켜혀와구강저전체를경부로이동시켜충분한수술시야를확보할수있고수술부위에따라절개를연장함으로서구인두및부인두강뿐아니라제한적이지만비인강이나두개저까지수술시야를확대시킬수있다. 이상적인적응증은하악골침범이없는구강저와구강설을포함한구강전방의종양이된다. 수술술식으로피부절개는 U-shaped bimastoid incision 이주로사용되고 level I과구강저가붙어있는상태로경부절제술을마친후안면신경의하악분지 (marginal mandibular nerve) 를조심스럽게보존하면서상경부피판 (upper neck flap) 을들어올린다. 이후 digastric muscle의 anterior belly 와 mylohyoid muscle 을하악으로부터 1 cm 떨어져절단한다. 이때측인두절개술 (lateral pharyngotomy) 과병행할경우 digastric muscle 의 posterior belly 와 stylohyoid muscle 의절단이필요하고동측의설신경과안면동맥을자를수있다. Lip-split incision 을통해 lower cheek 피판술과, 하악의외측골막절개를통해 visor 피판술과함께사용될수도있다. 이후구강을통해종양의범위를확인하고점막절개부위를미리판단하여전기소작기등으로절개선을미리그려놓아야심층부의박리가이루어지는동안발생하는해부학적왜곡으로인한실수를예방할수있다. 절개는전방에서후방으로진행하는것이일반적이고병변의절제후봉합을위해하악으로부터 1 cm 정도의점막을남겨놓아야한다. 점막절개후 genioglossus muscle 과 geniohyoid muscle 을절단하여경부와연결하게된다. 이때필요하다면, genial tubercle 의 muscular attachment 를자른후박리하여하악변연절제술 (marginal mandibulectomy) 을시행할수도있다. 51

42 Pull-Through and Mandibulotomy Approach 구강측시료를하악궁을통해경부로끌어내린후종양의절제변연을확인하고 hyoglossus muscle 과 geniohyoid muscle 로부터절단한다. 수술후혀의기능적측면을고려하여수술중에반대측설동맥과설하신경의손상에주의해야한다. 봉합은가능하다면일차봉합을시행하지만구강저의평평화로인한운동성의감소로일부발음및저작기능의장애를초래할수있다. T3/T4 와같이크기가큰구강암의경우일차봉합으로인해 drooling 이나발음, 저작및연하장애와같은심각한 oral incompetence를초래할수있어피부이식이나다양한피판술을이용한재건술이필요하다. 봉합은후방에서전방으로 3-0 또는 4-0 Vicryl 을이용하여시행한다. 이술식의장점으로는안면피부절개와하악절개를피할수있어미용적문제나골유합의문제및이신경 (mental nerve) 손상을피할수있고설전절제술까지가능한넓은수술시야를확보할수있다. 또한경부절제술이필요한경우원발병소와경부를일괴적출로절제할수있고필요한경우하악변연절제술을동시에시행할수있다. 단점으로는구후삼각 (retromolar trigone) 을포함한구강의후방노출이제한되고구강저의봉합이기술적으로어려워상처가벌어질가능성이있으며하악분절절제 (segmental mandibulectomy) 가필요한경우병행하기어렵다. Mandibulotomy 1836년 Roux 가하악과하구순을절개하여구강저와구강설로의접근을시도한것이하악회전술 (mandibular swing approach) 의시초라할수있다. 1844년 Sedillot은기존의단순수직절개가아닌변형된방법 (dovetail cut) 을사용하였고치아사이에 gold plate와 silk 봉합사를이용하여하악을고정하였다 년 Bilroth 는좌측견치에서우측대구치까지의하악을절제하여구강의종괴를절제한후절제한하악분절을다시원래의위치에고정하는방법을소개하였다. 현재까지다양한 plating system 이발전함에따라보다안정적인골유합을유도할수있어널리사용되고있다. 하악절개술은골절개술의위치에따라 midline/median mandibulotomy 와 paramedian mandibulotomy, lateral mandibulotomy 로나눌수있다. 골절개술의위치를결정하는가장중요한요소는원발병소의위치와크기이며치아사이의간격등을고려하여적절히변형하여사용할수있다. 적응증은경구강접근법으로제거하기불가능한모든구강및구인두암이적응증이되며하악에서 1~1.5 cm 이상정상점막이남아있고방사선학적으로하악의침범이없는 경우에시행할수있다. 이외에도부인두강이나중두개저의 central component 로접근할때이용될수있다. 이술식의장점은구강과구인두까지넓은시야를확보할수있고경부와일괴적출이가능하며재건술시시야의제약없이시행할수있다는것이다. 단점은골절개부위주변의치아손실가능성있으므로골절개술시치근에손상을주지않도록주의해야하고하악골을봉합할때하악에작용하는힘의방향을고려하여견고한고정을해야한다. 부정유합 (malunion) 이나불유합 (nonunion) 등은술전전신상태와술후방사선요법여부에따라차이가있지만약 5~10% 정도의발생빈도를보인다. 그외에도감각저하와턱관절장애, 부정교합 (maluocclusion), lip-split incision 으로인한미용적문제등의합병증이보고된다. 하악절개를위한기본적인피부절개는하구순에서하악하연아래까지의수직절개와후방으로유양돌기까지의수평절개가필요하다. 이때정중절개가미용적으로우수하며 mental prominence 의둘레를따라절개하는방법도있다. 구순을절개한후하악골을절개하기전에치조점막과골막을절개하여피판 ( 점골막판 ; crevicular flap) 을만든다. 이때점막절개와골절개가일치하지않도록하는것이중요하다. 이는골절개면을타액으로부터보호하는데목적이있다. 절개는보통골절개선보다한치아정도외측에시행하고치간유두 (interdental papilla) 에는절개가지나지않도록한다. 점골막판은가능한필요한정도만박리하는것이좋다. 하악골의절개는수직선, 계단모양, Z-shape, 시상면절개등다양하게할수있으나대개술자의선호도에따라결정된다. 유치하악의경우계단모양또는시상면절개가치근을노출시킬위험이있으며특히제일길이가긴견치가손상받을수있다. 따라서하악골절개가계획된경우에는파노라마사진을찍어치아의상태를미리확인해야한다. 점골막판을만든후적절한골절개선을미리표시한후봉합할 plate 의윤곽을미리잡는것이중요하다. Plate 의모양을하악골의표면에일치되도록조절한후나사 (screw) 를선택하여미리구멍을뚫어놓아봉합후에도골절개이전의교합을유지할수있도록해야한다. 절골은진동 (oscillating) 또는왕복 (reciprocating) 톱을사용하여세밀한절골을하여골의손실을최소화하여야한다. 톱을이용한절골은외측피질골 (outer cortical bone) 에서시작하여내측피질골 (inner cortical bone) 에닿을때까지하고내측피질골은절골도 (osteotome) 을이용하여절골한다. 절골도의사용은골손실없이절골할수있어봉합시정확한위치로 52 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

43 태경 이근영 되돌릴수있다. 절골시열에의한손상을방지하기위해적절히세척하고톱의속도를낮추고불필요한골막의박리를피해야한다. 하악골의절개가완료되면먼저원발병소의변연을확인하고절제범위를결정한후구강내점막을절개한다. 구강내점막은 labiogingival sulcus 를따라병변측구강저의외측에서전구개궁 (anterior pilla) 까지하악쪽점막을 1 cm 정도남기면서절개를하고직접적인침범이없다면설신경과설하신경을보존해야한다. 종괴를적출한후절개부위를봉합한후수술을종료한다. 보다넓은수술시야를확보하기위해서후방으로점막절개를연장하거나 digastric muscle 의 posterior belly 와 medial pterygoid muscle 을절단할수있다. 골절개위치에따른술식과장단점의차이는다음과같다. 1. Midline/Median mandibulotomy 골절개는중절치 (central incisor) 하나를발치후하악의중심선에서이루어진다. 넓은수술시야를제공하고봉합후하악의높은안정성을기대할수있다. 또한하치조신경 (inferior alveolar nerve) 과혈관을보존할수있고술후방사선치료시골절개면이방사선조사범위에서벗어나있다는장점이있다. 하지만 genial muscles 의박리가필수적이어서저작및연하기능회복이지연될수있다. 2. Paramedian mandibulotomy 사용빈도가가장높은방법으로골절개는측절치 (lateral incisor) 와견치 (canine) 사이, 이공 (mental foramen) 의앞쪽에서이루어진다. Median mandibulotomy 와마찬가지로넓은수술시야를제공하고하악의안정성이높으며하치조신경및혈관을보존할수있고술후방사선치료시안전하게사용될수있디. 또한발치가필요없으며 mylohyoid muscle 만하악으로부터분리되므로기능회복이좋다. 3. Lateral mandibulotomy 하악체부 (body of mandible) 및하악각 (angle of mandible) 에골절개선이위치한다. 수술시야는제한적이며절개선에있는치아의발치가필요하다. 하치조신경과혈관이잘리고고정후에도안정성이떨어져악간고정술 (intermaxillary fixation) 을필요로할수있다. 또한골절개면이방사선조사범위에포함되어방사선요법후방사성골괴사등의심각한합병증을유발할수있다. REFERENCES 1) Ward GE, Robben JO. A composite operation for radical neck dissection and removal of cancer of the mouth. Cancer 1951;4: ) Marchetta FC, Sako K, Murphy JB. The periosteum of the mandible and intraoral carcinoma. Am J Surg 1971;122: ) Spiro RH, Gerold FP, Strong EW. Mandibular swing approach for oral and oropharyngeal tumors. Head Neck Surg 1981;3: ) Suh JS, Song SY, Kim YD, Kwon OC, Kim JY, Kim JS. Mandibular lingual releasing approach to oral and oropharyngeal carcinoma and parapharyngeal space tumor. Kor J Otolaryngol 1998;41: ) Turner SL, Slevin NJ, Gupta NK, Swindell R. Radical external beam radiotherapy for 333 squamous carcinomas of the oral cavity-evaluation of late morbidity and a watch policy for the clinically negative neck. Radiother Oncol 1996;41: ) Choi EC, Koh YW, Lee YH, Park JH, Lee KH. Surgical approach to the oral cavity; techniques, advantages, and disadvantages of pull though approach. Kor J Otolaryngol 2001;44: ) Devine JC, Rogers SN, McNally D, Brown JS, Vaughan ED. A comparison of aesthetic, functional and patient subjective outcomes following lip-split mandibulotomy and mandibular lingual releasing access procedures. Int J Oral Maxillofac Surg 2001;30: ) Moyer JS, Wolf GT, Bradford CR. Current thoughts on the role of chemotherapy and radiation in advanced head and neck cancer. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004;12: ) American Cancer Society. Cancer facts and figures Atlanta (GA): American Cancer Society;2005. p 4, ) Campana JP, Meyers AD. The surgical management of oral cancer. Otolaryngol Clin North Am 2006;39:

44 Lymphangiogenesis in Metastasis & Sentinel Lymph Node Biopsy The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 백정환 성균관대학교의과대학이비인후과학교실삼성서울병원 서울대학교의과대학졸업서울대학교부속병원이비인후과전공의수료동아대학교이비인후과조교수 University of Texas M.D. Anderseon, visiting scientist 성균관대학교삼성서울병원이비인후과교수성균관대학교이비인후과주임교수 1983년 년 년 년 1995-현재 년 55

45 Part 2 Surgical Approach & Special Consideration The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Lymphangiogenesis in Metastasis & Sentinel Lymph Node Biopsy 성균관대학교의과대학삼성서울병원이비인후과학교실 백정환 Lymphangiogenesis in Metastasis 1. Introduction 종양이림프관을통해주변림프절로전이되는것은종양의전이과정에서비교적초기에관찰되는데과거에는원발암에서떨어져나온종양세포가기존에존재하던림프관을통해림프절에다다르는수동적과정으로생각했으나, 최근밝혀진다양한림프관형성유도인자 (lymphangiogenic factor) 와림프관특이적인표지자를이용한면역화학염색을통해림프관형성은적극적인전이과정의하나라는것이밝혀졌다. 종양이원발부위에서주변으로진행되는전이경로는혈관을통하거나림프관을통하는두가지로크게나눌수있는데, 고형암, 특히유방암이나두경부암에서는림프관을통한국소림프절전이가더욱흔히관찰된다. 이때침범되는림프관은종양내존재하는림프관 (intratumoral lymphatics, ITL) 과종양주변부에존재하는림프관 (peritumoral lymphatics, PTL) 이모두관여할수있으며종양에따라역할이다른것으로보고되고있다 (Table 1). 1)2) 신체내에서정상림프관의역할은혈관에서빠져나간체액이나거대분자 (macromolecule), 백혈구등을국소림프절로수집하여다시혈관을통한순환으로이동시키고, 면역방어기전을유지하고것이다. 림프관의구조는 pericyte 와평활근육세포가존재하는얇은내막으로되어있는데, 정상 림프관과종양에서존재하는림프관사이에구조와기능면에서어떤차이가있는지는아직까지명확하게밝혀진바가없다. 하지만, 종양내의혈관구조가정상혈관에비해정렬되지못한모습에구불구불하면서혈관내물질의외부유출이잘되는형태 (disorganized, leaky and tortuous vasculature) 를띄는것을감안하면, 종양내림프관역시유사한특징을보일것으로예상된다. 이를뒷받침하는연구결과를보면, 종양내림프관과종양주변부림프관모두정상적인배액기능이떨어지는것으로나타났고, 정상림프관과달리종양세포의침범에취약하면서림프관내피세포 (lymphatic endothelial cell, LEC) 이종양세포와상호작용을하는것으로관찰되었다. 3-6) 성인의조직과장기내림프관은정상적으로성장이멈춘상태로유지되나종양내에서는활발한신생림프관형성 (lymphangiogenensis) 가관찰되는데혈관형성을유도하는인자 (hemangiogenic factor) 와같은기능을하는림프관형성유도인자가중요한역할을할것으로생각된다. 여러가지유도인자들은종양세포뿐아니라, 간질세포또는염증세포등에서분비되어복잡한과정을통해종양에서의림프관신생및이를통한종양의전이를유도하게된다. 2. Lymphangiogenesis and hemangiogenesis 림프관형성과혈관형성은서로밀접하게연관되어있는 Table 1. Human cancer in which lymphangiogenesis has been observed Cancer Type of lymphangiogenesis: IT or PT Is lymph node metastasis correlated with lymphangiogenesis? Reference Head and neck IT and PT Yes, with both IT and PT Beasley, 2002 Colorectal IT Yes, with IT Kuroyama, 2005 Cutaneous melanoma IT and PT Yes, with both IT and PT Dadras, 2003 Non-small cell lung Predominantly PT Yes, with PT Renyi-Vamos, 2005 Breast PT No, lymph node metastasis correlated with Schoppmann, 2004 tumor invasion of lymphatics, not with lymphatic vessel density Papillary thyroid IT (PT not anaylyzed) Yes, with IT Hall, 2003 IT:intratumoral lymphangiogenesis, PT:peritumoral lymphangiogenensis 57

46 Lymphangiogenesis in Metastasis & Sentinel Lymph Node Biopsy 데, 초기배아기에 VEGFR-3 의작용으로혈관내피세포중 Prox-1 유전자를발현하는것들이림프관내피세포로분화되어최초의림프관이만들어지는것으로알려져있다. 7) 현재까지연구된바로는, 새로운혈관은 VEGF-A 등에의해단독으로만들어질수있으나, 대부분의환경에서새로운림프관은혈관과함께형성되는것으로생각되어왔다. 하지만최근몇몇연구에의하면각막조직의일부부위에 FGF2 와같이혈관과림프관형성에모두관여하는인자를사용했을때, 혈관없이림프관만형성되는것이관찰되었다. 8) 이를근거로림프관이혈관형성과무관하게발생할수있다는점과같은인자라하더라도작용하는조직의위치에따라결과가다르게발생할수있다는사실을새롭게밝혀졌다. 림프관형성이혈관형성과무관하게일어날수있다면, 종양의림프관전이를막기위해특이적인치료약제의개발이가능하다는점에서고무적이다. 3. Lymphangiogenic factors 알려진림프관형성유도인자중 VEGF-C, VEGF-D 와 VEGFR-3 로구성된신호전달체계가가장잘밝혀져있는데, 이신호전달을통해 PROX-1 이라는유전자단백질을발현하는정맥의내피에서새로운림프관이발생 (budding) 하도록유도된다. 7)9) 이외에도, FGF(fibroblast growth factor), PDGF(platelet-derived growth factor), angiopoietin family 등이림프관형성에관여하는데독립적으로작용하기도하고, 서로보완적으로작용하기도한다. 예를들면, 림프관형성초기에는 VEGF-C 가중요한역할을하지만, 후기에림프관이성숙해지고모양을다시갖추기위해서는 angiopoietin 의역할이큰것으로알려져있다. 10) VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3 신호전달체계는가장잘연구된림프관형성기전으로분비된 VEGF-C 와 VEGF- D에의해림프관내피에발현된세포표면수용체 tyrosine kinase 인 VEGFR-3 가활성화되는것을기본으로한다. 이를통해림프관내피세포가증식하고성장하면서내피세포의분자발현에도영향을미치게된다. Xenograft 나 transgenic cancer animal model 에서종양세포에서발현된 VE GF-C 나 D에의해종양주변부나종양내에서많은림프관이형성되는것을관찰할수있는데, 이를통해국소림프절전이나때로는원격전이가증가하는것이보고되고있다. 또한 VEGFR-3 의 soluble form을이용하여 VEGF- C나 D가내인성 VEGFR-3 와결합하는것을차단하면종양의림프관형성이줄고, 일부종양에서는림프절전이가감소하는것을관찰하여서, 치료약제개발에중요한단서가되었다. 11)12) 현재까지종양에서 VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3 신호전달체계억제를목표로하는제제 (reagent) 로는앞서언급한 soluble form의 VEGFR-3, VEGF-C, VEGF-D, VEGFR-3 에대한중화항체, 그리고 VEGFR-3 에의한 tyrosine kinase 활성화를억제하는 tyrosine kinase inhibitor 등이있다. PDGF 는세포표면에있는 PDGFR-α, PDGFR-β 등 tyrosine kinase 와상호작용을하는당단백의일종이다. 네가지의유전자단백질이서로조합을이루어 5가지의 disulphide-linked dimer를형성하는데 PDGF-AA, PDGF- AB, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD 등이다. 이중에서 murine fiborsarcoma 세포에서발현된 PDGF-BB 에의해종양내림프관형성이증가하여림프절전이를유발하는것으로확인되었다. 13) PDGF 는세가지기전을통해종양의진행을유도하는것으로알려져있는데, 종양세포에대한직접작용, 종양의혈관신생과혈행성전이유도, 그리고종양의림프관신생및림프전이유도등이다. 상용화된표적치료약제중 Glivec 은 PDGF 억제제인 imatinib 으로 PDGF 에의한세포외신호관련 kinase 를차단시킨다. FGF2 는헤파린과결합하여다양한세포의증식과분화를유도하는단백질이다. Mouse cornea에서림프관형성을자극하고 VEGF-C 와 VEGF-D 의발현을유도하는것으로보고되어림프관유도기전에역할을하는것으로밝혀졌다. FGF2 는내피세포에대해강력한자극효과를가진혈관형성관련분자로서, in vitro 상으로림프관내피세포에대해증식과이동, 관형성을모두유발시키는것으로확인되어림프관성장에기여하는것으로생각된다. 하지만다른동물실험을통해 FGF2 에의한림프관형성은 VEGFR3 기전을통해이루어지며 VEGFR3 길항제를사용하는경우 FGF2 의효과를완전히차단시킬수있는것으로밝혀져있다. Angiopoietin 은내피세포표면수용체의 tyrosine kinase 인 Tie2 에대한 ligand 로작용하는데이중 angiopoietin- 1(Ang-1) 은 Tie2 를활성화시켜서혈관형성에필수적인혈관의재형성과안정화에기여하는반면, angiopoietin-2 (Ang-2) 는 Tie2 의활성화를차단시켜서혈관을퇴행시키는역할을한다. 동물실험에서 Ang-2 를제거할경우림프관의형성과기능에장애가발생하는데 Ang-1 에의해회복되는것이관찰되어림프관형성에서두가지물질이중요한역할을할것으로생각된다. 또한 Ang-2 가결여된쥐에서림프관의배열과발생에이상이생기고림프액의유출이심해지는것을관찰하였는데, 종양의림프관특징과유사하여특정역할이있을것으로생각되나아직연구가미흡한상태이다. 흥미로운것은 FGF2 에서와유사하게, so- 58 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

47 백정환 luble form 의 VEGFR-3 에의해 Ang-1 에의한림프관의발아현상 (sprouting) 이차단될수있어서 Ang-1 에의한림프관형성도 VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3 신호전달체계가관여하는것으로생각된다. 4. Tumor growth and lymphangiogenesis 종양에서혈관의형성은산소와영양을공급하고대사산물을제거하는함으로써종양의성장에도움을주는것으로알려져있으나, 림프관의형성이어떤역할을하는지명확하진않으며, 또한모든고형암에서종양내림프관형성이뚜렷한것은아니어서종양이성장하기위해반드시필요한가에대한의문도있다. 반면여러가설과실험을통해림프관이만들어짊으로써종양의성장과주위로의침범이어떻게도움을받는지가능한기전이있는데, 하나는종양내에는높은 interstitial fluid pressure 가형성되어, 저산소증으로성장이지연될수있는상황에서림프관이발생하면서압력을낮춰주기때문에종양의성장이촉진된다는설명과다른하나는림프관내피세포의성긴특성으로혈관보다종양세포가침범하기훨씬쉬워서국소림프절로의종양전이가쉽게일어난다는설명이다. 후자에대한근거로 Skobe 등 6) 은종양세포에서분비되는 VEGF-C 등에의해모세림프관이자극되면서종양세포와의상호작용이활발해지는것을발표하였다. 5. Lymphatic metastasis 종양의국소림프절전이가발생하기위해서여러가지단계가필요한데, 종양세포가원발부위에서림프관내로이동해야하고, 림프관시스템에서림프절로배출되고, 림프절내에서자리를잡고성장이이루어져야한다. 이중첫번째단계에서종양세포와림프관의접촉이일어나야하는데이과정이특정접착분자에의해매개되는지, 단순히높은 interstitial fluid pressure 에의해일어나는지는명확하지않다. 악성흑색종의경우종양주위림프관의크기가림프절전이에대한중요한인자로나타나있으나, 다른종양에서는종양내림프관이더중요한것으로보고되어 4)6)14) 종양마다종양내, 외림프관의역할이다른것으로생각되고있다. 종양세포가어떻게림프관을타고림프절로이동하는가에대해아직까지명확한설명은부족하나, 림프절전이가발견되는시점에서림프관이종양세포로막혀있는것이관찰되어서초기에는종양내림프관도정상림프관처럼배출기능 (drainage function) 을유지하고있다고생각되며, 종양내높은 interstitial fluid pressure 도종양세포의이동에역할을할것으로생각된다. 6. Conclusions 종양연구에서신생림프관형성은새로운주제로각광받고있는데, 그배경에는특이적인림프관표지자의발견, 여러조직에서림프관내피세포의분리및배양, 동물모델에서림프관형성유도, 그리고새로운림프관형성유도인자의발견등이기여한바가크다. 이제는 VEGF-C, VEGF- D, VEGFR-3 로이루어진신호전달체계만이유일한림프관형성시스템이아니며, 여러가지의인자들이복합적으로작용하는보다복잡한기전이관여한다는것을알게되었다. 궁극적으로림프관형성을억제하는치료제의개발을위해서는, 복잡한기전내에서전체적인신호전달을차단할수있는보편적인억제제를찾아내는것이중요하다. 이를위해정상과종양내비정상림프관의구조를포함하여분자단위에서의연구가더욱필요하다. 파수꾼림프절검사 (Sentinel Lymph Node Biopsy) 경부림프절에대한예방적수술의범위를최소화한다는개념의연장선상에서대두된것이파수꾼림프절조직검사이다. 파수꾼림프절이란 2002년 AJCC의정의에따라원발종양에서첫번째로전이되는림프절을말한다 (Fig. 1). 악성종양으로부터의림프절전이는항상일정하며순차적으로이루어지고예측가능하다고이미여러연구를통하여알려졌기때문에, 만일전이가있다면파수꾼림프절로가장먼저전이될것이라는가정에근거를두고악성종양림프절전이의진단에이용되고있다. 즉악성종양에서파수꾼림프절을정확히찾아내어조직검사를시행함으로써림프절전이여부를판명하고경부잠재전이여부에대한예측을가능하게한다. 즉, 파수꾼림프절조직검사상전이가 SLN1 Malignant tumors SLN2 LN1 LN2 LN3 LN4 SLN Detection of occult lymphatic metastasis Fig. 1. Diagram presenting the concept of sentinel lymph node. Sentinel lymph node biopsy lead us to know whether metastases are present in the first echelon of draining lymph nodes. 59

48 Lymphangiogenesis in Metastasis & Sentinel Lymph Node Biopsy 없는경우추가적인림프절청소술을시행하지않고경과관찰함으로써불필요한수술로인한위험성을감소시키고경제적인측면에서도장점을취하고있다. 현재유방암, 상피성흑색종에서는파수꾼림프절조직검사의진단적가치가확립되어임상적으로적용되고있다 (Goyal and Mansel, 2004). 두경부영역에서의파수꾼림프절조직검사는아직보편화되어있지는않은실정으로최근임상적용을위한시도가이루어지고있다. 전세계적으로유럽 (EORTC-Protocol 24021) 의 구강및구인두편평세포암에서의파수꾼림프절조직검사 (Sentinel node biopsy in the management of oral and oropharyngeal SCC) 와미국 (ACOSOG Protocol Z0360) 의 임상적으로경부전이가없는 T1, T2 구강편평세포암환자의파수꾼람프절조직검사및림프지도화시도 (A trial of lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for patients with T1 or T2 clinically N0 oral cavity SCC) 를중심으로다기관연구가진행중이다. 최근발표되고있는연구결과를보면검사방법에는약간씩차이가있지만두경부악성종양에서파수꾼림프절검사를적용함으로써좋은결과를보고하고있다. 파수꾼림프절조직검사의방법은시행기관마다약간의차이가있지만보통은수술전방사성추적자 (radioactive tracer) 를병변주위 5 mm 떨어진곳에주사한후림프신티그래피 (lymphoscintigraphy) 를시행하여파수꾼림프절의위치를확인한다. 이후에수술장에서원발병소를우선제거한후감마프로브 (gamma probe) 를이용하여확인하여수술필드배경의 10배이상높게측정되는부위에서림프절조직검사를시행한다. 동결검사상에서전이가있는경우는경부청소술을진행하고전이가없는경우는추가적인경부치료없이수술을마친후이후에최종병리검사결과를확인하여필요한경우추가치료를추가할수있다. 파수꾼림프절검사의적용은원발부위에방사성추적자를주사할수있는부위만으로제한되므로두경부의 모든영역에서가능한검사는아니지만구강암에서는충분히적용이가능하다 (Mamelle, 2000). Alex 등은 sulfer-colloid 를이용하여 71명의두경부악성종양환자를대상으로시행한결과 95% 이상의진단률과 0% 의위음성률을보고하였고 Gary Ross 등도 48명의환자를대상으로 blue dye 와 radiocolloid 를병합사용한결과, 94% 의진단률을보고하였다 (Alex et al., 2000;Alex, 2004). 이러한결과는파수꾼림프절조직검사가잠재전이율발견에있어서예방적경부청소술과유사한진단율을나타내며실제로 34% 의환자에서병기를올린다고 (upstaging) 발표한바있다. 그밖에도 2000년이후의두경부영역의편평세포암에서의파수꾼림프절조직검사에관한여러연구 (Werner et al.;monzzillo et al.;taylor et al.) 에서 95~100% 의진단율과낮은위음성율을보고함으로써경부림프절전이의진단에서예방적경부청소술을대신하여유용한정보를제공해줄수있는가능성을제시하고있다 (Table 2). 한편파수꾼림프절조직검사의결과는사용하는약제에따라차이가있는데흔하게사용되는것이 blue dye 와방사성추적자 (radioactive tracer) 로 blue dye만사용하는경우진단률은 57~67% 인반면방사성추적자를함께혹은단독으로사용하는경우 100% 의진단률을보고하고있다. 방사성추적자로사용되는주사제의선택에있어서는입자크기가너무큰경우는림프전이에따라흐름이원활히되지않을것이며너무작은경우는정체되는시간이너무짧아역시발견에어려움이있고진단의정확도가떨어지게될수있음을고려하여야한다. Antimony sulfur colloid 나 nano-colloid 가유용하다고알려져있으나국내에서는현재허가되지않고있으며본원에서사용되고있는 tin colloid 는입자크기가 1에서 1,000 nm까지다양하여적합하지는않으나 200 nm filter 를사용함으로써그단점을극복할수있다. Table 2. Summary of the literature about the sentinel lymph node biopsy in head and neck cancer (Stoeckli et al., 2005) Author N SLN* Positive SLN Negative SLN FN SLN NPV (%) Civantos, Werner, Kovacs, Mozzillo, Pastore, Pitman, Shoaib, Barzan, Stoeckli, *:Number of patients with successful detection of an SLN. SLN:sentinel lymph node, FN SLN:Number of patients with false-negative sentinel lymph node, NPV:negative predictive value of a negative SLN for the remainder of the neclk 60 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

49 백정환 경부림프절의잠재전이여부진단의방법으로파수꾼림프절조직검사를시행하기전에몇가지고려해야할점들이있다. 1) 건너뜀전이 (skip metastasis) 여부이다. 이는위음성과관련된것으로파수꾼림프절은그정의에따라원발종양으로부터림프전이를받는첫번째림프절로, 이는해부학적으로알려져있는림프전이순서 (level I, II, III ) 와는다른개념이다. 실제로파수꾼림프절과해부학적인순서에따른림프전이는 40% 에서많게는 60% 까지도차이를보인다고보고되고있다 (Byers et al., 1997). Eberbach 등은두경부영역의피부암에서 75% 정도까지림프전이가, 예측되는해부학적인림프전이순서와다르게다양한림프절로이루어지고전이될수있음을보고하였다. 즉현재까지밝혀진바로는해부학적인림프전이순서와다른림프절에서전이가발견될수는있지만파수꾼림프절을건너뛰는전이는없는것으로알려져있다. 2) 림프계의흐름이막히게되면주변으로또다른흐름이생길수있어실제전이가있는림프절을발견못하여위음성율이있을수있지않은가하는의문이다. 물론임상적으로경부전이가있는경우는이러한우려가사실이지만미세전이가있는경우미세전이에의한림프계흐름의차단및새로운변칙적흐름의생성은드문것으로알려져있다. 한편, 이러한이유로임상적으로경부전이가의심되는환자는파수꾼림프절조직검사의대상자가될수없는것이다. 3) 검사상의심되는파수꾼은가장높은한개의림프절만을검사하는것은위음성의가능성이높으므로상대적으로비교하여방사성이높게측정되는몇개를함께검사하는것이필요하다고여러문헌에서보고하고있다. 또한림프절의전이여부는파수꾼림프절의크기와는무관한것으로밝혀져있다. 이상에서파수꾼림프절조직검사가예방적경부청소술에비하여정확도가떨어질가능성은거의없는것으로판단된다 (Minamikawa et al., 2005). 4) 수술중시행하는동결절편검사로미세전이에대한정확한진단이가능한가에관한의문이다. 현재동결절편검사의정확도에관하여보고된논문은거의없으나 Tschopp 등에의하면 31명의환자를대상으로 82개의파수꾼림프절과경부림프청소술을시행하여얻은 1295개의림프절을대상으로조사한결과동결절편검사에서 93% 의 sensitivity, 94% 의 negative predictive value 를나타내었다고보고하였다 (Tschopp et al., 2005). 한편 Koch 등은파수꾼림프절조직검사가 wait-and-see 와경부청소술의중간단계로적정한좋은검사임에는분명하지만몇가지제한이있음을제시하였다 (Koch et al., 1998). 첫째는원발병소주 변으로의방사성추적자의주사가불가능한경우가있을수있으므로모든두경부암환자가파수꾼림프절검사의대상이될수없다는점이다. 둘째는원발병소와파수꾼림프절의위치가너무가까운경우는림프신티그래피에서정확한진단이불가능할수있으며마지막으로피내주사 (intradermal injection) 에비하여점막내주사 (intramucosal injection) 는상대적으로어려움이따를수있다는점이다. Stoeckli 등은 (Stoeckli et al., 2005) 20개의두경부암센터에서시행한파수꾼림프절결과를종합하여보고하였는데, 임상적경부전이가없는 379 명의환자를대상으로시행하였을때, 97% 인 366 명에서파수꾼림프절이발견되었고이중 29% 인 103명에종양의전이가관찰되어잠재전이가있는것으로확인되었다. 파수꾼림프절검사상음성인환자중 4% 인 11명에서파수꾼림프절이외의부위에서경부전이가발견되어위음성으로나타났으며음성예측률은 96% 로확인되었다. 결과적으로조기구강과구인두암에대한파수꾼림프절검사는높은정확도와신뢰도를보였다. 현재파수꾼림프절에관하여세계적으로다양한연구가진행되고있으며좋은결과를보고하고있다. 아직은두경부영역에있어서는과도기적인단계이기때문에여러연구기관의결과를고찰하여현실적으로가능한방법을채택하여다양한임상적용을통한두경부악성종양에서파수꾼림프절조직검사의자료를확보함과동시에조기에이방법의장점을환자들이선택할수있도록하는것이보다만족할만한치료결과와삶의질을보장할수있는치료방침이될것이다. REFERENCES 1) Achen MG, McColl BK, Stacker SA. Focus on lymphangiogenesis in tumor metastasis. Cancer Cell 2005;7(2): ) Stacker SA, Achen MG, Jussila L, et al. Lymphangiogenesis and cancer metastasis. Nat Rev Cancer 2002;2(8): ) Isaka N, Padera TP, Hagendoorn J, et al. Peritumor lymphatics induced by vascular endothelial growth factor-c exhibit abnormal function. Cancer Res 2004;64(13): ) Padera TP, Kadambi A, di Tomaso E, et al. Lymphatic metastasis in the absence of functional intratumor lymphatics. Science 2002;296 (5574): ) Pepper MS, Skobe M. Lymphatic endothelium: morphological, molecular and functional properties. J Cell Biol 2003;163(2): ) Skobe M, Hawighorst T, Jackson DG, et al. Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis. Nat Med 2001;7(2): ) Karkkainen MJ, Haiko P, Sainio K, et al. Vascular endothelial growth factor C is required for sprouting of the first lymphatic vessels from embryonic veins. Nat Immunol 2004;5(1): ) Chang LK, Garcia-Cardena G, Farnebo F, et al. Dose-dependent response of FGF-2 for lymphangiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(32): ) Wigle JT, Harvey N, Detmar M, et al. An essential role for Prox1 in 61

50 Lymphangiogenesis in Metastasis & Sentinel Lymph Node Biopsy the induction of the lymphatic endothelial cell phenotype. Embo J 2002;21(7): ) Gale NW, Thurston G, Hackett SF, et al. Angiopoietin-2 is required for postnatal angiogenesis and lymphatic patterning, and only the latter role is rescued by Angiopoietin-1. Dev Cell 2002;3(3): ) He Y, Kozaki K, Karpanen T, et al. Suppression of tumor lymphangiogenesis and lymph node metastasis by blocking vascular endothelial growth factor receptor 3 signaling. J Natl Cancer Inst 2002;94 (11): ) Lin J, Lalani AS, Harding TC, et al. Inhibition of lymphogenous metastasis using adeno-associated virus-mediated gene transfer of a soluble VEGFR-3 decoy receptor. Cancer Res 2005;65(15): ) Cao R, Bjorndahl MA, Religa P, et al. PDGF-BB induces intratumoral lymphangiogenesis and promotes lymphatic metastasis. Cancer Cell 2004;6(4): ) Beasley NJ, Prevo R, Banerji S, et al. Intratumoral lymphangiogenesis and lymph node metastasis in head and neck cancer. Cancer Res 2002;62(5): The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

51 Laser Surgery of Oral Cavity Cancer The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 이병주 부산대학교의학전문대학교이비인후과학교실 부산의대졸업부산의대의학박사취득부산대학교의과대학이비인후과학교실부교수일본 Cancer institute hospital 연수 Cleveland clinic foundation, Ohio, USA 연수 1990년 2003년현재 2002년 년 63

52 Part 2 Surgical Approach & Special Consideration The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Laser Surgery of Oral Cavity Cancer 부산대학교의학전문대학교이비인후과학교실 이병주 혀를포함하는구강은풍부한혈관분포로이해수술적절제술을시행할경우병변의완전한절제도중요하지만음식물을섭취하는기능및조음기관으로서의기능에대해서도고려하여야한다. 병변의절제방법은수술용메스 (scalpel) 을이용한단순한절제법과전기소작법 (electrocautery) 및레이저를이용한절제방법이있다. 각각의방법에는장단점이있어술자의임상경험과병원의시설에따라좌우되기도한다. 구강암병변의절제에있어레이저의사용에대해문헌고찰과함께기술하고한다. 레이저절제의장점 1972년 Strong 등이처음후두수술에 CO2 laser 을사용한이후레이저수술은두경부암의새로운치료법이되었다. 1979년에 Strong 등이조기구강암에현미경을이용한레이저절제술 (laser microsurgery) 의결과를보고하였다. 그후계속하여기술이발달되어전암병변이나조기구강암에서레이저를이용한절제가사용되고있다. 임상의가레이저의물리적인특성을자세하게알필요는없지만일반적인특징에대해서는알고있어야한다. 가장많이사용되는 CO2 레이저는 10,600 nm의파장으로주로세포내의수분 (intracellular water) 에의해흡수된다. 세포내에있는수분이수증기로변화면서세포막을파괴하고세포와세포주위에열이가해지고세포가죽게된다. CO2 레이저는 0.5 mm 이하의혈관의출혈을예방할수있어, 수술중에출혈이적게한다. Liboon 등이구강점막에서 scalpel, CO2 레이저, 전기절제를비교한동물실험연구에서출혈은 scalpel 에서가장많았고, 전기절제와레이저를이용한절제는 scalpel 보다출혈이의미있게적었다. 절제연에서의조직손상은 scalpel 을사용한경우가가장적고, 다음이레이저, 전기절제순이었다. 상처의염증반응은 scalpel 에서가장적었다. 육아종형성은 4주까지는 scalpel, 레이저, 전기절제가차이가 없었으나 6주에는 scalpel 과레이저를이용한상처가전기절제를이용한경우에비해의미있게육아종형성이적었다. 그러므로레이저는고식적인 cold knife 에비해출혈이적어수술시시야의확보가좋고정확한시야를보면서병변을절제할수있다. 전기절제 (electrosugery) 와비교하여우수한점은수술후부종이나흉터의정도가적고절제된부위의손상범위가적기때문에절제연의평가가보다용이하다는점이다. 레이저절제후동통이적다는보고가있으며그기전으로절제부위에신경말단의봉합 (sealing of nerve ending) 으로인한신경의재생능력의저하와주위정상조직의손상이적다는것으로설명하고있다. 수술방법 구강암에서 CO2 레이저의수술적응증 (indication) 에대해서는아직논란이있지만일반적으로 T1과일부의 T2가대상이된다. 매우깊게침습적인종양 (deeply infiltrative tumors), 4 cm 보다큰종양, 주위의상악골이나하악골을침범한종양은일반적으로레이저수술이불가능한경우이다. 그러나최근에는일부의병원에서 T3의구강암에서수술을시행한다는보고가있으나, 진행한암에서레이저절제에의한수술의타당성에대해서는아직까지논란이있다. 조기구강암에서레이저수술은일반적으로많이시행되고있으나그방법은다양하게보고되고있다. CO2 레이저수술은수술현미경을이용하는방법 (laser microsurgery) 과 handheld adaptor 을이용하는방법이있다. 현미경수술이익숙하지않고, scalpel 이나전기소작술을많이사용한술자는 handheld adaptor을사용하는것이편하다. 그러나현미경을사용하면보다정확하게수술을시행할수있다. 마취는 endotracheal tube 보다는 nasotracheal tube로하는것이수술의시야에방해가적다. 인두에거즈뭉치를두어 (throat pack) 을두어레이저에의한마취관의손상을피하고출혈이위장이나폐로들어가는것을막을수있다. 65

53 Laser Surgery of Oral Cavity Cancer 환자의눈과피부는생리식염수로적신거즈나타올로싼다. 구강을잘노출시키기위해고무로만든 bite-block 이나 lip retractor 을사용할수있다. 또한다른특수하게만든기구를사용할수있으며, 구개부위는 Dingman mouth gag 로도잘노출된다. 실크실로병변의반대측혀를꿰매어반대측으로당겨병변이잘노출되게한다. 정확한병변을확인하기위해 1% toluidine blue 을사용하는경우도있다. Laser Microsurgery 구강암을 laser microsurgery 로제거하기위해서는병변을최대한잘보이게하기위해서특수한기구가필요하며, 또한연기를잘제거하기위한흡인기도필요하다. 수술후에출혈이문제가될수있다. 후두암이나하인두암에비해구강암수술후출혈은지혈이용이하다. 작은혈관을전기소작술을이용하고비교적큰혈관은결찰을시행하면된다. 사용하는 CO2 레이저의 power setting 도술자의기호에따라다르다. 지혈하기위해서는 defocus beam 을사용하고, 절단하기위해서는 continuous or superpulse mode을사용한다. 후두암에서현미경을이용한레이저절제 (laser microsurgery) 는많이사용되고있는방법이다. 그러나아직구강암에서 laser microsurgery 는아직많이보편화된방법은아니지만, laser microsurgery 를가장많이시행하고있는병원중의하나인독일 University Hospital Schleswig-Holstein 의 Dr. Petra Ambrosch 의수술방법과원칙에대해소개한다. 이러한방법은아직논란이있고아직일반적으로많이시행되는방법은아니지만일부의술자들에서는많이시행되고있는방법이다. 1. Laser microsurgery 의기본원칙다른수술과마찬가지로 laser microsurgery 의목적은병변을완전히제거하면서, 정상적인구조물은보존하여기능을최대한보존하는것이다. 이러한목적을위해후두암에서레이저수술을시행하는것과같이구강암에서현미경을사용하는것이다. 수술현미경하에서는정상조직과암조직의구별이어느정도용이하고, 육아조직이있어구별이힘든경우에는수술중동결절편을이용하면암과정상조직을구분할수있다. 그리하여정상조직을최대한보전하면서암을제거할수있다. 3. 구강암의부위에따른 laser microsurgery 1) 혀 (Mobile tongue) 설암을 laser microsurgery 로치료하기위해서는다음의 2가지에대해잘알고있어야한다. 첫번째로설암의성장형태가 finger-like extension 을한다는것이다. 이러한이유로설암의절제시충분한절재연을가져야한다. 두번째로고려할점은혀조직의특수한구성이다. 혀는주로근육과혈관으로구성되어있고분비선은적다. 이러한이유로레이저을사용하면정상혀조직의 char 형성이후두의정상조직에비해많다. 후두나하인두조직에서는 char 형성이많으면악성변병을의미하는경우가많은데, 혀조직에서는정상조직에서도 char 형성이많아악성과정상조직을감별이어렵다. 그래서많은경험이필요하다. Laser microsurgery 로절제할수있는설암의크기는제한이없다고일부의술자는주장한다. T3 설암에서도 laser microsurgery 를시행한다. 혀의병변을제거한후재건을시행하지않아도기능상의문제는없다. 심지어혀의반이상을제거한후재건을시행하지않은경우에도삼킴과발성에큰장애는없다고한다. 2. 구강암에서 laser microsurgery 의원칙후두암에서 laser microsurgery 는많이시행되고있는데, 구강암과는차이가있다. 후두암에서는 1~3 mm의안전절제연 (safety margin) 이충분하지만구강암은 5~10 mm로보다많은안전절제연 (safety margin) 이필요하다. 10 mm 이하의작은병변은 en bloc 절제가가능하지만, 이보다큰경우에는후두암과같이 piece meal 또는 transection technique 을이용하여병변을제거하다. 이러한방법은 en bloc 으로제거하는것보다병변의깊이를정확하게확인한후제거하므로최대한정상조직을보존할수있다. 그리고 transection technique 을사용하여도 en bloc 에비해재발률은높지않다고한다. 2) 구강저구강암의병변을 laser microsurgery 시행하려면 2가지측면을고려하여야한다. 첫번째는악하선과악하선관에대한부분, 두번째는잇몸점막과하악골의침범에대한부분이다. 구강저암이악하선이나설하선을침범하면안전절제연을가지면서타액선을부분또는완전제거하면된다. 암의병소가타액의분비관입구을침범하여분비관의입구를제거하여도기능상의문제는없다. 타액이계속하여분비되기때문에만성염증이나분비선의종창은발생하지않는다. 구강저암병변이하악골위점막또는하악골에침범하는경우에도 5 mm의안전절제연을가지고제거하면된다. 하악골의침범없이잇몸점막에침범된경우에는골막과잇몸 66 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

54 이병주 점막을같이제거하면된다. 하악골의침범된경우에는하악골의부분절제를다른기구를이용하여시행할수있다. 그러나하악골을분절절제 (segmental resection) 하는경우에는 laser microsurgery 의금기가된다. 3) 연구개연구개암은주위의편도선으로잘침범된다. 작은연구개암은 laser microsurgery 로쉽게제거할수있다. 연구개암이주위의편도선과비인강부위를침범하여도 5~10 mm 의절제연을확보할수있는시야가확보되면 laser microsurgery 가가능하다. 경구개을침범하여도침범한경구개의골부위를일반적인방법으로제거하면된다. 많은연구개가제거된경우에는유리피판을이용하여연구개를재건할수있다. 50% 미만으로연구개가제거된경우에는재건이필요하지않다. 남아있는연구개와주위조직의흉터가비인강부위를좁게만들기때문에일시적으로 velopharygneal insufficient가생기지만회복된다. 만약계속하여삼키는기능에문제가발생하면의치기구 (dental prosthesis) 나유리피판을이용할수있다. 4) 협부점막협부점막의악성병변은작은병변일경우에만가능하다. 병변이진행되어이하선을침범하거나피부를침범한경우에는 laser microsurgery 수술적응이되지않는다. 4. Laser microsurgery 의단점수술부위의노출이힘들어기술적으로어렵다는것이가장큰문제점이다. 또한설근 (tongue base) 부위나구인두 (oropharynx) 부위의노출은특히힘들어많이경험이필요하다. 현미경하에서 CO2 레이저를이용해절제하려면병변을노출을좋게하기위한특수한장비도필요하다. 수술후관리및합병증 병변을제거한후절제부위를봉합하기도하고일부에서는봉합하지않기도한다. 상처를봉합하는경우 deep matrix suture 를뒤에서앞방향으로시행하면사강 (dead space) 을줄여서수술후출혈을예방할수있다. 그러나다른술자는봉합을하게되면흉터반흔 (scar contraction) 이발생할수있기때문에봉합할필요가없다는주장도있다. 윤등의발표한 scalpel, diode 레이저, 전기절제후봉합방법에따른용적변화에대한동물실험에서 scalpel 과레이저를사용하는경우봉합하지않는것이봉합하는경우보 다부피회복이좋았다. 또한봉합의유무와관계없이전기절제나 scaplel 에관계없이 diode 레이저군에서부피회복이좋았다고하면서봉합하지않는것이부피회복과혀의기능회복에좋다고하였다. Ishii 등의동물시험에서도 CO2 레이저절제후봉합하지않는것이수술후기능손상이적었다고보고하였다. 레이저수술후발생할수있는합병증으로는출혈, 동통, 과도한육아종의형성, 장기간의궤양등이있다. 이중중요한것이수술후발생할수있는출혈이다. 약 10% 에서발생한다고보고되고있으며전통적인방법에의해수술후발생할수있는합병증의비율과비슷하다. 구강병소에서의출혈은쉽게지혈되는경우가많지만경우에따라서는수술방에서응급으로기관절개술후동맥결찰이필요하였다는보고도있다. 특히방사선조사후재발한경우에레이저절제를한경우수술의합병증이증가한다. 수술후발생하는동통이기존의 scalpel 와전기소작술에의해수술되는것에비해레이저수술시적다는보고가있다. 이러한이유는레이저에의해절단면의신경말단의봉합효과 (sealing of nerve ending) 과주위의정상조직의손상이적다는것이기전으로설명되고있다. 수술결과 구강암에서레이저절제수술은 T1 또는일부의 T2에서시행되는것이일반적이다. 일부연구자들은진행된 T3에서도레이저를이용한절제를시행하기도하지만일반적인경향이아니다. 그러므로주로 T1, T2의조기구강암에대해다른수술방법과비교하여국소치료율, 생존률, 기능적인면에대해평가한다. 각각의절제방법과레이저종류에따른수술결과를비교한무작위대조실험 (randomized study) 은보고된것이없다. Wang 등은일부의 T3 설암이포함된 CO2 laser microsurgery 의연구결과에서 5년국소치료율 (local control rate) 93.6%, 5년경부치료율 (neck control rate) 74.6%, 5년무병생존률 88%, 5년생존률 83.1% 로보고하였다. 이러한보고는다른연구자의보고와비교하여보면국소치료률과생존률은차이가없는것으로생각된다. 또한조기구강암에서기능적인측면도전통적인방법과레이저수술모두에서발성과연하에서모두좋은결과를보고하지만레이저수술시수술후반흔이적다는보고도있다. 1. Laser 종류에따른차이구강병변을절제하는데사용되는레이저의종류는 CO2 67

55 Laser Surgery of Oral Cavity Cancer 레이저, Diode 레이저, Nd-YAG 레이저등이있다. 각레이저마다물리적특성이다르고이러한특성에따라조직에서효과가차이가있다. Nd-YAG 레이저는조직투과성이높고, 특히혈관조직에서지혈능력이다른레이저보다우수하다. CO2 레이저는통상직경 0.5 mm 이하의혈관에대해지혈능력이있는데 Nd-YAG는직경 2~3 mm의혈관에서도지혈능력이있다. 조직투과성이높다는것은지혈능력은우수하지만주위의조직에손상을많이준다는것을또한의미하며, 수술후동통이심하고주위조직의부종이심하다. 주위에신경이나중요구조물이있는경우손상을피하기위해주의하여야한다. CO2 레이저가직접눈에조사되면각막손상이가능성이있어일반적인안경으로도눈보호가가능하다. 하지만 Nd-YAG 레이저는망막까지손상될수있기때문에특수한안경으로눈을보호하여야한다. Diode 레이저는 CO2 와 Nd-YAG 레이저의사이의특성이있는레이저이다. Nd-YAG 레이저가조직투과성이높아암종의제거시좋은절제연을가질수있고출혈의빈도를줄일수있어구강암에서사용되었다. 아직까지레이저종류에따른치료성적을비교한무작위대조연구는없지만, 기존의연구를비교하여보면국소치료율이나생존률은레이저종류에따라차이가없는것으로생각된다. 새로운구강병변의절제방법 조직을절제할때 scalpel 처럼주위조직에손상없이조직을절단하면서출혈이없는절제방법이가장좋은절제방법으로생각된다. 레이저나전기절제는 scalpel 에비해서지혈능력은좋으나열을발생하여절제연주위의정상적인조직에손상을주어상처치유가지연되기도하고, 수술후부종과동통이발생하기도한다. 최근에열을발생하지않고조직을절단할수있는 ultrasonic scalpel(harmonic scalpel) 이소개되어갑상선, 이하선, 편도선절제등의이비인후과영역의수술뿐만아니라위장관, 비뇨기관계등여러다른장기의수술에많이사용되고있다. Sinha 등이구강점막에서 steel scalpel, ultrasonic scalpel, CO2 레이저, 전기절제를비교한연구에서조직의지혈능력은전기절제나 ultrasonic scalpel이비슷하였으나상처치유조직의강도는 steel scalpel 과 ultrasonic scalpel 에서가장좋았다. 또한상피화가가장먼저되고염증반응이가장적은경우도 steel scalpel 과 ultrasonic scalpel 을사용한경우였다. 이러한연구결과는 ultrasonic scalpel 이지혈능력이우수하면서주위정상조직에손상이적어구강병변절제에유용한기구라고제시하였다. Yuen 등은설암절제에 ultrasonic scalpel 을사용하여거의출혈없이설절제술 (glossectomy) 을시행하였다고보고하였다. 또한레이저보다경제적이며. 레이저사용시발생할수있는수술후출혈의발생률을많이줄일수있다고하였다. 또한편도선절제시 ultrasonic scalpel 이주위정상조직손상이적어수술후동통이적다는보고가있어아직연구되지는않았지만구강병변을 ultrasonic scalpel 로절제하면수술후동통이적을가능성이있다. 결 론 구강병변을제거하는경우여러가지방법중레이저를이용한수술방법이많이사용된다. 특히수술현미경을이용한 laser microsurgery 가일부의술자에의해구강암에서도많이적용되고있으나아직보편화되지는않았다. 구강병변을절제시조직손상이적으면서지혈능력이우수한 ultrasonic scalpel 이최근에보고되고있다. 병변의절제방법에대한계속적인연구가필요할것으로생각된다. REFERENCES 1) Liboon J, Funkhouser W, Terris DJ. A comparison of mucosal incisions made by scalpel, CO2 laser, electrocautery, and constant-voltage electrocautery. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;116: ) Gottschlich S, Ambrosch P. Laser microsurgery of oral cavity cancer. Operative Techniques in Otolaryngology 2004;15: ) Yoon YH, Jang HJ, Kong SK, Park HM, Lee BJ, Roh HJ, Goh EK, Chon KM, Wang SG. Restoration of volume after partial resection of tongue in rabbit: comparative analysis according to scalpel, electrocautery and diode laser with or withour closure. Kor J Otolaryngol 2002;45: ) Ishii J, Kuriyama T, Komori T. Experimental study on the morphological and functional recovery following partial glossectomy in rabbits: a comparison between CO2 laser and electrocautery. Photomed Laser Surg 2005;23: ) Burkey BB, Garrett G. Use of the laser in the oral cavity. Otolaryngologic Clinic of North America 1996;29: ) Frame JW, Morgan D, Evans PHR. Tongue resection with the CO2 laser: the effects of past radiotherapy on postoperative complication. Br J Oral Maxillofacial Surg 1988;26: ) Wang CP, Chang SY, Wu JD, Tai SK. Carbon dioxide laser microsurgery for tongue cancer: sugical technique and long-term results. J Otolaryngol 2001;30: ) DeRowe A, Landsberg R, Leonov Y, Katzir A, Ophir D. Subjective comparison of Nd: YAG, Diode, and CO2 lasers for endoscopically guided inferior turbinate reduction surgery. Am J Rhinol 1998;12: ) Luukkaa M, Aitasalo K, Pulkkinen J, Lindholm P, Valavaara R, Grenman R. Neodymium YAG contact laser in the treatment of cancer of the mobile tongue. Acta Otolaryngol 2002;122: ) Sinha UK, Gallagher LA. Effects of steel scalpel, ultrasonic scalpel, CO2 laser, and monopolar and bipolar electrosurgery on wound healing in guinea pig oral mucosa. Laryngoscope 2003;113: ) Yuen AP, Wong BYH. Ultrasonic glossectomy-simple and bloodless. Head Neck 2005;27: The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

56 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Surgical Treatment for the Oral Cancer Part 3

57 Resection of Primary Tumor The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 노영수 한림대학교의과대학이비인후과학교실강동성심병원 연세대학교졸업대학원의학박사강동성심병원이비인후과과장한림의대이비인후과학교실주임교수대한기관식도학회부회장대한이비인후과학회보험이사대한두경부외과연구회회장 1979년 1995년 2001년-현재 2001년 2002년 년 71

58 Part 3 Surgical Treatment for Oral Cancer The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 구강암의원발부위절제 한림대학교의과대학이비인후과학교실 노영수 구강암은타부위의악성종양에비하여예후가비교적불량한편으로이는혀와구강저부가대부분근육으로이루어져있어종양의파급을막아줄수있는해부학적구조물이불분명하고이에따라종양의정확한침범정도를알기어려울뿐만아니라국소침윤이의외로심한경우가많고경부림프절전이의빈도가높아국소및경부재발이많기때문이다. 유리피판술을비롯한두경부재건술의발달이후과거에비해보다광범위한종양의절제가가능하게되고결손부를적절히재건하여줌으로써술후환자의기능적장애를최소화할수있게되었다고는하나진행된구강암의경우는하악골을포함하여구강조직의광범위한절제가필요하고, 술후흡인과저작, 조음등기능장애뿐아니라국소재발의가능성도매우높기때문에원발병소절제시충분한절제연 (surgical margin) 즉안전역 (safety margin) 을확보하는것이무엇보다도중요하다. 이에구강암원발병소의절제시필요한절제연에대한기본적인개념과이에따른각각의부위별구강암의절제원칙에대해알아보고자한다. 절제연 (Surgical Margin) 1. 절제연에영향을미치는인자 (Factors affecting the surgical margin) 종양의크기 (T stage) 가큰경우에는해부학적위치의한계나혹은술후환자의기능적, 미용적문제로절제연을충분히얻을수없는경우가많다. 그리고비록깨끗한 (clear) 절제연을얻었다하더라도정상조직의범위가 0.5 cm 이하인경우에는절제연이양성인경우와국소재발의가능성에차이가없다는보고도있다. 또한병변의위치에따라서도충분한절제연의범위가다를수있다. 예를들어구강및인두점막에발생한암종과후두에발생한암종은종괴의조직학적, 생물학적인차이에의해그절제연의범위에차이가있다. 한편절제연이충분하지못한경우에있어국소재발율이높고이에따른환자의생존율이낮다는점에는큰이견이없지만양성절제연의임상적의의에관해서는이직까지논란이있다. 한연구 (Alberti, 2006) 에서는절제연이양성인경우를 5년이상추적관찰한결과반수이상의환자에서무병생존을하였다는보고를하였으며그이유를수술후발생하는국소허혈이나 micro-environmental 면역의변화등으로설명하였다. 수술적치료의가장근본적인목적은종양의완전한제거이다. 만약종양이균질한특성과분명한변연을가지고있다면이러한수술적치료의근본적인목적인종양의완전한제거는그리어려운일이아닐것이다. 그러나악성종양은위치와크기그리고생물학적특징에따라서로다른발현형태를가지며주변조직으로의침범정도또한다양하기때문에종양의완전절제는쉬운일이아니다. 또한종양의완전절제가종양주위의충분한그리고안전한정상조직을포함하는절제연을얻는것이라면이론적으로는절제연이클수록종양학적으로는안전할것이다. 그러나구강암은그해부학적위치상절제연을마냥크게만얻을수없는한계가있다. 결국적절한절제연을얻기위해서는절제연에영향을주는여러인자들을다각적으로살펴볼필요가있다. 2. 절제연의결정시주의점조직학적으로절제연을정하는데있어대부분의경우에암종과정상조직이일정한경계를이루고있다기보다는정상조직, dysplasia, carcinoma in situ, invasive carcinoma 등의이행부를형성하고있다. 이때종양의경계를어디까지로할것인가는절제연을정하는데반드시고려해야할사항이며절제연에 epithelial dysplasia 가동반되는경우국소재발의위험이의미있게높다는 Upile 등 (2007) 의연구결과와같이 severe dysplasia 이상은종양의양성으로생각하여이를기준으로절제연을정하여야한다. 또한제거된 specimen 에서절제연을측정할때는항상 post fixation shrinkage 를염두에두어야한다. 통상 15% 에서 60% 까지의이러한조직수축에의해수술시측정한절 73

59 Resection of Primary Tumor 제연보다적게보고되는경우가많아이를위양성으로판정하게되는오류를쉽게범하게된다. 이와는반대로조직의절제시절제를진행할수록조직이당겨짐으로인해실제원하는절제연보다절제연이좁아지는경우도드물지않게발생하기때문에절제시한번에진행하기보다는여러번나누어모든방위에서의미리정한절제연과일치하게진행되는지를지속적으로확인할필요가있다. 절제연의결정시다른한가지의고려사항은수술전방사선치료혹은방사선-항암병합치료를받은환자에서의문제이다. 방사선치료는종양의변연에섬유성반흔을형성시켜절제연의결정에어려움을준다. 또한항암치료는병변을수축시키고범위를작게만들어이전종양의변연을조직학적으로는음성으로변화시킨다. 그러나방사선치료나항암치료후국소재발로인해수술적치료가추가되는경우절제할병변의절제연은이전종양의크기를기준으로결정되어야한다. 그이유는비록암세포의고사 (cell-kill) 는일어났을지모르지만조직이그대로존재하는한병변의범위가줄어든것은아니기때문이다. 이때문에항상수술전방사선치료나항암치료를하는경우에는가능하면병변의경계를 tattooing 하여두는것이도움이된다. 마지막으로최근들어분자생물학의발전으로병리학적병변의경계 (pathologic margin) 뿐만아니라분자생물학적경계 (molecular margin) 가절제연을결정하는데이용되고있다. p53 mutation에대한 probe나 translation initiation factor 인 elf4e 등이병리적으로음성인절제연에서 molecular marin 의결정에도입되고있다. 3. Marginal zone 최근들어종양의 margin 이일종의 edge 와같은선의개념에서 zone 과같은입체적인개념으로바뀌고있다. 이는우리몸에서 tumor 를 3차원적으로인식하는데도움을줄뿐만아니라악성종양이가지는종양변연의이행부위를평가하는데도도움을준다. 한편이러한 marginal zone 의개념에도한계가있는데이는 clear marginal zone 의정의 에문제이다. 일반적으로는 clear marginal zone 은 primary tumor 로부터기원한어떤 viable tumor cell 이존재하지않는환자에게남아있는변연조직을의미한다. 이는분자생물학적으로악성종양으로분화할가능성이있는세포나혹은이행기에있는세포를모두포함시키지는않는다. 따라서 marginal zone 을좀더세분화할필요성이있으며이는다음과같다 (Table 1). 4. 종양의두께 (Thickness of tumor) 의문제종양은그모양에따라 endophytic, ulcerated, exophytic 으로나뉘고각각의깊이 (depth) 의측정방법은다르게된다. 비록현재의 AJCC 의 T staging 에는이용되고있지않지만구강암의경우종양의크기뿐만아니라두께가경부림프절전이에미치는영향은 1986년 Spiro 의보고이후이미광범위하게알려져있다. 그러나경부에대한예방적치료가필요하다고주장하는 tumor thickness 의경계는 1.5 mm에서 6 mm 까지다양한범위에분포한다. 이러한넓은범위는 thickness 를측정하는방법에차이에서도기인하는데, 종양의특성에따라 depth of invasion이나 degree of protrusion 의정도가다르고이에따라서 thickness가정해지게된다. 종양의두께를측정하는방법은세가지로나뉘는데첫번째는 Fig. 1의 A-D와같이 tumor surface/base of the ulcer 에서 deepest point of invasion을측정하는방법과두번째는 B-E와같이 adjuvant intact mucosa 에서 deepest point of invasion 을측정하는방법마지막으로 C-F와같이 basal membrane-deepest point of invasion을측정하는방법이다. 일반적으로는 Breslow 가 1970 년에 malignant melanoma에서분류한방식인정상 mucosa의표면에서종양이가장깊이까지침투한부위까지의거리인 B- E의방식이가장많이이용되며이를통해서비교적일관되게문헌해석이가능하다. 대개는 tumor thickness(tumor depth) 가 4 mm 이상인경우가예후에영향을주며경부에대한적극적인치료가필요한것으로보고되고있다. 그러 Table 1. Tumor s marginal zones Zone 1 Visible zone Zone 2 Palpable zone Zone 3 Histological zone Zone 4 Immuno-histocytochemical zone Zone 5 Molecular zone Type of edge Extending from the centre of the tumour to the limit of its visible edge Extending from the limit of the visible edge of the tumour to the limit of palpable abnormality Extending from the limit of the palpable histological abnormality to the limit of histological abnormality Extending from the limit of the histological abnomality to the limit of immunohistocytochemical abnormality Extending from the limit of the immunohistocytochemical abnormality to the limit of the molecular abnormality Level of resolution Macroscopic Macroscopic Macroscopic Cell surface, cytoplasmic, nuclear Molecular, genomic, nuclear 74 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

60 노영수 Fig. 1. Methods of measuring tumor thickness. 나이는수술후에병리조직학적검사의결과이기때문에수술전에 tumor thickness 를평가하기위한여러가지영상방법들이소개되었는데초기에는초음파를이용한보고가많이있었으나초음파는 superficial lesion 을평가하기가어렵고, 큰종양의범위를정확히평가하기어려우며, probe 를강하게누를경우에심한통증을일으키고, 무엇보다도 operator-dependent 한측면에서단점이있어서최근에는대부분 MRI 를이용한측정법이사용되고있다. 한편병리조직학적으로수술후 tumor thickness를측정한것과 MRI 에서보이는 tumor thickness 의상관관계에관한연구에서병리조직검사에서 37.5% 정도종양이줄어드는것으로보고 (Iwai H 등, 2002) 되었는데이는병리조직을만드는고정과정에서 33% 정도조직이줄어드는것과함께 MRI T2 image 에서는종양주위의염증과부종에의해서두께가약간고평가되는것에기인한것으로보인다. 따라서병리조직검사결과와는달리 MRI 결과에서는 6 mm 이상의 tumor thickness 가나쁜예후를시사하고경부림프절전이의위험성을높이는소견으로보고되었다 (Preda, 2006). 구강내원발부위에따른절제방법 1. 구순암입술을 full thickness 로절제하도록권장되며침윤성구순암을어떤식으로든 full thickness 가아닌방법으로절제하면재발의위험성이높다. 절제변연은원발병소의크기가크면넓게, 작으면좁게잡는것이이상적이며대개최소 8~10 mm 변연이권장되지만, 1 cm 미만의병소라면 5 mm 정도로절제변연을정할수있다. 절제시에는 orbicularis oris 괄약근에의한입술의구강폐쇄기능을유지하고외모의변형을최소화하도록계획하여야한다. 절제되는입술의길이가입술전체폭의 3분의 1( 성인에서 1.5~2 cm) 이하라면일차봉합이가능하며 V-모양또는 W-모양으로절제하면봉합이용이하나절제의모양은일차적으로재건방법 (karapandzic labioplasty, Abbe-Estlander flap 등 ) 을전제로시행하는것이좋다. 2. 구강설암암종의위치와크기에따른접근법의선택이가장중요하다. 구개저나설근부의침범이없는대부분의전방혹은측방의 T1, T2 구강설암의경우경구강접근법만으로절제및일차봉합이가능하다. 그러나암종의위치가후방으로갈수록경구강절제는제한되며경구강접근법보다더넓은시야가필요한경우에는반드시더넓은접근법이선택되어야한다. 어떠한접근법을이용하든지설암의원발병소의제거에는몇가지원칙이있다. 첫번째는원발병소가노출되면바로절제를시작하는것이아니라우선원발병소의외연을충분히그려놓아절제중에절제범위가변화되는것을최소화하는것이다. 이때는절제범위의두께 (intrinsic muscle 은물론 extrinsic muscle 을포함하여 ) 를항상염두에두도록한다. 두번째는종양의외연에서전방위로최소한 1 cm 이상, 충분하게는 2 cm 이상의절제연을확보하도록한다. 설암은혈관주위또는신경의침윤이많아위성병소 (satellite lesion) 가많으므로다른곳의편평세포암종보다넓은절제연이필요하기때문이다. 암종의주변에 leukoplakia 와같은전암성병변이동반되어있는경우에는이를포함하여절제연을결정한다. 셋째, 진행된구강설암을절제할때는혀의일부분을얼마나보존할수있을지를항상고려한다. 이때남은혀부분의혈행이지장이없고기능을보존할수있는지도고려의대상이다. 즉건측의설동맥과설하신경을보존할수있는가를검토하여야한다. 가능하면혀의일부를보존하는것이술후의기능유지에도움이되지만설동맥은설기저부에서는중앙면에가깝게위치해있어서설기저부로갈수록양측의설동맥이희생되기쉽다. 전설절제술은환자에게치명적인장애를남기게되며특히동반되는후두의절제범위가중요한요소가된다. 후두를보존하면서전설절제를하는경우의접근법은구강저의침습여부, 편도와의침습여부를참고하여선택한다. 술전에도오연이심했던경우나심부침범이심해설골의절제가불가피한경우혹은심폐기능이현저하게저하된경우에는후두전절제를피하기어렵다. 3. 구강저암 90% 이상의구강저악성종양은구강저의앞쪽중앙부위 2 cm 이내에서발생한다. 조기에점막하로성장하여설하선, genioglossus, geniohyoid muscle을침범하는데 mylohyoid muscle 은종양이어느정도진행하기전까지는종양성장의방어막역할을한다. 또한조기에하악골막을침범할수있는데골막역시초기에는종양의하악골침범을막는역할을한다. 일단종양이골막에이르게되면종양은골막을뚫고진행하기보다는골막을타고주변으로퍼지는경 75

61 Resection of Primary Tumor 향을보인다. 즉종양은하악골을침범하기전에대부분치조능 (alveolar ridge) 을따라성장하는양상을보인다. 촉진시종양이고정되어있으면하악골막과의유착혹은하악골침습을의심할수있다. 병변이하악에고정되어있을때무치하악이면절제연치조점막의절개를깊게하여연조직과같은범위의하악골변연절제를시행할수있다. 유치하악인경우에는구강저가무치하악에비하여상대적으로깊기때문에기술적으로더어렵다. 4. 후구치삼각암후구치삼각에서발생하는악성종양은인접협부점막, 전편도궁 (anterior tonsillar pillar), 하치조 (lower alveolus), 상악동으로조기에퍼질수있으며, 뒤쪽으로의성장은익돌하악공간 (pterygomandibular space), 내익돌근 (medial pterygoid muscle) 을침범한다. 후외측으로의성장은협근 (buccinator muscle) 과협부지방층 (buccal fat pad) 으로진행하며초기병변에서도익돌하악연결선 (pterygomandibular raphe) 을따라상부로진행하여상악결절 (maxillary tubercle) 까지진행할수있으며심한경우익돌판 (pterygoid plate), 상악동후방지방층 (retroantral fat pad), 치조신경혈관다발 (alveolar neurovascular bundle), 상악동후벽까지침범하기도한다. 상부로진행한후구치삼각암은상악결절을제거하는것이필요하며이때익돌근을함께절제하면술후구개장애를예방할수있다. 후구치삼각암은많은경우에서하악의침습이있으며침습양상은일정치않으나대부분은하악지의앞부분에서시작하며하악지의후연까지침습되는경우는진행암이라도드물다. 하악의절제범위는침습정도에따라다르며절제방법에따라달리할수있다. 하악의일부를보존하며암종이유착된하악부분과연조직을일괴로절제할수있으며골막을확인하고절제하는단계적방법도사용할수있다. 단계별로절제하는것은하악의침습여부를파악하며하악절제를필요한만큼만할수있는장점이있다. 또한뒷부분의하악절제를더정확하게하거나하악의일부를유지하기위해하부협부피판 (lower cheek flap) 을통한접근이추천된다. 협부피판과교근을박리후외측으로견인하여하악지의후연을충분히노출하는것이하악의절제범위를정하는데도움이된다. 5. 협점막암협부점막의악성종양은대부분협부점막의측벽에서기원하며, 초기병변은비교적명확한경계를가지는외장성의종양인경우가많지만병변이진행할수록점막하의근육과주변피부, 하측두와 (infratemporal fossa) 를침범한다. 또 한치조협부고랑 (gingivobuccal sulcus), 치조능 (alveolar ridge), 하악골을침범하는경우도발생하며, 원발병소가더진행하면이하선, 안면신경, 교근 (masseter muscle), 익돌근 (pterygoid muscle) 등이포함되어개구장애 (trismus) 를일으킬수있다. 절제는암종의깊이와표면의크기에의하여결정된다. 암종이협점막의표면에만국한해있으면점막하층은함께절제하여야한다. 협부의전층절제가필요한경우가있는데전층의절제가필요한곳은협점막의뒷부분보다는앞부분에많으며구열이포함되어야하는경우도흔하다. 협점막중특히노출이어려운부위는상협구로특히대구치부분의상협구는쉽게시야를확보할수없다. 상협구의뒷부분은원래좁은구를형성하고있고더욱이교근에의하여압박되어있기때문이다. 또한협점막암은다중병소가흔하기때문에절제는보다광범위하여야한다. 한편협점막결손의재건에있어서가장중요한사항은개구장애의방지이다. 결손이아주작은경우를제외하고는일차봉합은금기시되며재건에사용한피부이식편이협근에고정되고수축된다면개구장애가발생하기때문에피부이식또한추천되지않는다. 6. 하치조암부치조의암종은골막, 하악골, 구치후삼각, 인접협부점막, 구강저를침범하는경향이있다. 하치조암절제의주된고려대상은하악골의침습유무와그정도이다. 골막과피질이정상으로보일지라도최소변연절제를하는것이일반적이다. 골침습이있다고판단되는경우그정도에따라변연혹은분절절제할수있으나대부분의경우에서분절절제가원칙이다. 하악절제의전연은이공을포함하도록이공의전연이되어야한다. 신경의절제연은표시하여동결절편검사를시행하며신경이임상적으로느낄수있도록두꺼워져있는경우에는삼차신경절침습을의심한다. 7. 상치조암과경구개암대부분의상치조암및경구개암은경구강절제가가능하며비강및상악의노출이필요하면상악암의접근방법을이용한다. 일단점막절제변연을절개하고점막절개를골막까지넣은다음에는점막의절개선과같은부위에골절개를한뒤절제한다. 치조골과같이골이두꺼운부분은절골도를사용하여분골한다. 비강과부비동의점골막의침습이없다면이를보전하는것이피부이식만으로재건이가능하다는장점이있어선호되나쉽지는않다. 상치조암과경구개암의수술전에는항상반드시치과에의뢰하여임시의치본을떠놓는것이좋다. 76 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

62 노영수 REFERENCES 1) Ball VA, Righi PD, Tejada E, Radpour S, Pavelic ZP, Gluckman JL. p53 immunostaining of surgical margins as a predictor of local recurrence in squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Ear Nose Throat J 1997;76(11): ) Partridge M, Li SR, Pateromichelakis S, Francis R, Phillips E, Huang XH, et al. Detection of minimal residual cancer to investigate why oral tumors recur despite seemingly adequate treatment. Clin Cancer Res 2000;6(7): ) Alberti C. Prostate cancer progression and surrounding microenvironment. Int J Biol Markers 2006;21(2): ) Smeele LE, Leemans CR, Langendijk JA, Tiwari R, Slotman BJ, van Der Waal I, et al. Positive surgical margins in neck dissection specimens in patients with head and neck squamous cell carcinoma and the effect of radiotherapy. Head Neck 2000;22(6): ) Nathan CA, Sanders K, Abreo FW, Nassar R, Glass J. Correlation of p53 and the proto-oncogene eif4e in larynx cancers: prognostic implications. Cancer Res 2000;60(13): ) Steiner W, Ambrosch P, Hess CF, Kron M. Organ preservation by transoral laser microsurgery in piriform sinus carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;124(1): ) Smith BD, Smith GL, Carter D, Sasaki CT, Haffty BG. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein levels in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2000; 18(10): ) Nowacki MP, Janik P, Nowacki PM. Inflammation and metastases. Med Hypotheses 1996;47(3): ) Santin AD. Lymph node metastases: the importance of the microenvironment. Cancer 2000;88(1): ) Batsakis JG. Surgical excision margins: a pathologist s perspective. Adv Anat Pathol 1999;6(3): ) Mukherji SK, O Brien SM, Gerstle RJ, Weissler M, Shockley W, Stone JA, et al. The ability of tumor volume to predict local control in surgically treated squamous cell carcinoma of the supraglottic larynx. Head Neck 2000;22(3): ) Abide JM, Nahai F, Bennett RG. The meaning of surgical margins. Plast Reconstr Surg 1984;73(3): ) Meier JD, Oliver DA, Varvares MA. Surgical margin determination in head and neck oncology: Current clinical practice. The results of an international American head and neck society member survey. Head Neck 2005;27(11): ) Spiro RH, Guillamondegui Jr O, Paulino AF, Huvos AG. Pattern of invasion and margin assessment in patients with oral tongue cancer. Head Neck 1999;21(5): ) Sapundzhiev NR, Dunne AA, Ramaswamy A, Sitter H, Davis RK, Werner JA. Lymph node metastasis in an animal model: effect of piecemeal laser surgical resection. Lasers Surg Med 2005;36(5): ) Sutton DN, Brown JS, Rogers SN, Vaughan ED, Woolgar JA. The prognostic implications of the surgical margin in oral squamous cell carcinoma. Int J Oral Max Surg 2003;32: ) McMahon J, O Brian CJ, Pathak I, Hamill R, McNeil E, Hammersely N, et al. Influence of conditions of surgical margins on local recurrence and disease specific survival in oral and oropharyngeal cancer. Brit J Oral Max Surg 2003;41: ) Brian C Lucey. Radiofrequency ablation: the future is now. Am J Roentgenol 2006;186:

63 Management of Neck : N(0), N(+) & Recurrent Node The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 최은창 연세대학교의과대학이비인후과학교실 제42회의사전문의자격시험선택위원대한이비인후과학회종합학술대회총무대한두경부종양학회총무이사대한두경부외과연구회연구부장대한암학회이사 79

64 Part 3 Surgical Treatment for Oral Cancer The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Management of Neck : N(0), N(+) & Recurrent Node Eun Chang Choi, MD Department of Otorhinolaryngology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea END in Oral Carcinoma; A Critical Review of Evidence More than 50% of patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity have lymph node metastases and histological confirmation of metastatic disease is the most important prognostic factor. Among patients with a clinically negative neck, the incidence of occult metastases varies with the site, size and thickness of the primary tumour. The high incidence rate of occult cervical metastases (> 20%) in tumours of the lower part of the oral cavity is the main argument in favour of elective treatment of the neck. The usual treatment of patients with clinically palpable metastatic lymph nodes has been radical neck dissection. This classical surgical procedure involves not only resection of level I to V lymph nodes of the neck but also the tail of the parotid, submandibular gland, sternocleidomastoid muscle, internal jugular vein and spinal accessory nerve. It is a safe oncological surgical procedure that significantly reduces the risk of regional recurrences, however it produces significant post-operative morbidity, mainly shoulder dysfunction. Aiming to reduce morbidity, Ward and Roben described a modification of the procedure sparing the spinal accessory nerve to prevent post-operative shoulder morbidity. Several clinical and pathological studies have demonstrated that the pattern of metastatic lymph node metastases occurs in a predictable fashion in patients with oral and oropharyngeal carcinoma. The use of selective supraomohyoid neck dissection as the elective treatment of the neck, in oral cancer patients, is now well established. However, its role in the treatment of clinically positive neck patients is controversial. Some Authors advocate this type of selective neck dissection in patients with limited neck disease at the upper levels of the neck, without jeopardizing neck control. The main factors supporting this approach are the usually good prognosis in patients with single levels I or II metastasis independent of the extent of neck dissection, and the low rates of level V involvement in oral cavity tumours. Furthermore, the high incidence of clinically false-positive lymph nodes in oral cavity cancer patients is well recognized. In selected cases, supraomohyoid dissection could be extended to level IV, and followed by radiotherapy when indicated. Several reports have confirmed the usefulness of minimally invasive sentinel lymph node biopsy in melanoma and breast tumours. However, only preliminary data testing the feasibility of the method exist regarding the management of oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. The complexity of lymphatic drainage and the presence of deep lymphatics of the neck make application of this method difficult. This attractive concept has recently been explored by several investigators who examined the feasibility of identifying the sentinel lymph node in primary echelons of drainage from oral cavity squamous carcinoma. The current knowledge of sentinel lymph node biopsy does not allow avoiding the indication of elective neck dissection in clinical practice. Sentinel lymph node biopsy cannot be considered the standard of care at this time. However, there are multi-institutional clinical trials testing this approach. Management of occult neck node metastasis continues to be a matter of debate. The role of imaging methods such as ultrasound-guided needle biopsy, sentinel node biopsy and positron emission tomography-computed tomography are still being evaluated as alternatives to elective neck dissections. Whether one of these techniques will change the current management of cervical node metastasis remains to be proved in prospective multi-institutional trials. Kowalski LP. Acta Otolaryngol Ital 2007;27:113 Management of Contralateral NO Neck in Oral Cavity Cancer Background: The purpose of this study was to evaluate the incidence and predictive factors of contralateral occult lymph node metastasis in squamous cell carcinomas of the oral cavity to form a rational basis for elective contralateral neck management. Methods: We performed a retrospective analysis of 66 patients with cancer of the N0-2 oral cavity undergoing elective neck dissection for contralateral clinically negative necks from 1991 to Results: Clinically negative but pathologi- 81

65 Management of Neck: N(0), N(+) & Recurrent Node cally positive contralateral lymph nodes occurred in 11% (7 of 66). Of the 11 cases with a clinically positive ipsilateral node neck, contralateral occult lymph node metastases developed in 36% (4 of 11), in contrast with 5% (3 of 55) in the cases with clinically N0 ipsilateral necks (p<.05). Based on the clinical staging of the tumor, 8% (3 of 37) of the cases showed lymph node metastases in T2 tumors, 25% (2 of 8) in T3, and 18% (2 of 11) in T4. None of the T1 tumors (10 cases) had pathologically positive lymph nodes. The rate of contralateral occult neck metastasis was significantly higher in advanced-stage cases and those crossing the midline, compared with earlystage or unilateral lesions (p<.05). Patients with no evidence of contralateral nodal cancer had significantly improved diseasespecific survival over patients with any pathologically positive nodes (5-year disease-specific survival rate was 79% vs. 43%, p<.05). Conclusions: The risk of contralateral occult neck involvement in the oral cavity squamous cell carcinomas above the T3 classification or those crossing the midline with unilateral metastases was high, and patients who presented with a contralateral metastatic neck had a worse prognosis than those whose disease was staged as N0. Therefore, we advocate an elective contralateral neck treatment with surgery or radiotherapy in patients with oral cavity squamous cell carcinoma with ipsilateral node metastases or tumors, or both, whose disease is greater than T3 or crossing the midline. (c) 2006 Wiley Periodicals, Inc. Koo BS et al. Head Neck 2006;28: Elective SOND in OCC; Dissection of II B necessary? Spinal accessory nerve (SAN) dysfunction and related shoulder disability are common consequences of supraomohyoid neck dissection (SOHND). Nerve dysfunction is usually attributed to excessive nerve traction or devascularization during clearance of the lymph nodes posterior and superior to the SAN (sublevel IIB). The need for routine dissection of this sublevel with elective neck dissection has recently been questioned. This review article discusses whether preserving sublevel IIB lymph nodes is justified in elective SOHND for patients with squamous cell carcinoma (SCC) of the oral cavity. A review of the literature was conducted on studies of sublevel IIB dissection in elective SOHND for SCC of the oral cavity. Only two studies have prospectively investigated the incidence of lymph node metastasis in patients with clinically N0 SCC of the oral cavity. Data from these two prospective pathologic and molecular analyses of neck dissection specimens, including 122 patients with N0 oral cancer, revealed 7.3% with positive neck nodes at sublevel IIB for oral cancer in general, and 12% for tongue cancer in particular. When considering the merits of preservation of sublevel IIB, the benefit of preservation of SAN function has to be weighed against potentially reduced oncologic control. Elsheikh MN et al. Oral Oncol 2008;44:216-9 Recurrence and Salvage Treatment of Oral Cavity SCC The aim of this study was to evaluate the incidence and predictive factors for recurrence of oral squamous cell carcinoma (SCC) and outcome according to salvage treatment modality. A retrospective analysis of 127 oral cavity cancer patients who underwent surgery with or without postoperative radiotherapy as initial treatment was performed. Thirty-six patients (28%) were observed with recurrences and/or metastases mostly at the primary site and neck. Seventy-eight percent of recurrences occurred within one year, and 92% within two years after the initial treatment. The rate of recurrence and/ or metastases was significantly higher in patients with an advanced pathologic stage, pathologic lymph node and positive resection margin compared to those with an early pathologic stage, negative lymph node and negative resection margin (p<0.05). Especially, regarding the relationship between the rate of locoregional recurrence and local or regional factors, resection margin status was a particularly important, and potentially preventable, independent predictor for locoregional control. Patients who underwent salvage surgery with or without postoperative radiotherapy had significantly improved salvage and total survival times compared with patients who received chemotherapy and/or radiation therapy for their recurrence. Koo BS et al. Oral Oncol 2006;42: The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

66 Reconstruction & Functional Results of the Oral Cavity The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 김민식 가톨릭대학교의과대학이비인후과학교실강남성모병원 가톨릭대학교졸업가톨릭대학교의과대학박사세계구강암학회정회원가톨릭의대이비인후과교수강남성모병원이비인후과과장대한두경부외과학회회장 현재현재 2007 년 - 현재 83

67 Part 3 Surgical Treatment for Oral Cancer The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 구강재건술 가톨릭대학교의과대학이비인후과학교실 김민식 두경부재건의중점은기능회복에그초점이맞추어져있다. 두경부를기능적으로재건하려면두경부영역의생리적기능을이해하는것이필수이다. 두경부의중요한기능으로는언어구사, 저작, 연하기능과맛, 접촉, 냄새등의감각기능이있다. 두경부재건에여러방법이이용되고있으나유리피판을이용한두경부재건술은 10여년전부터두경부재건의중요한방법으로인식되고재조명되어그이용이증가하고있다. 구강의재건에는국소피판도유용하게사용하며종양의제거후나수상, 선천성기형등으로인한조직소실후의결손부분에대하여일차선택방법으로많이사용하고있다. 구강의재건은생리기능을고려햐여결손부의특성에따라적절히알맞게맞추어피판을도안하여야한다. 두경부재건시고려할점들 두경부재건시고려해야할사항으로는첫째, 두경부종양수술후에는항상 3차원적구조를갖는결손을남기게되며, 둘째, 이러한결손이위에서언급한생리학적기능을갖는부위에발생하여많은기능장애를초래한다는것이다. 셋째, 이와같은결손의재건에는단순한피부나점막뿐아니라근육, 신경, 골조직같은다양한조직의복합이필요하며넷째, 수술부위가항상외부에노출되고타액등에의해쉽게감염될수있는부위에있어혈류공급이풍부한조직을재건에이용하여야하며마지막으로생리적기능의회복을꾀할수있는재건이이루어져야한다는점이다. 두경부재건방법의선택 을선택하여수술시간이나공여부의빠른회복을유도하여야한다. 유리피판을이용하여재건함으로서최선의결과를얻을수있는전설적출환자의경우에서도수술후기능적결과보다환자의전신적, 환경적지표이외에제일중요한것은환자개개인의상태이다. 어떤재건술을시행할것인가를결정할때수혜부가어떠한합병증을일으킬수있다는것을반드시기억해야하며빠른창상치유를유도할수있도록공여부및수혜부의해부생리학적특성을항상기억해야한다. 그동안여러연구에서유리피판술이다른재건술에비해수술후합병증을줄이는데도움이되는것으로알려져있으나공여부혈관의상태가좋지않은경우나이전에몇차례피판이실패한경우, 환자의생명이얼마남지않았을경우등에서는여전히금기가되는경우가있다. 즉재건방법의선택은환자의결손부와전신상태, 환경요소를고려하여야하며집도의의기술능력과병원의환경요인등을모두고려하여신중한선택을하여야한다 구강재건의원칙 1. 생리적작용시에발브 (valve) 로작용하는구강내각부위의생리적변화를이해하는재건방법의선택 2. 구순의폐쇄가잘일어나야함 3. 구강내가동설과구강저부위를분리된구조로재건 4. 구강설의가동성을최대한유지 5. 구강전정을잘보존하여저작시에음식물의원활한이동을보존 6. 재건후구음및연하가잘이루어지도록충분한혀의높이를유지 두경부종양을절제할경우에는반드시재건술을고려를해야한다. 동일한병기의환자들에서도내과적전신상태나예후에따라서재건방법의선택은달라야하는데예를들어전신상태가불량한환자의경우에는수술후기능이다소떨어지더라도국소피판이나근거리피판을이용한재건 1. 구순의재건구순에발생하는종양의빈도는외국에비하여상대적으로낮다. 구순의재건은외양적인면과구음 (articulation) 및구강괄약기능 (oral competence) 등의기능적인면을고려한다. 85

68 Reconstruction & Functional Results of the Oral Cavity 해부학적으로구순은피부, 구륜근 (orbicularis oris muscle) 과점막의세층으로이루어져있는데피부점막경계부 (vermilion border) 가매우중요하므로재건시필히보존하여야한다. 구순재건의목적 1. 구강괄약기능 (oral competence) 을유지 2. 근육의연속성을유지 3. 감각기능을보존 4. 구강의둘레를최대화하여정상적인구조로재건 5. 미용적인측면도고려 재건방법동측의남아있는부분을이용하거나반대측의구순혹은인접한부위의조직을이용하며이들이불가능한경우에는원격피판을사용한다. 결손부가구순전체의 1/3 이하인경우에는국소피판으로 2/3까지의결손은 Karapandzic 피판이나 Gillies fan 피판같은방법으로재건하며전구순의결손에는감각신경재생을이용한전완유리피판같은유리피판들이이용되고있다 1) 하순의재건하순 (`lower lip)` 의부분적인결손은일차봉합이나전진피판만으로도재건할수있으며, 결손이크고외측부인경우는비순피판 (nasolabial flap) 으로재건한다. 하순의전층에결손이있는경우에크기가 1/3 이하면일차봉합을하며, 1/3~2/3` 의결손은 Abbe 나 Estlander 피판으로재건하고, 전결손은족배피판혹은장측인대를포함한전완부피판 (radial forearm free flap with palmaris longus tendon) 등의얇은근막유리피판술로재건한다. 2) 상순의재건상순 (upper lip) 의부분적인결손은일차봉합이나전진피판으로충분하며, 외측부의 2` cm 이하의결손은비익주위겸상전진피판이적당하며, 그이상은비순피판으로재건한다. 전층의결손이인중부에만국한된경우는 Abbe 피판을이용하며외측부가전부제거되면서구순연합부 (oral commissure) 가침범된경우는 Estlander 피판으로재건한다. 인중과외측부가동시에 2/3 이상제거된경우는 Gilles 부채피판 (Gilles fan flap) 이나유리피판술을이용한다. 2. 구개및상악의재건구개 (palate) 와상악골재건의목적 : 적절한연하작용 (deglutition) 을유지시키고구음기능을최대한으로보존하는데있다. 연구개의경우연하작용의구강기 (oral phase) 의시작을도와주기위하여감각기능이있는얇은피판으로재건해야하나, 구개의운동성이없으므로구개인두부전증 (velopharyngeal incompetence) 이발생할수있으므로인두후벽과그에상응하는피판의중간부위를탈상피화 (deepithelization) 하여봉합하여비인두의입구를좁혀구개인두부전증을방지한다. 구개의 2/3 이상이나전구개결손의경우에는유리피판과구개피판을동시에사용하여재건한다. 상악골적출수술후에는보통조음, 공명, 연하기능에심각한장애가남게되므로결손을분류하여그정도에따라다양한유리피판을이용한일차재건을시도하여기능및미용적장애를최소화한다. 3. 혀의재건혀는연하시에구강준비기 (oral preparatory phase), 구강기및인두기의시작에관여하며설음 (lingual sounds) 과모음등의구음및기도보호의기능이있다. 설과구강저는서로연결되어있고하악골에인접해있어악성종양에동시에침범되는경우가많으므로구강저하악골의재건을함께고려해야한다. 이상적인피판은적당한부피를가지고가동성과유연성이있으며감각이나운동신경피판으로기능해야한다. 결손의크기에따른재건결손이전체설부의 1/4 이하이면일차봉합이나피부이식혹은설판 (tongue flap) 으로재건 -구강저나하악의내면점막과의당겨짐에의한운동제한이없음을확인. 결손이설부의 1/4` 에서 1/2` 에달할경우남아있는혀에운동기능이있으면혀의감각기능과결손부위의모양과부피의재건에주안점을둠-식피술이나국소피판보다감각기능이있고피판이얇은전완부피판, 족배부피판, 외측대퇴부피판, 외측상완부피판, 공장피판들을사용가동부설이나설기저부의대부분이제거된경우에는혀와연구개그리고설기저부와인두벽이접촉해야연하작용이가능하므로용적이충분하도록재건 -부피가비교적크고감각기능의회복이가능한피판이이상적 -대흉근피판이나광배근피판등의근피판이나복직근피판등의유리근피판들은충분한부피의제공은가능하나감각기능의회복이불가능하다는단점 -설근부의결손부위가작을경우에는일차봉합으로도기능에장애가없으나, 결손부위가큰경우 86 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

69 김민식 는감각유리피판중부피가비교적큰외측상완부피판, 전완부유리피판을사용. 설기저부를포함한혀의전결손이있을때후두를보존하는경우는흡인 (`aspiration) 을방지하면서연하가원활하도록하는것이가장중요-구음기능도보존 -운동기능, 감각기능, 적절한부피모두를가진피판이필요- 유경근피판은재건초기에는충분한부피가있으나시간이지남에따라근육이위축해피판이아래로처져흡인이나연하곤란등의문제가발생하고감각이나운동신경의재분포가불가능하다는단점 -전완부피판이나외측상완부피판등의근막피판은부피가적다는단점-운동기능과부피의충족이가능한광배근피판과복직근피판등의유리피판을주로이용. 후두가보존된경우는흡인을예방하기위하여하악골에후두를걸어당겨주는 laryngeal suspension, epiglottic laryngoplasty, cricopharyngeal myotomy 등을시행한 -전설절제후기능적재건을위해서는복직근피판등넓고큰피판을사용하고. 피판의위축을감안하여피판을결손부보다 30% 정도크게도안하고후두거상을반드시시행해야하며수술후초기에충분한영양섭취가이루어지도록하여야함. 4. 구강저의재건구강저의전반부는설첨부와연결되어구음작용에중요한역할을하며하악및설과연결되어있어종양을적출할때동반되는인접한부위의결손도함께재건. 구강저의재건에사용되는피판은우선얇아야한다. 악설골근이보존된작은결손은식피술만으로도충분하며약간큰결손에비순피판 (nasolabial flap), 전두피판 (forehead flap) 등의국소피판으로재건. 근피판은부피가너무커서부적절하며가장선호되는피판은얇은전완유리피판이다. 유경근피판은부피가너무크며유연성이적고감각기능의회복이불가능하며시간이지남에따라경 (pedicle) 의근육이위축되고, 경부의조직에고정되어피판을아래로잡아당기게되어피판이아래로처지므로기능상문제점이많아설기저부나결손이아주큰경우를제외하고는주로얇은유리근막피판을사용 감각피판에의한구강재건기능적인면에서특히구강이나인두에서의감각신경의회복또한중요하므로유리피판을사용할때공여부에서피판에분포하는감각신경을혈관경과같이수혜부의감각신경에연결하는감각유리피판술을사용. 구강점막의감각은구강준비기와구강기에연하를돕고구 강위생, 저작등에있어서도기능적인도움을준다. 인두의감각은연하할때반사적후두폐쇄를유도하고하인두에남아있는음식잔재물을다시한번더삼키게하며윤상인두수축근을반사적으로이완시키는역할도한다. 5. 하악골의재건하악골의기능은구인두의연부조직과근육의복합체를지지하고고정하는역할이다. 하악골이변형되면정상적인교합, 발음, 저작, 연하, 외모의장애를초래한다. 두경부악성종양으로인해하악골의결손은피부, 그리고구강점막과연부조직의결손을같이초래하는경우가흔하다. 이차적인재건술보다유리피판술이소개된이후에는절제와동시에일차적재건술이보편화되고있다. 하악재건의목적 1. 골의연속성을유지 2. 복합조직의재건을동시에시행 3. 생리적인기능및치과적재건 유리피판재건술을이용한하악재건 적용범위가넓고골모양도하악골모양으로만들수있다. 안면부와구강연조직결손을동시에재건할수있다. 혈류공급이확실하여감염에강하다. 골의돌출이나흡수가적으며, 조기골융합으로고정기간이짧다. 방사선치료후골괴사가적다. 치아매식술로치아도회복시킬수있다. 공여부의결손이크며, 수술수기가난해하고, 시간이많이걸린다. 혈관장애가있을때전체피판이괴사할위험이있다. 1) 결손의정도와부위별재건 하악결손의크기가 2~4 cm이면서구강점막이나피부의결손이없는경우는 alloplastic materials 이나유리골이식 `free bone graft` 사용 4~6 cm 이상되는결손에는골생성능력이있는해면골이식이나복합피판술등이적절 하악골이제거되는부위외측결손 (lateral defect) 은기능및외관의장애가적어수술후에하악골이편위되어부정교합 (malocclusion) 이발생하여도환자가적응을잘하여재건이필요없는경우도있다. 하악결합부 (symphysis) 나하악지 (mandibular ramus) 의 87

70 Reconstruction & Functional Results of the Oral Cavity 결손은술후의기형이심하여대부분재건이필요하다. 결합부 (symphysis) 결손은 Andy Gump 변형을초래하며, 굴곡진모양때문에재건할때어려움이많다. 하악지의결손은근돌기 (coronoid process) 하악과 (condyle) 와악관절의절제여부에따라나누어지는데, 근돌기와하악지의상행지 (ascending ramus) 가남아있는경우와상행지의일부와하악과돌기 (condylar process) 가남아있는경우는술후의골편위와악관절의탈구를방지하기위하여근돌기를제거한후재건하는것이좋다. 하악지의남아있는부분이너무적거나하악과전체가절제된경우는하악과돌기의재건을위하여이형성물질로만들어진관절보철물 (alloplastic joint prothesis) 을삽입하거나장골유리피판술 (iliac free flap) 을할수있다. 2) 재건방법 -비혈관성 (nonvascularized graft)- 이형성물질삽입술 (alloplastic implants) 과골이식술 (free bone grafts)` -혈관성이식 (vascularized graft)- 근골피판이나유리피판등의복합피판술 (composite flap) -현재유리복합피판술이가장많이사용되고있다. 피판의골부분이가지고있어야할이상적인요건 1. 혈관분포가풍부 2. 재건후의치아매식을위하여적당한폭과높이및충분한길이를가지고있어야함 3. 하악의모양과유사한것 4. 수술시간을절약하기위해동시에두팀의시술이가능 5. 공여부의후유증이적어야한다현재하악골의재건은유리피판을이용한골조직과연부조직의재건이가장적절한재건방법으로인정받고있다. 하악골재건의첫단계는결손부를정확히파악하고분석하는것이다. 일단골및연부조직의결손이분류되면다음목표는결손에따른기능과형태의회복을위한적절한피판을도안하는것이다. 이상적인재건은하악골원래의모양을유지하여미용적인결손을최소화하는것이며기능적인측면에서는저작, 연하, 구음기능이유지되고적절한기도의유지등이중요하다. 현재사용하는방법중가장이상적인재건에접근하는방법으로는비골골-피부피판이일차선택방법이며장골유리피판을사용하기도한다. 이러 한공여부는감각신경의이식이가능하고다양한형태의피판도안이가능하고최근에는결손부위에따라골조직과구강연부조직을삼차원적개념에의한피판도안및기능적재건이이루어지고있다. 6. 구강및하악의재건후의기능적재활과삶의질의비교재건후의기능적재활은수술전후의여러요인들의영향을받을수있으므로저작, 연하, 구음, 구강괄약기능등의다양한관점에서평가해야한다. 재건후시간이경과함에따라연조직의섬유화와하악골의재편위에의한개구장애와부정교합 (malocclusion) 등이발생할수있으며, 구강의구 (oral sulcus) 는일차적재건시거의모두소실되므로이들을이차적으로피판의부피를줄이거나피부를추가이식하여만들어주어야한다. 특히전치은협측구 (anterior gingivobuccal sulcus) 는치과적재활등의구강기능에중요하므로다시재건해주는것이좋다. 치과적재활은유리피판술을제외한기타재건방법에서는만족할만한재건후에도의치사용이가능한경우가약 10`% 정도로낮다. 장골이나비골피판의경우는치아매식 (osteointergrated dental implant) 이술후 4`개월이면가능하며정상인과비교하여도기능적으로손색이없다. 최근에는구강재건후기능재건에대한관심이높아지고있다. 수술후기능비교에서는유리피판이유경피판보다우수한기능을나타내고있으며음성언어및연하기능의재활에보다좋은결과를보이고있다. 재활의방법으로대뇌에서이를인지하여교정하는능력이개선되는것이보고되고있다. 구강및구인두암수술후재건방법에따른삶의질 quality of life 에관한보고는최근많이있으며상반되는보고도있으나대부분의보고는유리피판을이용한재건방법을추천하고있으며기능적재건에주안점을두고있다. Mosier 등 (2005) 은설부분절제후대뇌피질에서적응하는과정을연구하여설절제에따른변화로인한연하과정의재훈련에는혀의생동학적움직임에대한대뇌피질의새로운감지능력뿐아니라혀의감각유지도중요하다고보고하여재건의방법뿐아니라재건후재활의중요성도보고하였다. 두경부재건은정상의기능을회복하는것이목적이되어야하며유리피판같은이식후기능적재건에중요한역할을하고있다. 앞으로유리피판같은새로운기술이발전함에따라더나은기능적결과에대한연구가더욱더필요할것이다. 88 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

71 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Postoperative Care & Rehabilitation Part 4

72 Complication & Management of Oral Cancer Surgery The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 정광윤 고려대학교의과대학이비인후 - 두경부외과학교실 고려대학교의과대학졸업고려대학교이비인후과전공의수료고려대학교안암병원이비인후과전임의고려대학교안암병원이비인후과교수 1984년 1988년 1991년현재 91

73 Part 4 Postoperative Care & Rehabilitation The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Complication & Management of Oral Cancer Surgery 고려대학교의과대학이비인후 - 두경부외과학교실 정광윤 정은재 구강암수술은보통복잡하고수술시간도길어많은술후문제를야기할수있다. 구강암수술의특성으로인하여발생할수있는하악골과관련된합병증, 피판과관련된합볍증, 연하및인두피부누공에관한것은물론이고, 일반적인수술후에올수있는합병증에관하여잘알고있어야이를예방할수있고, 적절한처치를통하여합병증을최소화할수있다. 본강의는특히구강암수술과관련된합병증에관한사항을중심으로진행하려한다. 하악골과관련된합병증 구강암은원발부위의위치특성상 mandible 과근접하여수술전 mandible invasion 여부를면밀하게따져보아야함은물론, 수술범위에 mandible 의일부를함께제거할것인지를결정하여야한다. Mandible 의 invasion 이없더라도원발부위가구강후반부에위치한경우는원발부위의용이한접근성과넓은수술시야로인하여 mandibulotomy 를시행하게된다. 따라서, 구강암의수술과 mandible 과는매우밀접한연관을가지며, 술후일어날수있는하악골과관련된합병증에관하여숙지하고수술에임해야한다. 1. 하악골이단술, 절제술과관련된합병증수술전에 panoramic view 와 dental standard film 등을통하여하악골의전체적인형태나치근단병소를확인하고치조골의상태, 치근의길이등을확인한다. 세심한준비없이, 발치를하지않은상태에서치아사이로하악골절개를할경우뜻하지않게치아를절단하거나치근골절을유발시킬수있으므로조심하여야한다. 치근단의병소가있거나치주염이심한경우는수술전에치료해야한다. 하악골이단술의방법중 lateral incisor 와 canine 사이를이단시키는 paramedian mandibulotomy 가가장널리쓰이는방법인데, 잘알려진바와같이치근손상의위험이적고, geniohyoid muscle 과 genioglossus muscle 에손상없이 mylohyoid muscle 만을분리하기때문에술후연하및 sucking 기능에최소한의손상을준다는장점이있다. 또한 mental nerve 앞쪽에서이루어지는술식이므로하순및치아의감각소실이나하악골의혈행장애등이일어나지않는다. 또한, 술후방사선치료시대부분방사선조사구역밖이므로골유합에의영향도적다. Paramedian mandibulotomy 후유발될수있는합병증은먼저 lip-splitting incision 에의한미용적결함이유발될수있고하악절개부의치아손상이올수있다. 하치조신경이손상된경우입술및치아의감각소실가능성이있고, 하악을과도하게외측으로회전시킴으로써유발되는 temporomandibular joint 의이상이있는데, 광범위한조직의절제가필요했던환자로, 연조직의절제부위가넓을수록측두하악관절통증이심해지는경향이있다. 측두하악관절통증이심한경우는 steroid 의관절내주입으로증상완화가가능하다. 구강암수술후발생가능한개구장애중 pterygoid muscle 손상으로나타나는경우는물리치료에반응이좋은편이나, 방사선치료후이미근육의섬유화가진행된뒤발생한개구장애는물리치료에큰호전이없다. 따라서, 수술이나방사선치료후개구장애가예상되는환자들에게가능한빨리예방적물리치료를시행하는것이도움이된다. 수술시에는골절단면과점막절개선이일치되지않도록, 치아에 crevicular flap 을들고, 가능한건전한골막은최대한들지않도록하여술후하악골의혈액공급을원활하게한다. 하악골은하악골내의 inferior alveolar artery 와하악골외측의 periosteum 으로부터혈액공급을받으므로, 수술시골막의박리를최소화하는것이합병증발생위험을줄이는데도움이된다. 골절단시에는가능하면가는전기톱을사용하여골손실을최소화하면서설측 cortical plate 까지절단시킨뒤마지막에가는 osteotome 을이용하여하악골을이단시킨다. 하악골은전후, 좌우, 상하의 3차원적인근육의힘이매우강하게작용하고, 항상움직이고있는 dynamic 한구조물이 93

74 Complication & Management of Oral Cancer Surgery 므로일단하악골을이단시킨뒤다시고정하면교합에문제가생길가능성이크다. 특히하악골의정중부에서는골의접합상태가미세하게다르더라도양쪽구치부의교합이전혀맞지않기때문에조심하여야한다. 저자는주로 paramedian mandibulotomy 를시행하고, mandibulotomy 직전에미리두개의 4-hole miniplate 를적합시키고 hole 을만들어 screw 로고정시킨뒤원발부위제거와재건술이후하악을제위치시킨다음미리표시된위치에고정하는방법을사용한다. 이때에도교합상태는확인하며, 악간고정없이교합에별다른문제는보이지않는다. 하악골절개후에는정교하고안정되게다시고정시키는것이매우중요하다. 만약건강하지못한 bone에 screw 를고정하거나, drilling 의방법이올바르지않다면, screw 가 loosening 되면서 fixation 이약해지고, 문제가발생할수있으므로이에유념해야한다. 불안정하게고정된경우부정교합의원인이됨은물론이고구강점막봉합파열의원인으로작용하여하악골이타액으로오염되어문제를일으킬수있다. 만약, 수술중에부정교합을확인하였다면, 즉시재정복해준다. 시일이경과한후에는악간고정이나치아교정등을통하여해결하며, 심한경우는수술적치료가필요한경우도있다. Non-union 은대부분 fibrous union 상태를보이는데이단부의 micromovement 와관련된경우가많으므로원인에따라적절히대처한다. Mandibulotomy, mandibulectomy 모두 gingiva를열고접근해야하므로 oral flora 로부터의 contamination 의위험성이있다. 또한환자가 pre-existing gingivitis나 dental caries 를가지고있는경우 infection 의위험은더욱커지므로 antibiotic prophylaxis와 oral cleansing, frequent mouth rinse 가필요하다하겠다. Infection 은대개 soft tissue 로부터시작되므로일단 infection 이발생하면 osteomyelitis 가병발하지않도록주의해야한다. Osteomyelitis 는언급했듯이간과된 soft tissue infection, 부적절하게 repair 된부위또는 infected tooth 가 sourcer 가되어발생한다. Osteomyelitis 는 bone structure 가소실되는 serious complication 으로일단발생하면장기간의 IV antibiotics 는물론추가적인수술이필요할수있어환자의 morbidity 에큰영향을준다. 이를예방할수있는최선의방법은원인이될수있는위험요소를제거하여예방하는것이다. Fixation device 에 infection 이의심된다면 local wound infection 에대한 aggressive therapy 가필요하며 fixation device 의 instability 가의심된다면 surgical exploration 을통하여 screw tightness 를점검하고불안정하다면이를제거하고더욱안정적인 fixation 을다시한다. 일단 osteomyelitis 가발생하면치료의 mainstay 는 any unstable hardware 를제거하는 것과 6주간의 IV antibiotics 를사용하는것이다. Osteitic bone을 surgical debridment 하고 plate 등의 fixation device로고정한다. 이때 screw는반드시 solid, healthy, noninflamed bone에고정하여야한다. 수술후에는자주가글등을통해구강위생을청결히해야하며단단하고질긴음식물을 6주정도제한하는것이좋다. 방사선치료시에는 mandibulostomy site 를치료방사선과에알려주어서조사범위계획시고려되어야한다. 2. 방사선치료의합병증방사선치료는두경부영역의악성종양을치료할수있는중요한방법중의하나이다. 하지만조사량의정도에따라암종뿐아니라암종주위정상조직에도영향을미쳐서심각한합병증을유발할수있다. 1) 구강건조증 (Xerostomia) 방사선치료가타액선에미치는영향은매우치명적이고영구적이어서치료가끝난후에회복되는경우는매우드물다. Dental caries 악화를예방하기위하여구강위생을청결히하고, topical fluoride 사용을생활화하며, 3개월정도마다치과검진을받도록권해야한다. 2) 점막염 (Mucositis) Rapid cellular proliferation하는 oral mucosa의특성으로인하여 chemo, radiation therapy 로인한점막염이호발한다. 대부분의점막염은급성반응으로방사선치료가종료되면정상으로돌아올수있다. 특별한예방법이나치료법은없으나, 증상의심한정도에따라국소마취성분및 coating agent가함유된구강세정액을사용하며, adequate hydration 과 nutrition 역시필수적이다. 3) 방사선골괴사 (Osteoradionecrosis) Postirradiation bone change 는 Ewing에의하여 1926 년에 radiation osteitis 라고명명된이래로현재는 radiation osteitis, osteoradionecrosis, radiation necrosis, avascular bone necrosis 등의여러가지명칭으로혼용되고있다. 이러한 osteoradionecrosis 는매우해결하기어려운경우인데, 통상적으로 irradiated bone이 devitalize되어 overlying skin 이나 mucosa 로노출되는상태가 3개월이상지속된경우를의미한다. 이는방사선치료의매우중대한합병증으로, 특히하악골에호발하며, 발생한경우심한하악통을초래하고하악골의병적골절을유발할수있으며구강피부루를형성하기도한다. 과거에비하여최근에는그빈도가감소 94 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

75 정광윤 정은재 하고, 이로인한 mandibular resection 이필요한빈도역시감소하였으나아직도매우골치아픈합병증임에는분명하다. 방사선골괴사의원인은복합적이어서 primary site, proximity of tumor to bone, dentition, type of treatment, radiation therapeutic dose는물론 age, sex, general health, nutritional status, tobacco, alcohol use등의 host factor 와도관련있는것으로알려져있다. 대체로방사선량이 6,000 rad 이상인경우에주로발생하고발치나수술, 외상등의과정이복합적인원인으로작용하게된다. 외과적처치와연관된경우에는발치위치, 하악골절개위치에발생하는것이일반적이다. 따라서만약방사선치료후발치가필요하다면, 경험이풍부한치과의사가발치여부를결정하는것이좋다. 방사선골괴사의발생시기는매우다양하다. 자연적으로발생하는경우는대부분방사선치료후 3개월내지 12개월후에발생하며수술적외상이동반되어생기는경우에는수술후수개월이내에발생한다. 방사선골괴사의치료는아직확실히정립되지는않았으나원칙은외부적인감염원을제거하고보존적으로치료하는것이다. 보존적접근법은창상세척과배농술및전신상태개선으로요약할수있는데이와같은보존적치료를반복하여부골이자연히분리되어탈락되도록유도하고그동안건전한육아조직이형성되도록하여연조직을치유시켜누공을폐쇄해야하며, 악골내혈행감소로인하여파골세포의활동과실활골의재흡수에만수개월또는수년의기간이소 요될수있으므로대단한인내심이필요하다. Epstein 등은방사선골괴사를 3개의 stage 로나누어치료방법을제시하였는데, 제 1기는괴사가해결되어치유된경우, 제 2기는만성적이며지속적이나더진행되지는않는경우, 제 3기는활성적으로진행이되고있는경우로분류하였다. 3기에는고압산소치료, 2기에는기능적장애가있는경우고압산소치료를권장하였다. Max 등은 Epstein 분류의제 2기와 3 기에해당하는환자들에게 3단계의고압산소치료와수술방법을제시하였다. 제 1단계는 2.4 기압의고압산소치료를 30 번받으면서동시에매일 90분씩, 일주일에 5번 100% 산소를흡입하는것이다. 창상이좋아지는기미가보이면다시 30번고압산소치료를하고, 별진전이없으면제 2단계치료로넘어간다. 2단계는노출된뼈의 seqeustrectomy 와점막의 1차봉합을시행하고, 다시 30번고압산소치료를시도한다. 그래도창상이다시열리면제 3단계로넘어간다. 제 3단계치료는하악절제를시행한다. 절제연은피가나는뼈가나올때까지제거하며, 구강피부누공이있을경우봉합하고, 남은하악골은치유기간동안수축되지않고위치를유지시키기위하여고정한다. 점막이완전히치유될때까지, 고압산소치료를 60번이상시행한다. 창상치유가되면 10 주후골이식등으로하악골재건을시도한다. 2. 치아와관련된합병증구강암의수술및항암제, 방사선치료후발생할수있는 Radiotherapy of head and neck Hypersensitive teeth Mucositis Taste loss Hyposalivation Radiation damage to dentin Dietary changes Insufficient self Insufficient oral cleaning hygiene Frequent Sticky food; meals weet food Increase of cariogenic and parodontopathogenic nicro-organisms Accelerated demineralisation Reduced remineralisation Reduced buffer Acidic plaque Gap formation Enamel/dentin Reduced defence mechanisms Periodontitis Radiation caries Marginal/apical peridontitis, pulpitis Septic osteoradionecrosis Fig. 1. Direct and Indirect consequences of head and neck radiotherapy. 95

76 Complication & Management of Oral Cancer Surgery 치아와관련된 complication 은예방하는것이최선이다. 따라서치료시작전 dental consultation을통하여치료도중악화될수있는치과질환을사전에제거하여야하는데, nonrestorable teeth를사전에제거하고, periodontal disease 를조기에치료하며, 무치악부위의매복치, 잔존치근또는골성병소의존재여부를반드시가려내어야한다. 또한, 구강위생교육, 치석제거, 치아우식예방, 불소도포, 만성자극이나감염의요인을제거해주는것등의예방적치료를시행한다. 방사선조사시에는타액선과같은암성조직이외의조직에의방사선조사를억제하여합병증을최소화하는노력이필요하다. 피판과관련된합병증 Experienced center data 에의하면 free flap의 survival rate 는 93.5~95.5% 에이른다. 그러나어떤 center 에서도 100% 의성공률은보고하지못하고있기때문에모든환자에있어서수술후 flap failure 의가능성에대해서수술전에미리설명해야함은물론, 술자역시실패했을때의계획을반드시가지고수술에임해야한다. Flap failure 는대부분 arterial or venous insufficiency 와관련되어있으므로, 술자의정확한 vascular suture technique은물론이고, vascular pedicle이과도한 tension을받거나, kinking, twisting 되지않도록수술이끝나는시점까지각별하게신경써야한다. 또한 postoperative monitoring 을통한 vascular compromise의조기발견역시매우중요하다. 술후 3일간 flap이생존한경우 99.7% 의 flap 성공률을보인다고되어있으며, 술후 3일정도까지는매우적극적인 flap monitoring이필요하다. Flap monitoring 방법으로여러가지가제시되고있으나가장중요한것은 clinical exam이다. Exposed skin paddle 이있는경우 flap의 circulation을평가하는가장 sensitive한방법은 capillary refill 과 pinprick bleeding 을확인하는것이다. Doppler ultrasound 역시유용한 monitor tool 이다. Arterial or venous blood flow 에반사된초음파의특징적인패턴을분석하여 flap의 arterial, venous blood flow state를평가한다. 가장좋은방법은환자가수술실에서나가기전에술자를비롯한환자의 flap 상태를 monitor 할모든의료진이 baseline flow signal의 location, quality, quantity를공유하고, 이후의변화양상을 check 하는것이다. 이와같은 clinical exam 과 Doppler ultrasound 등으로 flap failure를 early detection 하는것이환자의 management 에있어서매우중요하다하겠다. 그외의방법으로 oxygen saturation, oxygen tension, flap and arterial thermometry, laser Doppler velocimetry, radioisotope scanning, fluorescein washout, electrical impedance, plethysmography 등이있다. Flap management 에서또한가지중요한사항은 wound infection 이 flap survival 에매우안좋은영향을미칠수있다는점이다. 특히 infection state 에서는 venous anastomoses 가더욱영향을받는다. 따라서수술장에서 wound infection 이발생하지않도록하고세심한주의를기울이는것은물론적절한 postoperative antibiotics 가필수적이라하겠다. Flap monitor 에서 vascular inflow or outflow compromise가의심된다면지체말고수술실에서 vascular pedicle 의상태를 exploration 해보아야한다. Free tissue transfer ischemia 발생후 (arterial embarrassment) 8~12 시간이지나면, 정확한기전은아직밝혀지지는않았으나 No-reflow phenomenon 이발생하므로, delayed intervention 으로는 flap을살리기가어렵게된다. Venous congested flap 역시 delayed intervention시에는 irreversible damage 가일어나므로조기에발견해서적절한 management 를시행하여야한다. 수술실에서는 vascular pedicle을 hematoma 등이 compression 하고있는지확인해야하며, microscope 하에서 anastomosis 부위를확인하여필요하면 revision 해준다. 조기에 flap compromise 를발견하여이를교정해준다면 flap survival 을기대할수있다 (33~100%). Flap survival 에실패한경우는 flap 을조기에걷어내야하며, 다시어떤방법으로재건할것인가에대해서는병변및재건이필요한위치나 wound 의상태, 환자의 general condition 등에좌우된다. 연하와관련된합병증 구강암자체가물론 mechanical obstruction 이나 neuromuscular, sensory dysfunction 을일으켜연하장애를일으킬수있다. 구강암수술로정상적인해부학적구조에변화가오고, motor, sensory nerve 의손상이있는경우, 특히광범위한병변으로 reconstruction 을시행한경우연하장애가수반되게된다. 이러한연하장애는연하의어떤단계에서도일어날수있는데, 예로 oral phase 에영향을주는원인들은 Table 1에서와같다. 1. Floor of the mouth surgery FOM은 saliva 와 food particle의 sulcus 역할을하며, bolus의 preparation, direction 에도움을준다. FOM가제 96 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

77 정광윤 정은재 Table 1. Causes of abnormal oral phase swallowing after head and neck surgery Loss of oral sphincter a. Resection of lip b. Poor reapproximation of orbicularis oris c. Marginal mandibular and lingual nerve section Dental extractions Floor of Mouth Resection a. Loss of glossoalveolar sulcus b. Tethering of anterior tongue Tongue Resection a. Improper bolus preparation Hard Palate Resection a. Loss of oronasal separation b. Nasal regurgitation Mandibulectomy a. Loss of dentition b. Altered oral sphincter 거된다면이러한기능의문제가생기며, 이와함께 anterior tongue mobility 에장애를일으키므로 food bolus preperation 에문제가생기게된다. 수술시 lingual nerve 를최대한보존하여 tongue sensation 을보존하여야한다. 2. Partial glossectomy Small defect 의경우연하에거의영향이없으나, large defect 의경우에는 tongue 의 driving force 가소실되고, bolus 를 posteriorly propel 하기어렵다. Bolus가 improperly prepare 되고 proper control이안되어 oropharynx에고인다던지, bolus 를제대로넘길수없어 head extension 을해야하는경우도생길수있다. Poor tongue mobility로인하여 food, saliva 가 spill out될수도있다. 절제후남아있는혀의용적역시기능적측면에서중요한데, 일반적으로 50% 이상절제되어도연하기능에심각한장애가생기지는않는다고되어있다. 3. Palate surgery Partial, total maxillectomy 로인한 hard palate 의결손으로연하장애가발생할수있다. Oronasal seperation 으로인하여 nasal regurgitation과 hypernasal speech가발생한다. 수술시에 dental prothesis 나 flap 을이용하여 reconstruction 을해준다. 4. Lip surgery Orbicularis oris muscle은 lip의 sphincter fuction 에있어필수적이다. 따라서 lip splitting procedure 등의술식 후에는기능적인측면을고려해서세심하게봉합해주어야한다. Mental nerve 가손상받은경우에 lower lip sensation 장애가생기므로주의해야한다. Marginal mandibular nerve 손상시에는 lower lip의 motor denervation으로인하여 lip sphincter function 이저하된다. 5. Mandibular surgery Proper chewing, oral sphincter control, laryngeal suspension and elevation, tongue 의 driving force 의문제가발생한다. 6. 방사선치료후연하장애방사선치료를받으면타액분비가급격히감소되어여러가지문제가초래된다. 타액은점도가있으면서윤활작용을하는데타액이없으면저작운동에장애를초래하여구강준비기에식괴를만들기어렵고구강기때구강에서인두로식괴를보내기어렵다. 따라서인두통과시간이지연되게된다. 또한타액이없으면미각에변화가와서음식물에대한기호가변하기도하고식욕감퇴의원인이된다. Lazarus 등에의하면방사선치료는타액분비의감소뿐만아니라감각신경에직접적인영향을주기때문에정상적인연하에중요한감각장애를초래한다고하였다. 방사선치료는경부조직의섬유화를초래하고구강과인두점막의감각변화로인한신경과근육의부조화를가져와서구강기에연하반사의시작이잘일어나지않으며인두수축근이나후두의 strap muscle 등의운동장애가발생하게된다. 이는인두내음식물저류를가져오게할뿐만아니라 laryngeal closure 장애가생기므로 laryngeal penetration 과흡인이발생하게된다. 방사선치료후발생하는연하곤란은음식물의형태와수분함유정도에따라차이가있다. 따라서이에대한재활은환자개개인의적응에전적으로의존할수밖에없으며대개음료수와함께식사를하면어느정도개선이된다. 또한, 연하법을교육하여기능회복을돕는다. 우선편측의인두기능저하을돕기위하여 head roration 을시행하고, 기도폐쇄를효과적으로하기위하여 super-supraglottic swallow 을교육하고, 후두거상을돕기위하여 Mendelsohn swallow 를교육한다. 극단적인경우인두협착이발생하기도하는데확장술을반복하여협착부를넓히는경우가많고전혀음식물의통과가안될경우는협착부를제거하고공장이식술을시행하여야한다. 흡인이지속되면악화될경우기관절개술을시행하여흡인을방지하여야한다. 또한비위관을설치하거나위루술을시행하여영양을공급해준다. 97

78 Complication & Management of Oral Cancer Surgery 인두피부누공 인두봉합부위로부터피부피판아래의피하공간으로타액이유출되고축적되어염증이발생하여피부에누공이발생한것이인두피부누공이다. 5~35% 에서발생한다고보고되는데원인인자로여러가지가있겠으나우선수술뒤인두점막이일차봉합하기에부족한데도이를무리하게일차봉합을하는경우인두피부누공발생의위험성이커진다. 이경우술후환자가침을삼키면더욱과도한장력이걸리게되므로봉합부위가벌어질수밖에없다. 따라서과도한장력이걸릴것으로예상된다면반드시유리피판등을사용하여봉합하는것이안전하다. 또한절제연에종양이잔존한다면봉합부위가아물지않을것이며술전방사선치료를받은점막은혈액순환이좋지않아술후누공의위험이증가하게된다. 방사선조사를받은경우에누공의발생비율이높고, 누공을치료하는기간이더많이소요된다는여러보고가있다. 인두를열고봉합하는어떠한종류의수술에서도인두피부누공은발생할수있으나가장문제가되는부위는아무래도구강및구인두수술후발생한인두피부누공이다. 술후유리피판이죽으면이를걷어내야하는데구강과구인두의피판을걷어내려하면, 또는걷어내고나면술자는매우당황할수밖에없다. 경험이부족하면이러한경우에당황하여반대쪽에서유리피판을시도하거나 PMMC 를시도하게되나대부분의경우이미감염된조직들위에서새로운피판이생존하기는어려워또다시실패하는경우가많다. 이런때에는창상이깨끗해질때까지인내심을가지고끈질기게하루두번, 세번씩치료하여염증이경동맥쪽으로타고내려가지않게하면서기다려야한다. 대부분한달이내에새살이차오르면서막히는것이보통이다. 물론이러한인두피부누공은발생하지않도록하는것이중요하지만발생한다면이를조기에발견하는것이매우중요하다. 그러므로인두피부누공의증상과징후를숙지하고있는것은매우중요하다. 수술후 7일을전후하여미열이있으면서배액관에서혼탁한배액을보이고, 피판의발적과동반되어국소적인동통과압통이있다면인두피부누공을강력히의심할수있다. 단순경부촬영에서는가스음영이관찰되고혈액소견에서는백혈구증가의소견을보인다. 이는매우중요한인두피부누공을시사하는소견들이므로조기발견의단서가된다. 수술후환자들은구강위생을철저하게교육받고있으므로수술후환자에게쩝쩝소리를내도록하여구취여부를확인하는것도필요하다. 구취가있다면이또한인두피부누공의가능성을시사한다. 이러한인두피부누공은여러가지의미를가진다. 우선인두피부누공으로여러가지합병증이생길수있다. 가장무서운것은경동맥파열이므로누공에의한타액이경동맥쪽으로타고내려가지않도록압박드레싱하는것이중요하다. 경동맥파열까지진행하지않더라도경동맥주위로진행된염증은쉽게패혈증을유발할수있다. 또한인두피부누공에의해피부피판괴사도생길수있다. 인두피부누공이발생하면수술후방사선치료가지연되므로재발의가능성이높아지며, 기본적으로입원기간이길어지는것을피할수없게되어환자와병원에모두경제적인손실을입힌다. 의사에게도인두피부누공은스트레스일수밖에없다. 경험이많지않은의사의경우환자와보호자에대한미안한감정및불안감등이스트레스로작용하며향후예후를예측하기도어려워지고언제어떤치료를해서회복시켜야하는지에대해서도판단하기가쉽지않아서두르게되고실패하는경우가있을수있다. 인두피부누공이발생한것이확인되면작은누공은배액관을재삽입하고압박드레싱을하여치료하지만대부분의경우절개하여배농시키고타액의흐름을경동맥에서멀어지도록해야한다. 이때절개는경동맥과거리가멀어지도록경부정중앙에한다. 배농을하고괴사된조직은모두제거한뒤정상조직을확인하여야혈액순환이원활해지면서창상이회복되기시작한다. 주의할점은피부피판이잘붙어있는곳까지들추어오히려타액이더퍼지도록조장해서는안된다는점이다. 경동맥으로내려가지않도록, 기관공으로내려가지않도록타액의흐름을한곳으로재배열하기위하여인두의누공부위를확인한뒤배액관을설치하고압박드레싱을실시한다. 배액관에흡인기를연결하여연속적으로타액을우회시키기도한다. 위와같은보존적치료로해결되지않는인두피부누공에는주저하지말고인두점막과피부를봉합하여 pharyngostoma 를만든다. 그리고주변을치유시킨뒤서서히 pharyngostoma를막아나가는방법을사용한다. 이때에도마음을조급하게가지고한번에모든것을해결하려하면압력에의하여또터지므로시간을가지고한달안에만해결한다는생각으로단계적으로치료한다. 남은부위는피판을사용해서막으면된다. REFERENCES 1) Krespi YP, Ossoff RH. Complications in head and neck surgery and surgery. 2) Thomas Murry, Carrau RL. Clinical management of swallowing disorders. 3) Eisele DW, McQuone SJ. Emergencies of the head and neck. 4) Michael JZ, Andrew JL. Fixation of mandibular flaps and grafts: 98 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

79 정광윤 정은재 Avoiding complications. Operative techniques in otolaryngology-head and neck surgery 2000;11: ) Teng MS, Futran ND. Osteoradionecrosis of the mandible. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005;13: ) Lee HS, Kyung Tae, Shim BT, Kwon SW, Ahn KS. Mandibulotomy for The Approach to The Oral Cavity, Oropharynx and Skull Base Korean J Otolaryngol 1997;40: ) Byun SK, Choi EC, Park WS, et al. Mandibulotomy, a surgical approach for oral cancer: its complications and contributing factors. 대한구강악안면외과학회지 2000;26(4): ) Choung YH, Lee HK, Cha IH, et al. Management of Osteoradionecrosis of the Mandible in Patients with Oral and Oropharyngeal Cancers Korean J Otolaryngol 2000;43: ) Pan WL, Hao SP, Lin YS, et al. The Anatomical Basis for Mandibulotomy: Midline Versus Paramidline. Laryngoscope 2003;113: ) Miller EH, Quinn AI. Dental Considerations in the Management of Head and Neck Cancer Patients. Otolaryngol Clin N Am 2006;39: ) Kielbassa AM, Wolfgang Hinkelbein, Elmar Hellwig, et al. Radiationrelated damage to dentition. Lancet Oncol 2006;7: ) Teng MS, Futran ND. Osteoneoradionecrosis of the mandible. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005;13: ) Chung EJ, Jung KW. Pharyngocutaneous fistula after head and neck surgery. Korean Journal of bronchoesophagology 2008;14: ) Choi EC, Kim SH, Hong WP. Surgery of oral cavity cancer 2003.p

80 Swallowing Evaluation & Rehabilitation in Oral Cavity Cancer The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 박영학 가톨릭대학교의과대학이비인후과학교실 가톨릭의대졸업가톨릭의대의학박사미국 Northwestern 대학연수가톨릭대학교의과대학성모병원이비인후과교수, 과장 1985 년 년현재 101

81 Part 4 Postoperative Care & Rehabilitation The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Swallowing Evaluation & Rehabilitation in Oral Cavity Cancer Young-Hak Park, MD Department of Otolaryngology-H&N Surgery, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Normal Swallowing Stage oral preparatory stage oral stage pharyngeal stage esophageal stage Post-Operative Functional Deficits Related Factors 1) soft tissue volume loss 2) sensory loss 3) motor function loss 4) post-treatment limitations in movement secondary to healing and fibrosis *Best postoperative rehabilitation will not overcome the deficits by poor surgical planning Evaluation & Rehabilitation 1. Pretreatment planning Treatment selection as the first line of rehabilitation *Extent of swallowing impairment in oral cancer 1) size & site of primary tumor excision 2) method of reconstruction 3) postoperative RTx 4) rehabilitation treatment 2. Pretreatment counseling swallowing assessment dental consultation psychological assessment 3. Posttreatment counseling depend on the patients condition (postop 2-3 days) - both medical and psychological 4. Postoperative assessment When healing is complete (postop. 7 th to 14 th days) - Initial assessment: 1) oral structures 2) range of motion of the tongue and jaw 3) oral sensation 4) articulation, intelligibility, resonance-speech 5) gag and swallow reflex, sign of aspiration-swallow 6) nutritional status - Videofluoroscopic evaluation In radiation therapy patient rehabilitation throughout radiation therapy and thereafter Diagnostic Techniques 1) Videofluoroscopy: method of choice 2) Videoendoscopy 3) Ultrasound 4) Scientigraphy 5) pharyngeal manometry Rehabilitation Method 1) Postural change 2) Increased sensory input 3) Swallow maneuver 4) Diet change 5) Muscle exercise 6) Intraoral prosthesis 7) Surgical procedure 1. Postural technique 1) chin down: delayed pharyngeal swallow, reduced airway closure, reduced posterior tongue movement 2) head back: inefficient oral transit 3) head turned: unilateral pharyngeal weakness, unilateral laryngeal weakness, cricopharyngeal dysfunction 4) head tilt: unilateral oral and pharyngeal dysfunction 5) lying down: pharyngeal residue due to reduced pharyngeal contraction or reduced laryngeal elevation 103

82 Swallowing Evaluation & Rehabilitation in Oral Cavity Cancer 2. Increased sensory input delayed oral onset, apraxia, reduced oral sensation, delayed pharyngeal swallow 1) Increased pressure on tongue 2) Changing bolus taste, temperature, volume (sour, cold, large) 3) Self feeding 4) Thermal/tactile stimulation 3. Swallow maneuver 1) Effortful swallow: reduced tongue base retraction 2) Mendelsohn maneuver: reduced laryngeal movement & cp opening 3) Supraglottic swallow: reduced vocal fold closure, delayed pharyngeal swallow 4) Supersupraglottic swallow: reduced closure of laryngeal entrance 4. Diet change 1) poor oral control: thick liquid thin liquid 2) delayed pharyngeal swallow: thick liquid and thicker foods 3) reduced closure of the laryngeal entrance: pudding and thick food 4) reduced tongue base & pharyngeal wall contraction: liquid. 5) reduced laryngealelevation & cricopharyngeal opening: liquid 5. Range of motion exercise 1) lips 2) tongue 3) jaw 4) laryngeal elevation 5) adduction exercise 6. Intraoral prosthesis 1) palatal lift prosthesis: velar paralysis 2) palatal obturator: soft palate resection 3) palatal reshaping prosthesis: tongue resection (50%?) Dysphagia and Management after Specific Surgical Resection 1. Partial glossectomy 1) small resection (50% ) and limited to tongue delayed triggering the pharyngeal swallow (short term) -Thermal tactile stimulation Range of motion tongue exercise Exercise to control the bolus 2) 50% resection Reduced lingual propulsion and control in the mouth - liquid or thinned paste consistency tilting the head backward during swallow supraglottic swallow Range of motion tongue excercise Intraoral maxillary reshaping prosthesis 2. Anterior floor of mouth resection 1) Marginal mandibulectomy with floor of mouth resection relatively good lingual control & propulsion initial period - positioning the food posteriorly later-dental prosthesis 2) Marginal mandibulectomy with floor of mouth resection & tongue flap reconstruction (near total or total glossectomy) difficult oral control, propusion of bolus & mastication reduced laryngeal or pharyngeal control - liquid or paste into the back of the oral cavit dump and swallow prolonged supraglottic swallow 3) composite resection (FOM, mandibule, tongue) swallowing disorders depend on reconstruction method, extent of tongue resection, FOM m resection or not 4) management of tongue flap reconstruction tongue range of motion excercise food position posteriorly tilting head backward during swallow palatal reshaping prosthesis 5) FOM muscle resection reduced laryngeal elevation - laryngeal elevation exercise (Mendelsohn maneuver, falsetto exercise) 3. Lateral floor of mouth with posterior composite resection difficulties in oral preparation, oral and pharyngeal stage swallow : reduced lingual control (aspiration before swallow) delayed pharyngeal swallow (asp. before swallow) reduced tongue base retraction reduced pharyngeal wall contraction (asp. after swallow) nasal regurgitation-extended to soft palate - improve oral and tongue base range of motion triggering pharyngeal swallow promote airway protection clearing pharyngeal residue - maxillary reshaping prosthesis 4. Radiation therapy 1) oral cavity; xerostomia, edema, mucositis - delayed oral transit time 104 The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery

83 Young-Hak Park delayed triggering pharyngeal swallow 2) pharynx swallowing disorders reduced laryngeal elevation - critical to laryngeal closure & UES opening reduced tongue base retraction reduced pharyngeal contraction : residue in pharynx, aspiration after swallow management - laryngeal elevation exercise - tongue base exercise (effortful swallow etc) - super-supraglottic swallow REFERENCES 1) Carrau RL, Murry T. Comprehensive management of swallowing disorders San Diego, Oxford: Plural Publishing Inc; ) Lazarus CL, Logemann JA, Pauloski BR, et al. Swallowing and tongue function following treatment for oral and oropharyngeal cancer. J Speech Language Hearing Research 2000;43: ) Logeman JA, Kahrilas PJ, Hurst P. Effect of intraoral prosthetics on swallowing in patients with oral cancer. Dysphagia 1989;4: ) Logemann JA. A manual for videofluoroscopic evaluation of swallowing (2nd ed.). Austin, TX: Pro-Ed; ) Logemann JA. Evaluation and treatment of swallowing disorders (2 nd ed.). 6) Logemann JA, Pauloski BR, Rademaker AW, et al. Speech and swallow function after tonsil/ base of tongue resection with primary clo-sure. J of Speech and Hearing Res 1993;36: , Austin, TX: Pro-Ed ) Pauloski BR, Rademaker AW, Logemann JA, Colangelo LA. Speech and swallowing in irradiated and nonirradiated postsurgical oral cancer patients. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;118(5). 8) Shah JP, Johnson NW, Batsakis JG. Oral cancer. London, UK: Martin Dunitz; ) Werning JW. Oral cancer; Diagnosis, Management, and Rehabilitation New York, NY: Thieme Medical Publishers Inc;

84 Speech Evaluation and Rehabilitation The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery 선동일 가톨릭대학교의과대학이비인후과학교실강남성모병원 가톨릭대학교졸업가톨릭대학교의과대학의학박사미국 Johns Hopkins 대학이비인후과연수가톨릭의대이비인후과부교수 현재 107

85 Part 4 Postoperative Care & Rehabilitation The 7 th Combined Workshop for Head and Neck Surgery Speech Evaluation and Rehabilitation 가톨릭대학교의과대학이비인후과학교실 선동일 서론 구강암의수술적인치료후에도다양하고심각한기능적인장애가올수있다. 부위에따라, 구개편도, 연구개, 인두벽및설근부등의부위는연하기능과언어기능에관여되는부위로이부위의외과적절제는연하장애및언어 ( 조음 ) 장애등이나타날수있다. 결손의부위, 결손의크기, 재건술의유형에따라술후조음기능및연구개인두기능에영향을줄수있으며결손부위가광범위할수록조음기능이낮아진다. 과거에는수술후발생하는결손을단순봉합등으로재건하는것이우선이었으나다양한수술법의발달로현재는수술후환자의기능을최대한회복할수있는방법을결정해야한다. 이는수술후환자의삶의질에영향을미칠수있으며수술후기능을정확히예측할수있는평가가필요하다. 이를위해서는구강에관여된연하및조음과정의생리적기능을이해해야할뿐만아니라수술후발생하는기능장애나그평가방법, 재활에대한지식이필요하다. 1. 구강의기능 술을움직여성도의모양을변화시키면, 다양한모음이만들어진다. 우리말모음은모두구강모음이며성대를지난기류는구강에서만공명되고, 비강통로는막혀있다. 또한혀의높이 ( 입을벌린정도 ), 혀의위치 ( 혀의앞, 혀의뒤 ), 입술모양 ( 원순, 평순 ) 으로성도의모양을변화시켜만들어지며크게조음동작에변화가없는단모음과변화가있는이중모음으로나뉘다. 즉기류가성도에서공명될때, 성도의모양이하나로유지되는것이단모음, 변화가있는것이이중모음이다 (Table 1, Fig. 1). 우리말자음은성대를통과한기류가성도에서방해를받아서만들어진다. 방해를받는장소를조음장소 (Place of articulation), 방해를받는방법을조음방법 (manner of articulation) 이라고한다. 우리말자음의조음장소에는두입 Table 1. 우리말의모음분류표 : 7 모음체계 ( 단모음 ) 에따른분류 혀위치입술모양 전설모음 후설모음 혀높이 평순 평순 원순 고모음 ᅵ ᅳ ᅮ 중모음 ᅦ ᅥ ᅩ 저모음 ᅡ 1) 구음작용 모음사각도상의한국어표준음가 구강및인두는음성기능으로서도구음에중요한역할을한다. 성대의진동으로발생한음원이구강에도달하면모음에서는공명강으로작용하고자음은혀, 연구개, 입술등의운동에의해구강속에여러곳의협착부가형성되어발생하게된다. 구강에발생하는종양이나외과적수술로생기는결손은이러한공명강에 abnormal opening 을형성하여공명이상을초래하고협착부형성에장애를주어음원이나소리의조절에장애를초래하게된다. ' 이 ' 에 이에 ' 애 애 아 ' 으으 ' 어 우 ' 우 ' 오 (1) 우리말모음과자음의생성원리모음은성대의진동을거친기류가성도에서공명 (resonance) 되어만들어진다. 기류가성도에서공명될때, 혀나입 Fig. 1. 모음사각도. ' 아 ' 아 어 109