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1 차 례 약어정리 4 제1장 임상시험 수행을 위한 약동학의 이해 1. 1 서론 약동학 자료의 분석 구획 방법 (Compartment method ) 비구획 방법 (Noncompartment method) 약동학 파라미터 단회투여 약동학 특성 반복투여 약동학 특성 생물학적동등성 15 제 2 장임상시험수행을위한기초통계및자료관리 2. 1 기초통계의이해 자료관리과정의이해 2 5 제 3 장효과적인모니터링계획수립및모니터링보고서검토 모니터링계획서수립 모니터링보고서검토 3 8 제4 장성공적인근거문서검토 ( So ur c e Do c um e n t Ve r ific a t io n ) 4. 1 서론 근거문서의정의및관련규정 근거문서와관련된원칙 근거문서와관련된 C R A 의임무 흔히발견되는근거문서기록상의문제점 시험관련자들의역할과책임 5 3 제 5 장임상시험기본문서의관리및유지 5. 1 기본문서의정의와역할 기본문서의종류

2 5. 3 시험기관에서의기본문서관리 6 5 제6 장임상시험결과보고서작성 6. 1 결과보고서작성원칙 결과보고서의구성 결과보고서의작성요령 8 1 제 7 장시험자와피험자의모집및유지 7. 1 시험자 선정 피험자 모집 9 0 제8 장 C R O( C o n t r a c t R e se a r c h Or ga n iza t io n ) 의 선정 및 관리 8. 1 서론 C R O 의 유형 C R O 의 선정 C R O 계약 C R O 관리 10 5 제9 장 효과적인 프로젝트 관리 9. 1 임상시험팀 구성 및 프로젝트 관리자의 역할 예산 시간 측정 (measurement) 교육 및 팀 회의 12 4 제 10 장의사소통및협상능력 ( C o m m un ic a t io n & N e go t ia t io n ) 의사소통 (Com munica tio n) 능력을위한기본 협상 ( Ne go tia tio n) 능력을위한기본 14 1 제11장다국가임상시험수행 정의및장점 / 단점 기본원칙및고려할사항 다국가임상시험관리시스템

3 11.4. 국내 / 외다국가임상시험실시현황 다국가임상시험유치를위한정부정책 다국가임상시험유치를위한노력 15 2 부록 CRA 실습지침서 ICH E3 STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS - 3 -

4 약어정리 AM : Arithmetic Mean, 산술평균 AUC ; Area under plasma concentration-time curve, 혈장농도곡선하면적 CDER : Center of Drug Evaluation and Research CI : confidence interval, 신뢰구간 CL/F : clearance, 청소율 Cmax : maximum plasma concentration, 최고혈장농도 C RA : Clinic al R e se arc h Assoc iat e, 임상시험 모니터요원 CRF : case report form, 증례기록서 CRO : Contract Research Organization, 임상시험수탁기관 Css : steady-state plasma concentration, 정상상태 혈장농도 CV : Curriculum Vitae, 이력서 DCF : data clarification form, 자료질의양식 F : bioavailability, 생체이용률 FDA : Food and Drug Administration, 식품의약품안전청 FTE : Full-time Equivalents GC P : Goo d Clinical P ractice, 임상시험관리기준 GM : geometric mean, 기하평균 IB : Investigator's Brochure, 임상시험자자료집 ICH : International Conference on Harmonization ISF : Investigational Site File, 임상시험자파일 IVRS : Interactive Voice Response System, 다국가, 다기관 시험에서 사용되는, 전화 통화를 통해 이루어지는 시험약 관리 시스템 Ka : absorption rate constant, 흡수속도상수 KFDA : Korea Food and Drug Administration KRI : Key Result Indicator, 주요결과지표 QA : Quality Assurance, 품질보증 RA : Regulatory Affairs Associate, 허가업무 담당자 RFP : Request of Proposal, 제안요청서 ROI : Return on Investment, 투자에 대한 보답 SAP : Statistical Analysis Plan, 통계분석계획 SDV : Source Document Verification, 근거문서 검토 SOP : Standard Operating Procedure, 표준작업지침서 SSW : Study Specification Worksheet, 임상시험특정워크시트 - 4 -

5 t 1/ 2 : elimina tio n h alf- life, 소실반감기 Tmax : time to maximum plasma concentration, 최고혈장농도도달시간 TMF : Trial Master File, 임상시험파일 V/ F : vo lum e of d istrib ut ion, 분포용적 - 5 -

6 제 1 장임상시험수행을위한약동학의이해 학습목표 약동학이론과자료분석방법을파악함으로써임상시험에서수행되는약동학연구의내용을이해할수있어야한다. 구획및비구획모델을이용한약동학자료분석방법을이해할수있어야한다. 투여경로에따른약동학특성을이해할수있어야한다. 단회투여와반복투여시의약동학특성을이해할수있어야한다 생물학적동등성의평가기준을이해하고설명할수있어야한다 서론 약동학 (pharmacokinetics) 이란약물투여후체내약물농도 ( 양 ) 의정량적이고경시적인 (time-dependent) 변화양상으로정의할수있으며이에는흡수 (absorption), 분포 (distribution), 대사 (metabolism), 배설 (elimination) 의과정이관여한다. 그림 1 은경구투여약물의약동학적과정을나타내는모식도이다. 그림 1. 경구투여약물의약동학적과정 - 6 -

7 그림에서보듯이, 경구투여약물의일부는소장점막에서흡수되지못하고대장으로이동하여배설되며흡수된약물중소화관벽이나간에서대사되지않은부분만체내순환으로들어가조직으로이동하게된다 약동학자료의분석 약동학자료의분석에는크게구획모델 (compartment model) 과비구획모델 (noncompartment model) 이사용된다. 그림 2 는두모델에의한약동학자료분석의일례를나타낸다. (a) 구획모델 (b) 비구획모델 그림 2. 구획모델과비구획모델 이러한약동학자료분석은복잡한수학적과정이필요하기때문에컴퓨터의도움이필수적이다 1. 3 구획방법 ( C o m p a r t m e n t m e t h o d ) 그림 3 은구획모델이처음소개될당시문헌에실린모식도이다

8 그림 3. 구획모델의효시 ( F r o m T e o r e l l T. A r c h I n t e r n P h a r m a c o d y n ;5 7 : ) 구획모델에서는이처럼인체를일련의구획계 (system of compartments) 로나타내는데구획간의약물이동은 1차역학 (1st-order kinetics) 또는선형약동학 (linear pharmacokinetics) 을따른다고가정한다. 선형약동학이란간단히말해서용량이두배가되면농도도두배가되는것을말한다. 즉, D ( 용량 ) C ( 농도 ) 로나타낼경우 2 D 2 C 의관계가성립하는것을말한다 구획 모델 ( 1- c o m p a r t m e n t m o d e l ) 1- 구획 모델에서는 구획들 간의 약물 분포가 역학적으로 균일하다는 가정 하에 인체 를 역학적 단일구획으로 기술한다. 1- 구획 모델에서는 약물이 작용부위로 신속히 이 동한다고 가정하며 혈장을 자료 분석의 기준 구획으로 사용한다. 그림 4 에서 보듯이, 1- 구획 모델의 혈장농도 로그값은 시간에 대해 일직선적으로 감소하는 양상을 나타 낸다. 그림 구획모델 - 8 -

9 구획모델 ( 2 - c o m p a r t m e n t m o d e l ) 2-구획모델에서는구획들간의약물분포가역학적으로균일하지않다고보며인체를중심구획 (central compartment) 과주변구획 (peripheral compartment) 로나누어기술한다. 중심구획은관류가빠른기관 ( 예 : 간, 신장 ) 을나타내는데이는약물의분포와관계하고 α phase 로나타낸다. 반면주변구획은관류가느린기관 ( 예 : 근육, 지방 ) 을나타내며이는약물의소실과관계하고 β phase 로나타낸다. 그림 5 에서보듯이, 2-구획모델의혈장농도로그값은시간에대해기울기가두개인이직선적으로감소하는양상을나타내는데, 처음의빠른기울기는분포기를나타내고, 나중의느린기울기는소실기를나타낸다. 그림 구획모델 1. 4 비구획방법 ( N o n c o m p a r t m e n t m e t h o d ) 비구획방법은말그대로인체내어떠한구획도가정하지않고자료를분석하는방법이다. 이방법은그림 6 에서보듯이 AUC 는두인접한채혈시간사이의사다리꼴공식에의한면적의합으로구해지며, Cmax 와 Tmax 는자료로부터관측된해당값을그대로사용한다

10 그림 6. 비구획모델에의한혈장약물농도의분석 1. 5 약동학파라미터 임상시험에서기본적으로평가하는약동학파라미터는다음과같다. AUC; area under plasma concentration-time curve, 혈장농도곡선하면적 Cmax: maximum plasma concentration, 최고혈장농도 Tmax: time to maximum plasma concentration, 최고혈장농도도달시간 t 1/ 2 : e l im in a t io n ha l f- l ife, 소실반감기 CL/F: clearance, 청소율 V/ F : vo lum e of d istrib ut ion, 분포용적 F: bioavailability, 생체이용률 이들파라미터간에임상적으로유용한관계식은다음과같다. t 1/ 2 = 0.693/Ke CL = V Ke = F X0/AUC AUC = F X0/(V Ke) 여기서 Ke 는소실속도상수 (elimination rate constant), X0 는투여용량을나타낸다 단회투여약동학특성

11 단회투여약동학특성 : 정맥주사 그림 7 은정맥주사 (intravenous bolus) 로단회투여시시간에따라지수적으로감소하는약물혈장농도추이를나타낸다. 그림 7. 정맥주사단회투여시의약물혈장농도추이 단회투여약동학특성 : 정맥주입그림 8 은정맥주입 (intravenous infusion) 으로단회투여시의약물혈장농도추이를나타낸다. 약물농도는시간에따라지수적으로증가하여정상상태에이르게되며주입을중단한이후지수적으로감소하게된다. 그림 8. 정맥주입단회투여시의약물혈장농도추이 정맥주입시임상적으로유용한관계식은다음과같다. Css = R/CL

12 Css: steady-state plasma concentration, 정상상태혈장농도 R: infusion rate, 정맥주입속도 정상상태는정맥주입시작후약 4 배의반감기이후에도달하게된다. 그림 9 은정맥주입시의주입속도와주입용량이정상상태에미치는영향을나타낸것이다. 그림에서보듯이정상상태농도는주입용량에비례하나정상상태도달시간은주입용량에무관하게일정함을알수있다. 그림 9. 정맥주입속도와용량이정상상태에미치는영향 단회투여약동학특성 : 경구투여경구투여약물은소화관에서의흡수와소화관벽및간에서의대사를거치기때문에생체이용률에영향을받으며정맥투여약물과는다른약동학특성을나타내게된다. 생체이용률이란약물이전신순환에들어가생체에이용되는비율을말하며, 경구투여약물이소화관또는간에서대사됨으로써전신순환에들어갈수있는양 ( 생체이용률 ) 이감소하는효과를초회 ( 일차 ) 통과효과 (first-pass effect) 라고한다. 생체이용률 = 소화관흡수율 [100- 대사율 ( 소화관벽 + 간 )] / 100 생체이용률은해당경구약물의동일한용량에대한정맥주사 (IV bolus) 자료를얻

13 을수있는경우다음과같이구할수있다. 생체이용률 = AUC oral / AUC IVbolus 10 0 한편두경구제제간의상대생체이용률 (re lat ive b io av ailab ility ) 은다음의식으로구할수있다. 상대생체이용률 = D Ref AUC Test / (D Test AUC Ref ) X 100 그림 10 은경구단회투여시의약물혈장농도추이를나타낸다. 그림 10. 경구단회투여시의약물혈장농도추이 일반적인속방출형 (immediate release) 경구약물의경우, Ka >> Ke 의관계를가지나 (Ka: absorption rate constant, 흡수속도상수 ), 최근개발되고있는서방형 (slow release) 제제들은 Ka << Ke 의관계를나타내며이경우약물의반감기는 Ka 에의해서결정된다 ( 그림 11)

14 그림 11. 속방출형과서방형경구약물의혈장농도추이 1. 7 반복투여약동학특성 선형약동학을가정하는경우, 약물의축적현상이없다면반복투여시의약물혈장농도추이는단회투여시의약물혈장농도추이를중첩 (superposition) 한모양이된다 반복투여약동학특성 : 정맥주사 그림 12 은정맥주사로반복투여시의약물혈장농도추이를나타낸다. 그림 12. 정맥주사반복투여시의약물혈장농도추이 반복투여가계속되면약물농도는일정한정상상태에이르게된다. 정상상태의약물농도는투여간격 (dosing interval) 내에서최고농도 (Css,max) 와최저농도 (Css,min) 사이를오르락내리락 (fluctuation) 하게되며임의의투여간격내의약물농도는약물

15 투여후경과시간 (post-dose time) 이동일하면서로같게된다. 정맥주입과유사하게정상상태도달시간은반복투여시작후약 4 배의반감기이후가된다. 한편정상상태도달시간은반감기에만의존한다. 정맥주사로반복투여시의평균정상상태농도 (Css,ave) 를나타내는식은다음과같다. C ss, av e = X0 / (C L τ) (τ: 투여간격 ) 반복투여약동학특성 : 경구투여 그림 13 은경구로반복투여시의약물혈장농도추이를나타낸다. 그림 13. 경구반복투여시의약물혈장농도추이 경구반복투여시의평균정상상태농도 (Css,ave) 를나타내는식은다음과같다. C ss, av e = F X0 / (CL τ) 1. 8 생물학적동등성 두약제간의생물학적동등성은 AUC 와 Cmax에서의유사성으로평가하며구체적으로다음의 ( 1) 과 ( 2 ) 을모두만족할때성립한다

16 (1) 0.8 < 90% CI of GM{AUC Test }/GM{AUC Ref } < 1.25 (2) 0.8 < 90% CI of GM{Cmax Test }/GM{Cmax Ref } < 1.25 또는로그값으로나타내어 (1) ln(0.8) < 90% CI of (AM{ln(AUC Test )}-AM{ln(AUC Ref )}) < ln(1.25) (2) ln(0.8) < 90% CI of (AM{ln(Cmax Test )}-AM{ln(Cmax Ref )}) < ln(1.25) 여기서 CI 는신뢰구간 (confidence interval), GM{ } 은기하평균 (geometric mean), AM{ } 은산술평균 (arithmetic mean) 을나타낸다. 이를말로나타내면 AUC 와 Cmax 모두에서두제제간의개별값들의기하평균의비의 90% 신뢰구간이 0.8 과 1.25 사이이거나또는두제제간의개별값의로그변환값들의산술평균의차의 90% 신뢰구간이 ln(0.8) 과 ln(1.25) 사이이어야함을의미한다. 그림 14 은기하평균의비를사용한생물학적동등성평가기준을나타낸다. 그림 14. 생물학적동등성평가기준의예시 (GMR: geometric mean ratio) 참고문헌 1. Gibaldi, M. (1982), Pharmacokinetics, 2nd ed, Marcel Dekker, Inc. 2. Rowland, M.(1989), Clinical Pharmacoknetics: Concepts and Applica tio ns, 2 nd ed, Lea & Febiger 3. 서울대학교출판부 (1994). 임상약리학

17 제 2 장임상시험수행을위한기초통계및자료관리 학습목표임상시험 수행을 위한 기초적인 통개 개념 및 용어를 이해하여 임상시험계획서 및 임상시험결과보고서에 대한 이해의 폭을 넓히고, 자료관리 과정을 이해하여 CRA와 자료책임자 (Data Manager) ( 또는 자료코디네이터, Data Coordinator) 간의 효율적인 업무수행을 도모하고자 한다. 임상시험수행을위한기초적인통계개념과용어를이해하여야한다. 임상시험수행을위한자료관리과정을이해하여야한다. 2.1 기초통계의이해 신약개발의모든단계에서통계의역할은필수적이다. 임상시험의디자인설계에서부터최종임상시험결과보고서가작성되기까지통계를통하여, 임상시험의목적을과학적으로달성하기위해임상시험을디자인하고, 임상시험의전과정을통해수집된자료로부터결론을구하게된다. 임상시험디자인을위한무작위배정과맹검, 그리고주요임상시험형태에서의피험자수를살펴보고자한다. 또한기초적인통계용어를살펴볼것이고, 통계분석과관련된주요한사항들을언급하고자한다 비뚤림을억제하기위한설계비뚤림이란치료효과를추정하기위한임상시험의계획, 수행및결과해석과정에서치료효과의추정치를참값과벗어나게만드는상태를일컫는다. 예를들어치료군배정시예후가나쁜피험자들을의도적으로한가지치료법에배정되게한다든지시험자에의한평가시의도적으로의뢰자의임상시험용의약품에좋은평가를주는경우로이들은모두임상시험용의약품의치료효과의참값을알고자하는데있어부정적인요소들로이와같은경우를가능한최소화하기위한방법으로무작위배정과맹검을고려하는것이다 무작위배정임상시험에서무작위배정이란각피험자의치료군배정시시험자가임의로배정하는것이아니라무작위로배정하는것을말한다. 무작위배정은컴퓨터에서발생시킨무작위코드를이용하여이루어지며이를시험자에게알려주기위한수단으로는전화 / 팩

18 스 / 무작위배정봉투 / 인터넷등을이용한다. 무작위배정방법은단순무작위배정, 층화무작위배정, 블록무작위배정, minimization 등다양한방법이있으며임상시험의형태에따라적절한방법을적용할수있겠다. 1) 단순무작위배정 : 치료군 A와 B 두군이있을때, 컴퓨터난수를이용하여피험자 1번부터차례대로 A 또는 B로배정하는방법이다. 임상시험이단일시험기관에서시행되고피험자수가비교적많은경우라면적용할수있다. 2) 블록무작위배정 : 앞의단순무작위배정에서는두치료군에배정되는피험자의비율이 1:1에서많이벗어날수있다. 이를방지하기위해통상적으로블록크기를 4 내지 6으로할당하여 4명마다또는 6명마다두치료군에배정되는피험자의비율이 1: 1 이되도록한다. 임상시험에서자주사용되는무작위배정방법이며, 주로다기관임상시험시각시험기관별로 4 내지 6 의블록크기를갖도록하여각시험기관내에서가능하면배정된치료군이균형을이루도록한다. 3) 층화무작위배정 : 평가변수에영향을줄수있는주요한예후인자들 ( 병의중증도, 나이등 ) 에따라층을나눈후그안에서무작위배정한다. 4) M in im iza t io n : 위의배정은사전에무작위배정계획을모두세우는반면에, minimization은예후인자별로배정된치료군의개수를파악하여새로운피험자가배정을위해들어오는경우피험자의균형을맞추도록하는역동적배정방법으로항암제임상시험에서자주볼수있다 맹검 임상시험에서 맹검이란 임상시험에 관여하는 사람 또는 부서 등이 배정된 치료법에 대해 알지 못하도록 하는 절차를 말한다. 이와 반대의 경우로는 각 피험자가 어느 치 료군에 배정되었는지를 시험자나 피험자 모두 아는 경우로서 공개형 임상시험이라고 한다. 1) 단일 맹검 : 시험자는 피험자가 어느 치료군에 배정되었는지를 알고 있으나 피험자 는 모르는 경우를 말한다. 이 또한 시험자가 각 피험자의 배정을 안다는 점에서는 비뚤림의 가능성을 배제하지 못한다. 2) 이중 맹검 : 피험자뿐만 아니라 시험자, 모니터, 필요한 경우 자료 분석에 관여하는 자등도피험자가어느치료군에배정되었는지를알지못하는경우이다. 통상맹검 이라고 하면 이중맹검을 의미하여 중대한 이상반응 등과 같은 위급한 사항 시에만 피험자에 배정된 코드를 개봉할 수 있다 주요통계용어 임상시험에많이언급되는주요통계용어를살펴보고자한다 대표값대표값이란자료를대표할수있는중심위치값으로가장많이사용하는대표값에는

19 평균과 중앙값이 있다. 1) 평균 : 산술평균을의미하여, 개의 자료가있은 경우 개 자료의합을 으로나눈 값이다. 2) 중앙값 : 자료를크기에따라늘어놓았을때가운데값을의미한다. 단, 자료의개수 가 짝수인 경우 가운데 값이 두개이므로 이 경우에는 이 두개의 평균을 중앙값으 로 한다. ( 예 ) 4개의 자료 : 1, 10, 4, 3인 경우 평균 : ( )/4 = 4.5 중앙값 : 크기 순으로 나열시 1, 3, 4, 10 으로 가운데 값은 3과 4로 중앙값은 3.5 3) 어떠한 경우에 대표값으로 평균 ( 또는 중앙값 ) 이 적절한가? 이는 자료의 분포와 밀접한 관계가 있다. 예를 들어 좌우대칭형이면서 특이값이 없는경우라면평균이대표값으로적절하고, 특이값이있거나비대칭형 ( 기운형 ) 의 자료 분포를 갖는다면 중앙값이 대표값으로 적절하다 산포도산포도란자료가얼마나넓게퍼져있는지를나타내는척도로서표준편차 ( 또는분산 ), 범위 ( 또는사분위간범위 ) 등이있다. 1) 표준편차 ( 또는분산 ) : 각자료들이평균으로부터얼마나떨어져있는지를나타내는척도이다. 여기서표준편차의제곱이분산이다. 2) 범위 : 최대값과최소값의차이 3) 사분위간범위 : 3사분위수와 1사분위수의차이. 자료를크기순으로나열하였을때, 1사분위수를기준으로 25% 는이보다작고 ( 왼쪽에존재 ), 75% 는이보다큰 ( 오른쪽에존재 ) 경우를말한다. 또한 3사분위수를기준으로는 75% 는이보다작고 ( 왼쪽에존재 ), 25% 는이보다큰 ( 오른쪽에존재 ) 경우를말한다. 추가로 2사분위수는이보다작은수가 5 0 %, 큰수가 5 0 % 인경우로중앙값을의미한다 ( 그림 1) 그림 1. 사분위수

20 4) 이미살펴본바와같이, 표준편차는평균과관련이깊고, 중앙값은사분위수와관련이있으므로, 평균이대표값으로제시된경우에는표준편차가산포도로제시되어야하고, 중앙값이대표값으로제시된경우에는사분위간범위 ( 또는범위 ) 가산포도로제시되어야한다. 5) 표준오차 : 어느통계량 ( 예를들어평균 ) 의표준편차를의미한다. 따라서자료의산포도로제시되는표준편차와는구별되며, 많은경우에서표준오차는평균의표준편차를표시하는데사용된다. 통상적으로표준편차는 SD 로표준오차는 SE 로표기되며, 의관계를갖는다 대립가설과귀무가설임상시험의목적이정해지면이는통계적검정을위해가설형태로표시되어야한다. 가설에는대립가설과귀무가설이있다. 1) 대립가설 : 자료 ( 예를들어임상시험으로부터수집된피험자자료 ) 로부터입증하고자하는가설 ( 예, 임상시험용의약품이위약보다치료효과가우월하다. 신약이기존약물에비해치료효과가비열등하다.) 2) 귀무가설 : 대립가설에상반되는가설 ( 예, 임상시험용의약품이위약보다치료효과가우월하지않다. 임상시험용의약품이기존약물에비해비열등하지않다.) 가설검정과관련된용어대립가설과귀무가설이정해지면임상시험으로부터수집된자료를근거로대립가설을채택할지아니면귀무가설을채택할지에대한통계적검정을하게된다. 이와관련된통계적용어를살펴보고어떤기준으로두가설중하나를채택하는지살펴본다. 귀무가설채택귀무가설기각 귀무가설이참인경우옳은결정제 1 종오류 ( ) 귀무가설이거짓인경우제 2 종오류 ( ) 옳은결정 ( 검정력 1- ) 1) 검정력 ( p o w e r ) : 귀무가설이 거짓인 경우 이를 기각할 확률 (1- ) 2) 유의수준 ( sign ific a n c e l e v e l ) : 제1 종 오류를 범할 확률의 최대 허용한계. 통상적으로 유의수준 =0.05 3) 유의확률 ( p 값, p - v a l ue ) : 검정통계량의관측값에대하여귀무가설을기각할수있 는 최소의 유의수준 4) 가설검정 : 유의확률 p -v alue < 이면, 귀무가설을 기각하고 대립가설을 채택한 다

21 임상시험의비교유형 대조군비교임상시험에는우위성을입증하기위한임상시험과비열등성 ( 동등성 ) 을입증하기위한임상시험이있다 우위성평가시험유효성을과학적으로입증하기위해위약 ( 또는대조치료약 ) 에비해우위성을보이기위한임상시험을말한다. 이를위한통계적검정시앞에서언급했듯이임상시험용의약품이대조약 ( 위약또는대조치료약 ) 보다치료효과가우수하게나타나고 p-value < 이면임상시험용의약품이대조약보다통계적으로우수한치료효과를보인다고결론을내린다. 우위성의입증을위한임상시험에는치료효과를과학적으로입증할수있다는장점이있는반면, 윤리성을고려해야하는어려운측면도있다 비열등성 ( 또는동등성 ) 평가시험임상시험용의약품의유효성이대조약의유효성보다나쁘지않다는것 ( 또는동등하다는것 ) 을입증하기위한임상시험으로서, 신뢰구간을이용하여통계적결론을내린다. 비열등성검정에서는단측신뢰구간을이용하고동등성임상시험에서는양측신뢰구간을이용한다. 즉, 미리설정된비열등성 ( 또는동등성 ) 범위안에 100(1- )% 단측 ( 또는양측 ) 신뢰구간이놓이면비열등하다 ( 또는동등하다 ) 라고결론을내린다 비열등성 ( 또는동등성 ) 범위비열등성 ( 또는동등성 ) 범위는임상적으로동등하다고받아들일수있는두치료군간의평가변수차의최대값이면서두치료군간의평가변수의차이를밝힐수있는최소값을말한다. 이에대한설정은임상시험의피험자수를정하는데중요한기준이될뿐아니라비열등 ( 또는동등 ) 한지에대한통계적판단시에도절대적기준이되므로, 반드시임상적으로그범위가정당화되어야한다. 이를실제적으로정하기위해서는해당적응증분야에대한가이드라인을참조하거나치료약과위약과의임상시험에서나타난치료효과의차이, 다양한임상시험용의약품의임상시험에서나타난치료효과의범위, 시험자가해당적응증치료경험에서갖고있는임상적지식등이그범위를설정하는데중요한참고사항이될수있다 피험자수산정가장많이사용되는 4가지비교임상시험형태에대하여피험자수산출방법을살펴보고자한다. 통상적으로피험자수는일차유효성평가변수와이에적용되는통계적방법을고려하여산출방법이정해진다. 여기에모든경우에적용되는유의수준과검정력을가정하는데, 보통유의수준은 5%, 검정력은 80% 또는 90% 로가정한다. 여기서는일차유효성평가변수가비율또는평균으로요약되는경우와임상시험의목적이우위성또는비열등성을보이고자하는경우에각피험자수를어떻게구하는지살펴본다

22 우위성임상시험에서일차유효성평가변수가비율로평가되는경우이경우가설형태는다음과같다. vs. 여기서 임상시험용의약품의유효율, 대조약의유효율이라고할경우, 임상시험용의약품과대조약을 1:1 로배정하고자할경우임상시험용의약품 ( 또는대조약 ) 각각에서필요한피험자수 ( ) 은다음과같다. 여기서 에해당하는표준정규분포의임계치, 에해당하는표준정규분포의임계치, 우위성임상시험에서일차유효성평가변수가평균으로평가되는경우이경우가설형태는다음과같다. vs. 여기서 임상시험용의약품의평균, 대조약의평균이라고할경우, 임상시험용의약품과대조약을 1:1로배정하고자할경우임상시험용의약품 ( 또는대조약 ) 각각에서필요한피험자수 ( ) 은다음과같다. 여기서 에해당하는표준정규분포의임계치, 에해당하는표준정규분포의임계치, 표준편차 비열등성임상시험에서일차유효성평가변수가비율로평가되는경우이경우가설형태는다음과같다. vs. 여기서 임상시험용의약품의유효율, 대조약의유효율이라고하고, 를비열등성범위 ( 경계 ) 라고할경우, 임상시험용의약품과대조약을 1:1 로배정시임상시험용의

23 약품 ( 또는대조약 ) 각각에서필요한피험자수 ( ) 은다음과같다. 추가로대개비열등성임상시험에서는 로가정하는경우가대부분이므로 이를고려하면, 여기서 에해당하는표준정규분포의임계치, 에해당하는표준정규분포의임계치, 동등성임상시험에서는위의산출식에서 을 로, 를 로대체시 키면된다 비열등성임상시험에서일차유효성평가변수가평균으로평가되는경우이경우가설형태는다음과같다. vs. 여기서 임상시험용의약품의평균, 대조약의평균이라고할경우, 임상시험용의약품과대조약을 1:1로배정하고자할경우임상시험용의약품 ( 또는대조약 ) 각각에서필요한피험자수 ( ) 은다음과같다. 추가적으로대개비열등성임상시험에서는 로가정하는경우가대부분이므로이를고려하면, 여기서 에해당하는표준정규분포의임계치, 에해당하는표준정규분포의임계치, 표준편차. 동등성임상시험에서는위의산출식에서 을 로, 를 로대체시 키면된다 분석대상군 임상시험에서는크게분석대상군을유효성분석대상군과안전성분석대상군으로나

24 눌수있다. 유효성분석대상군은다시무작위배정된피험자군과계획서순응피험자군으로나눈다 무작위배정된피험자군 ( F AS; F ull A naly sis Se t, I T T ) 가능하면임상시험에무작위배정된모든피험자를유효성분석대상군에포함시킨다. 실제적으로는무작위배정되어임상시험용의약품을투여받고이후유효성을평가할수있는자료가확보된피험자를유효성분석대상군에포함하기도한다. 피험자에게배정된무작위배정약물과실제복용한약물이다른경우에는무작위배정된약물을기준으로분석한다. 이는우위성을보이기위한임상시험에서주요분석대상군이다 계획서순응피험자군 (PP; Per Protocol) 일반적으로다음의조건을만족하는피험자를유효성분석대상군에포함시킨다. 1) 미리정한최소기간이상의치료를완료한경우, 2) 주결과변수의측정치를이용할수있는경우, 3) 선정기준을포함한임상시험계획서의주요한기준을위반하지않은경우. 이는비열등성 ( 또는동등성 ) 임상시험에서주요분석대상군이다 안전성분석대상군일반적으로적어도 1회이상임상시험용의약품을투여받은피험자를안전성분석대상군으로한다 통계분석시고려해야할사항들 다기관공동임상시험임상시험대상집단이연구하고자하는대상을잘대표할수있으면서비교적단기간에목표피험자수를모집하기위해다기관에서공동으로임상시험을실시한다. 하지만치료군간의치료효과가임상시험기관마다다르게나타날경우나시험기관간에유효성평가기준을달리하였을경우치료군과시험기관사이에교호작용이발생한다. 통계적으로이러한교호작용이있는지를파악해야하며, 시험기관을하나의요인으로고려하여치료군에서치료효과의차이가있는지를파악한다. 시험기관이너무많고, 일부시험기관의피험자수가작은경우지리적인측면과의료행태등을고려하여적절히 pooling할수있다 공변량무작위배정을하였더라도예후인자들이치료군에균형있게배정되지못하는경우가있다. 또한이러한예후인자들이유효성평가변수와선형관계가있는경우이를공변량으로고려한상태하에서치료군간의비교가이루어져야한다

25 검정의다중성임상시험을통해수집되는자료의양이많아지면서이에따른가설검정을많이하는경우이를검정의다중성이라하며다음과같은상황을고려할수있다. 1) 세집단이상의치료군 : 치료군의수가많을때다양한형태의치료군간의비교를하는경우가있다. 이경우유의수준을적절히통제하는다중비교방법을이용하여치료군간비교할수있다. 2) 다양한평가변수 : 각각의평가변수에대하여유의성검정을하는경우가있다. 이경우가능하면평가변수를나누어서, 하나의일차평가변수와나머지이차평가변수들로나누어서통계적검정을할수있다. 3) 반복측정자료 : 피험자의주기적인방문에서얻어진평가자료를각시점별로별도분석하는경우가있다. 이경우가능하면매번방문시점자료에대하여통계적검정을하는것보다는최종평가시점자료를이용할수있다. 4) 소집단분석 : 피험자를예후인자에따라소집단으로나누어서각각분석할수있다. 이의결과에대하여는확증적인의미보다는설명적인측면에서해석할수있다. 5) 중간분석 : 임상시험이진행되는도중주기적으로축적된자료로부터반복적인중간분석을하는경우가있다. 계획되지않은중간분석은허용되지않으며계획이되어있는경우에도유의수준을적절히통제하는통계적방법을적용한다 결측치와특이값 1) 결측치 (missing value): 유효성평가자료가결측된경우이를대체하여분석하는보편화된통계적방법은없으나, ITT 분석시에최종방문시점에측정해야할유효성평가자료가없는경우이전방문에서측정한자료를이용하는 LOCF방법을사용하기도한다. 2) 특이값 (outlier, 이상치 ): 실제자료이나다른피험자에서관찰한자료와는상당히차이를보이는값을말한다. 이러한특이값이존재하는경우평균에영향을미치므로평균에대한검정시에도마찬가지로영향을미친다. 따라서이런특이값의영향을최소화하는통계적방법을적용해야한다 자료관리과정의이해 임상시험수행을위한자료관리과정에는다음의업무가수행되어야한다. 1) 임상시험시작이전 - 증례기록서 (CRF) 준비 - 데이터베이스준비및점검 - 자료관리를위한문서준비 ( 예, 자료입력가이드라인, 자료관리계획서 (DMP) 등 )

26 2 ) 임상시험 수행 중 - 자료관리 부서에 증례기록서 송부 - 자료입력 - 자료 밸리데이션 (data validation) - 자료수정 - 자료에 대한 품질관리 - 코딩 3 ) 임상시험 종료 후 - 최종 자료확인 - 무작위배정 코드 등 외부자료 loading - 데이터베이스 마감 (locking) - 자료관리를 위한 문서 보관 임상시험과정안에서자료관리과정과통계분석과정의관계를나타내었다 ( 그림 2)

27 그림 2. 자료관리측면에서살펴본임상시험과정 데이터베이스설계 데이터베이스설계과정은다음과같다 ( 그림 3) 그림 3. 데이터베이스설계과정

28 1) Annotated 증례기록서 : 증례기록서에기록된자료각각에대하여어떤변수로어떻게입력할지를정의한다.( 예 : 성별자료는 sex 라는변수이름으로남성은 M, 여성은 F' 로저장되도록정의한다.) 2) Edit check: 각입력될자료에대하여논리적인오류가있는지, 자료의범위를벗어나는자료가있는지등을어떻게확인할지를정의한다. 3) 데이터베이스구조를정한다.: 보통인구학적자료, 과거및동반질환, 병용약물, 유효성평가, 이상반응평가, 임상실험실검사치등을별도의패널로구성하여이를조합하여데이터베이스를구성한다. 4 ) 자료입력화면을작성한다. 5) 2) 에서정의한내용을데이터베이스안에프로그래밍한다. 6) 이후점검과정을거치면서오류수정및보완을거친후자료입력을수행한다. 데이터베이스구축은임상시험관리기준을따르도록한다 자료입력 1) 자료의독립적인이중입력 (Independent double data entry): 독립된두명의자료입력자에의하여임상시험자료를입력하여입력된두자료가동일할때이를저장하고, 다른경우에는제3 자에의해확인후저장한다. 2) 자료의상호이중입력 (Interactive double data entry): 순차적으로두명의자료입력자에의하여입력하되, 두번째입력자에의해자료입력시이미첫번째입력자에입력된자료와일치시에는이를저장하고, 다른경우에는이를두번째입력자에게알린후입력자료를한번더확인하여옳은자료를저장하도록한다. 3) 단일입력과이후의 100% 육안검증 (Single entry followed by 100% visual verification): 1명의자료입력자에의하여자료입력이이루어지며독립된자에의해입력된자료를시각적으로증례기록서와비교평가하여자료입력의오류확인시이를수정하도록한다. 1) 의방법이선호된다 코딩 시험자의 응답내용 그대로를 통계분석 하는 것은 어렵고 따라서 적절한 코딩을 해야 한다.( 예를들어동일한성분을갖고있는약물임에도불구하고시험자마다이에대한 기록방식이 다른 경우 이에 대한 코딩이 필요하다.) 임상시험에서는 주로 3가지 항목에 대하여 코딩작업이 이루어진다. 이 때 코딩은 임 의로 하는 것이 아니라 코딩사전에 따라 이루어진다. 주로 많이 사용하는 코딩사전은 다음과 같다. 1) 질환명 : I C D 2) 약물명 : DRL 3) 이상반응명 : MedDRA, WHO용어집

29 자료 밸리데이션 ( d a t a v a l id a t io n ) 다음의 과정을 통한다. 1) 자료관리부서에서 입력된 자료에 대하여 자료 확인을 통해 논리적인 오류가 있는 지, 미기재된 자료가 있는지, 논리적인 자료범위를 벗어나는 자료가 있는지를 파악 한다. 2) 시험자 확인이 필요한 사항들에 대하여 자료질의양식 (Data Clarification Form) 을 작성하여 CRA를 통해 시험자에게 송부한다. 3) 시험자로부터 확인받은 자료질의양식은 자료관리부서에 송부되어, 수정이 필요시 수정하도록 한다. 4 ) 상기 1) ~ 3 ) 의 과정을 모든 질의가 해결될 때까지 반복한다 데이터베이스마감 ( l o c k in g) 모든자료관리과정이종료되면데이터베이스의마감 (locking) 이이루어져야하며, 이를위해서다음사항을확인하여야한다. 1) 모든자료에대하여더이상의질의가없는지 2) 증례기록서에기록된자료에대하여임상적인검토가종료되었는지 3) 코딩이종료되었는지 4) 증례기록서수정이종료되었는지 5) 피험자에대한적격성검토가종료되었는지 6) 무작위배정코드등외부자료가 loading되었는지 요점정리 비뚤림을 억제하기 위한 임상시험 설계를 위해 무작위배정과 맹검을 적절히 이용 한다. 자료의 분포에 따른 적절한 대표값과 산포도를 제시한다. 관측 자료의 산포도에 관심이 있는 경우에는 표준편차를 이용하고, 평균값의 산 포에 관심이 있는 경우에는 표준오차를 이용한다. p - va lue 가 유의수준 ( 대개 ) 보다 작으면 귀무가설을 기각한다. 비열등성 ( 또는 동등성 ) 임상시험에서 두 군간의 평가변수의 차이의 단측 ( 또는 양 측 ) 100(1- )% 신뢰구간이 비열등성 ( 또는 동등성 ) 범위 내에 존재하면 비열등 ( 또는 동등 ) 하다고 결론 내린다. 피험자 수 산정은 임상시험의 목적, 평가변수의 종류, 통계적 방법에 따라 달라 진다. 우위성 임상시험에서는 ITT 분석대상군을, 비열등성 ( 또는 동등성 ) 임상시험에서 는 PP 분석대상군을 주요 분석대상군으로 한다. 통계분석 시, 여러 가지 사항들 ( 다기관 공동임상시험, 공변량, 검정의 다중성, 결

30 측치및특이값 ) 을고려해야한다. 임상시험데이터베이스설계를절차에따라완성한다. 임상시험자료입력을위해적어도 3가지가능한방법중에하나를선택하되, 이중 independent double data entry가선호된다. 질환명, 약물명, 이상반응명에대한코딩이이루어져야한다. 자료확인및수정과정을더이상질의가없을때까지반복적으로실시한다. 데이터베이스마감을하기위한 checklist 를살펴본후모든것이완료되었을경우에데이터베이스마감을실시한다. 참고문헌 1. 식품의약품안전청 (2000), 임상시험통계지침,

31 제 3 장효과적인모니터링계획수립및모니터링보고서검토 학습목표효율적인 모니터링을 실시할 수 있도록 구체적인 모니터링의 목적, 활동 계획 및 절차를 문서화할 수 있어야 한다. 또한 모니터링계획에 의한 모니터링 실시 후 방문 내용에 대한 모니터링보고서를 작성할 수 있어야 한다. 임상시험기간동안모니터링이필요한부분을정의하고수행해야할활동을포함한포괄적인모니터링계획서를수립할수있어야한다. 모니터링방문후적절한모니터링보고서를작성할수있어야한다. 임상시험에있어모니터링은자료의신뢰성을보증하기위한필수적인활동으로그책임은의뢰자에게있으며모니터링의범위와강도는임상시험의목적, 설계, 규모등을기준으로결정된다. CRA는임상시험의뢰자의요구에부합하는모니터링을해야하며이를효과적으로수행하기위해미리계획서를작성하여의뢰자와협의하여야한다. 모니터링계획서는임상시험계획서와일치된내용을반영하여야하며임상시험관리를위한구체적인모니터링활동을정의해야한다. 또한 CRA는정기적 / 비정기적인모든모니터링활동에대한내용을정리한모니터링보고서를작성하여의뢰자에게보고해야한다. 이장에서는효과적인모니터링수행의초석이될수있는모니터링계획서수립및모니터링보고서작성방법에대해서살펴보기로한다 모니터링계획서수립 모니터링계획서는임상시험계획서별로작성되어야하며, 모니터링전략은기관별로다를수있으나모든참여기관에대해임상시험관리의일관성을유지하기위해모니터링계획서를미리작성하는것은중요하다. 모니터링계획서의목적은특정한임상시험을수행함에있어주요평가항목, 시험절

32 차, 모니터링 빈도 및 자료의 전달절차 등에 대한 주요 정보를 명확히 함으로써 CRA 가 모니터링 절차를 수행하는 것을 돕고, 주요 평가항목에 모니터링을 집중함으로써 임상시험의 질적인 수준을 높이고 여러 시험기관에 걸쳐 일관성을 확보하기 위함이 다. 모니터링계획서는 의뢰자마다 각각의 요구사항 및 양식을 가지고 있을 수 있으나 본 교재에서는 모니터링계획서에서 정의해야 할 기본적인 내용에 대해서만 다루기로 한 다 개요 임상시험과관련된일반적인내용을서술한다. 다음과같은예를들수있다. 1) 임상시험제목, 번호등어떤임상시험의모니터링활동에적용되는지명시한다. 2) 외부업체를이용하는경우, 이계획서를준수할의무가있는관련자들을명시하고이행할의무사항을정의한다. 3 ) 임상시험기간 4 ) 참여시험기관수 ( 필요한경우참여국가수 ) 5) 피험자모집계획 6) 준수해야할기타참고문서 ( 예. 표준작업지침서, 임상시험계획서, 증례기록서, lab manual...) 임상시험에서요구하는구체적인피험자번호배정방법이있다면모니터링계획서에기술하도록한다. 예를들어, 시험기관 1에서는 1000번 번까지, 시험기관 2에서는 2000번 번까지순차적으로피험자에게부여한다. 임상시험관련자들을명시하고연락처를제공한다. 예를들어임상시험계획서작성자, 모니터링팀대표, 중앙검사실, 자료관리부서등이이에해당될수있다 모니터링활동성공적인모니터링을하기위해서 C R A 는기관별, 모니터링활동별로어느정도의주의를필요로하는지판단하는것이중요하다. 또한임상시험수행시어떤부분에문제가많이발생하는지에대한인식을가지고있는것역시많은도움이된다. F DA, KFDA 실태조사에서많이지적되는부분을잠재적문제의지표로판단할수있다. 다음은 CDER(Center of Drug Evaluation and Research) 에서 2001년에발표한실사보고내용중상위 5개지적사항이다 : 1) 임상시험계획서미준수

33 2) 부정확하고부적절한문서관리 3) 피험자동의서관련문제 4) 미흡한이상반응보고 5 ) 임상시험에사용되는의약품의투여기록의부족위에서언급한다섯가지지적부분과함께의뢰자가강조하는부분은모니터링방문시특별히주의하도록한다. CRA는모니터링방문의기대사항에관해의뢰자와충분히상의하는시간을갖도록한다. C RA 는전반적인모니터링활동계획을가지고있어야한다. 대부분의의뢰자는표준화된모니터링계획서양식을가지고있으며이는모니터링방문시검토목록으로활용할수있다. 다만 CRA는이문서에언급된내용이모니터링활동의전체가아님을명심해야한다 모니터링방문 모니터링방문의빈도 (Frequency) 모니터링계획서에정의해야할중요한요소중하나는시험기관방문의빈도이다. 방문빈도를결정하기위해고려해야할것들은다음과같다 : 1) 임상시험계획서의복잡성 2) 대상질환 3) 시험자및담당의료진의임상시험경험 4 ) 시험기관별모집피험자수및모집속도 5 ) 시험기관의임상시험수행능력 6 ) 의뢰자의모니터링에대한표준작업지침서 ( SOP) 7) CRA의경험 임상시험계획서에서이미피험자의임상시험수행절차및빈도를규정하고있으며피험자의방문일저에따라모니터링의방문빈도가결정되는경우가많다. 임상시험기간동안환자방문이많은경우모니터링방문역시이에상응하는만큼많아질것을짐작할수있다. 또한관찰하고자하는대상질환의종류역시모니터링의빈도에영향을줄수있다. 예를들어감염질환임상시험의경우대개치료기간이열흘이면끝나게되는데이는당뇨병시험과같이최소 3개월의치료기간이필요한임상시험과는다른빈도로모니터링방문을계획하여야한다. 방문빈도에있어특히명시해야하는방문은첫모니터링방문이다. 일반적으로모든시험기관의첫방문은첫번째환자가등록된후 1 주 - 3 주사이에수행하는것을권장하고있다. 첫환자방문후빠른시일내에모니터링을함으로써시험자및연구진

34 의임상시험계획서의이해정도를파악할수있으며시작단계에서문제점을발견 / 해결함으로써시험기간동안발생할수있는문제점을미연에방지하여많은시간과노력을아낄수있다. 첫방문후주기적인방문빈도의결정은여러가지요소들이영향을주지만피험자모집속도역시고려되어야한다. 피험자모집속도가빠를수록발생되는자료가많아지며이를검토하기위해더잦은모니터링방문이요구되기때문이다. 따라서위의 개요 부분에서언급된피험자모집계획을미리정함으로써모니터링빈도결정에도영향을미치게됨을염두에두도록한다. C RA 는피험자모집속도가늦거나이뤄지지않더라도해당기관을방문하는것이권장되며이런경우방문빈도및 follow-up 방법에대해기술하는것이좋다. 피험자모집이원활히되지않는이유로임상시험에대한시험자의열의부족이있을수있다. 이런경우 CRA의독려가도움이될수있으며가장좋은방법은방문을통한의사소통일것이다. 시험자는 CRA의방문빈도를, 의뢰자가이시험을얼마나중요하게판단하는지의척도로보는경우가많다. 뿐만아니라시험자는 CRA의얼굴을보게됨으로써임상시험및환자모집에대한의무를상기하기때문에필요한경우추가적인몇차례의방문이환자모집에많은도움이될수있다. 모니터링계획서에서는일반적인방문계획을명시하고있으나모니터링방문의빈도및소요시간은시험자및담당의료진의임상시험경험및숙련도에따라기관별로다를수있다. 경험이충분하지않은기관일경우에는모니터링계획서에명시되어있는것보다더길고잦은모니터링방문 ( 특히시험초반에 ) 이필요하다. CRA는이러한기관이시험수행능력을충분히갖추었다고판단되면모니터링계획서에맞추어추후방문을실시한다. 만약위의경우처럼모니터링계획에서벗어난방문을하게되는경우에는이를문서화하여야한다. 임상시험이진행되면서방문빈도는변경될수있다. 시험이진행되면서임상시험관리기준및임상시험계획서에익숙해지고준수도가높아지면서방문간격을늘릴수도있다. 또한피험자모집이완료되거나안정기에접어든경우역시방문간격을늘이는것을고려할수있다. 모니터링 빈도에 대해서 간단하게 정의하면 CRA는 시험기관에서 벌어지는 일을 관 리할수있는정도의빈도로방문을계획해야하는것이중요하다. 따라서담당의료진 및 CRA의 숙련도는 모니터링 방문의 빈도 및 강도를 결정하는데 중요한 역할을 한 다

35 근거문서검토 (Source Document Verification) 근거문서검토 (SDV) 는모니터링에서가장중요한부분중하나이다. 자료의정확성확인및오류수정등을함으로서자료의신뢰도를높일수있기때문이다. 근거문서검토는모니터링방문에서가장많은시간을필요로하는작업으로서이에대한명확한지침이필요하다. 모니터링계획서에서검토할항목을규정해야한다. 피험자동의서, 과거병력등의검토항목등을예로들수있다. 또한이들항목에대한검토백분율을규정해야한다. 과거에는모든자료에대한 100% 근거문서검토를시행하였지만점차임상시험의수가많아지고시간관리차원의효율성을높이기위해 SDV 백분율을줄이는것이현재의추세이다. 처음몇명의피험자에대해모든항목을 10 0 % 검토해보고증례기록서가만족스럽지않으면이후몇명의환자에대해다시 100% 검토를하며, 자료품질이만족스러운수준이되면이후무작위로추출하여근거문서검토를하는방식도있다. 단, 피험자동의서와같이여전히 100% 검토를고수해야하는필수적인항목도있다. 따라서모니터링계획서에는이러한 SDV 의기본전략을기술해놓아야한다. SDV 항목및백분율은다음의예와같이설정할수있다 : 항목 검토비율 (%) 동의서 100 선정기준 100 유효성평가항목 100 중대한이상반응보고서 100 신체검사 50 활력징후 50 과거병력 / 약력 50 스크리닝탈락환자와시험약이배정된환자에대해다른방법을취할수있다. 예를들어배정된환자에서는전수검토를하는반면스크리닝탈락환자에서는동의서, 탈락사유등의최소한의필수자료만검토하도록할수있다. 컴퓨터시스템을근거문서로채택한경우에는시스템인증에필요한절차에대해서언급하는것이필요할수도있다. 중앙검사실, I VR S ( I nt e rac tive Vo ic e R e sp o nse Syste m: 다국가, 다기관시험에서많이사용하는방법으로서, 환자등록, 무작위배정, 맹검시험약번호지정등이전화통화를통해이루어지는시험약관리시스템 ) 와같은외부업체를이용하는경우에는이들업체에서발행하는문서를검토하는방법에대해서도명시해야한다. 예를들어중앙검사실에서발행한검사결과지는근거문서로인정하고시험자의서명, 날짜및정상범위를벗어난경우이상반응판단여부기록을검토한다는지침이필요하다

36 모니터링보고서모니터링계획서에서는모니터링후보고서가작성되어야할기한을명시한다. 방문에서발견한문제를시기적절하게논의하고해결방법을제시하는것은모니터링의주요목적중하나이므로가능한빠른시일내에작성하는것이권장된다. 모니터링보고서작성시사용해야하는양식을첨부하거나이용하는시스템을명시할수있다. 모니터링보고서작성법에대한자세한내용은다음주제에서다룰것이다 시험약관리시험약관리에필요한전반적인내용을포함해야한다. 시험약의포장형태, 발송및재발송시기, 예를들어 첫시험약배송은시험개시가완료된후실시한다 와같은지침을준다. 또한피험자수불기록지와같은모니터링방문시검토해야하는시험약관리문서를명시해야한다. 시험약관리약국의방문빈도를명시하기도한다. 무작위배정임상시험의경우배정방법에대해서도다루도록한다. 무작위배정일정에따라배정번호를부여하거나 IVRS 를사용하는경우전화연락하여배정번호를부여받는방법등이이에해당한다. 이중맹검임상시험의경우, 별도의맹검코드관리지침이없다면모니터링계획서에서다루는것도좋은방법이다. 맹검코드가해제된경우지켜야할절차도계획서에포함할수있다. IVRS를사용하는경우에는별도의매뉴얼이있겠지만모니터링계획서에서는사용하는벤더명, 연락번호, 연락횟수및방법에대한일반적인지침을기술한다 기타제공물품임상시험용의약품외에기타제공되는물품이있는경우그목록및관리방법을모니터링계획서에포함할수있다. 유효성평가항목에사용되는물품이제공되는경우, 예를들어고혈압에대한임상시험에서제공한혈압계, 기계의유지및교정방법을기술하기도한다 임상시험기본문서 ( E sse n t ia l Do c um e n t s) 임상시험기본문서는의뢰자및시험자모두에게관리의의무가있다. 모니터링계획서에서는내부문서검토및시험기관의문서검토에대한계획을다루도록한다. C RA 는모니터링방문시시험기관에서문서관리를적절히하고있는지검토하여야한다. 시험기관기본문서관리의책임은시험자에게있지만 C R A 는정기적으로보관된문서를검토하고필요한경우최근문서를업데이트해야한다. 모니터링계획서에서는

37 기본문서검토간격을명시하고필요한경우기본문서점검표등을첨부할수있다 안전성관련정보 중대한이상반응이상반응의보고는시험자및의뢰자의중요한의무중하나이기때문에이상반응에대한모니터링계획을가지고있어야한다. 기본적으로임상시험계획서및의뢰자의중대한이상반응보고에대한지침을따르기는하나모니터링계획서에서역시중대한이상반응보고의무에대해서기술한다. 중대한이상반응이적절하게의뢰자에게보고될수있도록보고시기및방법을명시해야하며보고양식이여러가지인경우작성해야하는모든문서를기술하는것이좋다 안전성정보시험자에게는시험기관에서발생한이상반응을보고해야할의무가있다면의뢰자에게는시험약과관련된최신의안전성자료를제공할의무가있다. 따라서임상시험자자료집또는기타안전성관련정보가개정되는경우연구자에게제공하는방법을모니터링계획서에언급하기도한다. 또한피험자안전을위해운영되는외부위원회또는시스템이있다면운영방법등을간단하게명시할수도있다 기타모니터링계획서에서임상시험진행단계별로활동내용을정의할수도있다. 가령시험개시단계에서는 1회또는여러번의방문을통해기본문서를확보하도록하며시험종료방문은증례기록서수거및질의내용 (query) 이모두해결된후수행된다는등의정의를할수있다. 또한방문, 전화, 팩스, 이메일등여러가지연락방법중어떤방법으로모니터링을실시할지도정의할수있다. 모니터링방법의결정은시험의종류, 단계및기관에따라다를수있으며의뢰자및관련기관의시스템및표준작업지침서를고려하여결정한다. 다른모든분야와마찬가지로모니터링의문제역시, 부족하거나, 부적절및 / 또는정확하지않은의사소통으로인해발생하는경우가많음을기억하여적절한모니터링방법을채택하도록한다. 효율적인모니터링을위해방문시실시해야하는업무의우선순위를정하는것도도움이될수있다. 일반적으로모니터링방문시우선되어야하는것으로는 1) 동의서확인, 2) 새로배정된환자의선정기준, 3) 중대한이상반응등이있을수있으며이외에는시험의종류및목적에따라다르게순위를정할수있다

38 모니터링계획서는보다효과적으로모니터링을실시할수있도록만들어진지침서로서시험기간동안적절한관리를위해상황에맞도록변경 / 수정이가능한유기적인문서이다. 하지만동시에임상시험계획서와마찬가지로자료의신뢰확보를위해합의된문서임을기억하고, 가능한구체적이고정확하게작성하는것이중요하다 모니터링보고서검토 모니터링보고서는모니터링방법과상관없이모두작성되어야한다. 보고서는모니터링방법에따라서다른양식이사용될수있다. 방문보고서는모니터링전반에대한포괄적인내용이어야한다면전화보고서에서는논의된주요내용만언급하는정도로작성할수있다. 모니터링보고서 작성은 모니터링의 일부분이며 모니터링계획서에 명시된 기한 내에 완성하여 보고한 후에야 모니터링 활동이 완결되었다고 볼 수 있다. 모니터링 활동이 중요한 만큼 방문에서 알게 된 내용을 제대로 문서화하는 것 역시 매우 중요하다. 따 라서 모니터링보고서의 검토는 그 내용 및 사용한 언어 등을 유의 깊게 검토하여야 한다. 대부분의의뢰자는표준화된모니터링보고서양식을가지고있다. 본교재에서는일반적으로보고서에포함 / 검토되어야할내용에대해다루도록한다 기본사항 방문시험기관, 날짜, 만난사람및방문을수행한 CRA 에대한정보를기술한다 피험자모집상황스크리닝환자수, 무작위배정된환자수, 시험을완료한환자수, 탈락자수등현재까지모집된피험자상황을기술한다. 피험자모집계획에맞게환자모집이진행되고있는지확인할수있으며계획에못미칠경우활성화방안을모색하도록한다 모니터링검토목록모니터링단계에따라검토목록은다를수있다. 개시방문, 모니터링방문, 종료방문별로검토할목록을만들어서방문시에수행, 확인한다. 검토목록은방문시에확인해야할최소한의활동을명시하고있음을기억해야한다. 검토목록은모니터링보고서에포함되거나별도의문서로지정할수있다. 목록에있

39 는내용을이번방문에서확인하였는지여부를확인하고해당사항이없는경우표시하고이번방문에서수행하지못한활동은다음모니터링방문에서확인하도록한다 근거문서검토 ( So ur c e Do c um e n t Ve r ific a t io n ) 모니터링보고서에는해당방문에서실시한근거문서검토내용을기술해야한다. 피험자번호, 방문수등현재까지실시한검토활동을기술하여다음방문시실시해야할일정에대해계획할수있도록한다. 또한근거문서검토내용을기술하는것은 CRA의변경이있을경우에어느시점부터검토해야하는지파악하기위한것이기때문에정확한기술이필요하다. 근거문서검토는모니터링중에서가장많은시간을소요하는활동으로서방문에서실시한상황을통해서간접적으로인력및시간관리에대한짐작을할수있는하나의척도로활용될수있는만큼, 정확하게기술하는것이좋다 기본문서확인목록 방문에서확인하였거나추가한문서를기록하는부분이다. 기본문서에대해서는별도의장에서다루므로본장에서는언급하지않는다 발견된문제점모니터링에서발견된중요한 G C P 및임상시험계획서위반에대해서기록해야한다. 위반사항이발견된경우논의한사람과제시된해결방안을정확하게기술해야한다. 방문당일해결될수있는문제가아닌경우에는의뢰자와논의하고해결방안을모색한다. 한번발견된문제는해결이될때까지그경과를기록으로남긴다. 중요한이슈가있는경우에는단지문제를찾아내는것만이중요한것이아니라이를해결하기위해어떤노력을했는지역시중요하다는것을기억하고모든과정을문서로기록을남기도록한다. 또한향후같은문제가발생하지않도록취한조치에대한기록도남겨야한다 기타 기타, 위에 열거된 내용 외에 기록이 필요한 경우에는 서술형으로 쓰도록 한다. 예를 들어 임상시험용의약품 모니터링을 위해서 약국을 방문하였거나 전달 또는 반납받은 약이 있는 경우에 그 내용을 서술하도록 한다. 또한 시험자가 변경 또는 추가된 경우, 임상시험심사위원회에 이를 제출 또는 승인받은 내용을 기록한다. 특히시험자및연구진에게실시한임상시험관리기준및임상시험계획서관련교육은모니터링보고서에기록하여이들이적절하게교육되고최신의정보를알고있다는것

40 을증명하도록한다. 모니터링보고서는수행된모니터링활동및파악한사실을포괄적으로기록하는문서이다. 허가당국또는내부점검시주의깊게검토하는공식적인문서임을명심하여객관적이며적절한용어를사용하여작성하였는지검토한다. 표 1. 모니터링보고서검토시참고사항 - 모니터링방문이후보고서작성일까지기간이적절한가? - 간략하고객관적이며적절한용어를사용하였는가? - 문제 / 상황을가정하지않고사실만을기술하였는가? - 시험자또는연구진에대한개인적감정이배제되었는가? - 알게된문제점을간결하고정확하게기술하였는가? - 반복되거나주요한문제점을찾아내었는가? - 임상시험계획서또는임상시험관리기준미준수에대한내용이있는가? - 문제점에대해누구와논의하였는지기술되어있는가? - 발견한문제점에대한해결방법, 시기, 관련자등이제시되었는가? - 문제점이해결될때까지추적하였으며경과기록이남아있는가?

41 요점정리 모니터링계획서는 시험기관에서의 시험 수행 정도를 관리하기에 필요한 모든 요 소들을 고려하여 작성하여야 한다. C RA 는 모니터링 계획에 맞추어 모니터링 활동을 한다. 모니터링 계획에서 벗어난 활동을 한 경우에는 별도의 문서를 작성하여 그 사유 를 설명하도록 한다. 모니터링계획서는 살아있는 문서로서 임상시험 기간동안 진행상황을 고려하여 변경될 수 있으며 CRA는 항상 최신의 계획서를 따르는 것을 잊지 않도록 한다. 모니터링보고서는 방문 형태와 상관없이 실시 후 적절한 시일 내에 작성되어야 한다. 모니터링보고서는 공식적인 문서로서 포괄적이며 객관적으로 형식적인 언어를 사용하여 작성한다. 참고문헌 1. C linica l M o nito ring, Wikipe dia, Wikime dia Founda tio n, I nc., 7 April 식품의약품안전청 (1999), 의약품임상시험관리기준, 고시제 부록 1. 모니터링계획서 ( 예시 )

42 부록 1. 모니터링계획서 ( 예시 ) 모니터링계획서 제품명 : 임상시험계획서번호 : 버전번호 : 버전일 : - 1 -

43 목차 1 개요 내 / 외부주요연락처 임상시험기간 참여기관 피험자모집계획 모니터링활동 모니터링방문 모니터링방문의빈도 근거문서검토 (SDV) 배정환자근거문서검토 스크리닝탈락환자근거문서검토 모니터링방문보고서 임상시험에사용되는의약품관리 시험약의배송 수불기록 시험약취급 / 보관방법 맹검해제 반납및폐기 기타시험관련물품 기본문서및보관 안전성관련정보 중대한이상반응보고 안전성정보 기타 참고자료 첨부문서 개시방문 모니터링방문 종료방문

44 1 개요 본문서의목적은임상시험 [ 시험명또는계획서번호삽입 ] 과관련하여의뢰자의각부서및외부파트너간의필요요건및합의된결정사항을규정하는것이다. 본시험은임상시험계획서, 의약품임상시험관리기준및의뢰자의표준작업지침서를준수하여시행될것이다. 또한중앙검사실이용지침서를참고하도록한다. 1.1 내 / 외부주요연락처 중대한임상시험시험약이상반응중앙검사실계획서 CRA 요원반납시발생시시험담당자작성자연락처연락처 이름 이문서 김희선 박이상 김약사 조검사 전화번호 ( 사무실 ) 전화번호 ( 휴대폰 ) 팩스번호 임상시험기간 본임상시험의기간은 2006 년 1 월 1 일부터 2008 년 12 월 31 일까지다. 주요임상시험단계일정은다음과같다 : 첫피험자등록 : 2006년 6월 5일마지막피험자등록 : 2007년 12 월 8일마지막피험자완료 : 2008년 6월 8일증례기록서수거완료 : 2008년 7월 10 일데이터잠금 : 2008년 11 월 2일 1. 3 참여기관 총 200명의 환자를 아래 4개 기관에서 모집한다. 대한병원 ( 기관번호 ): 50명 한국병원 ( 기관번호 ): 50명 서울병원 ( 기관번호 ): 50명 경기병원 ( 기관번호 ): 50명 - 3 -

45 1. 4 피험자모집계획 피험자모집기간은총 18 개월이다. 이기간동안의뢰자및 CRA은모집인원및속도에대해시험기관과긴밀하게논의하도록한다. 스크리닝탈락된환자에대해서도피험자선별 / 등재기록표에기입하여전반적인모집률 / 탈락률을볼수있도록한다. 만약 시험기관 개시 4 주 이내에 타당한 이유 없이 피험자 모집이 이루어지지 않는 경우, CRA는 시험자를 방문하여 피험자 모집 전략에 대해 논의하도록 한다. 그 후 4주가 지난 시점에도 여전히 피험자 모집이 진행되지 않는 경우에는 임상시험책임 관리자가 다시 한번 시험자를 방문한다. 만약 이후 3 주가 지난 시점에서도 피험자 모집이 안 되고 있다면 해당 시험기관에서의 시험을 종료하는 것을 고려해보아야 한다. 본시험은경쟁적등록이므로피험자모집속도가계획보다빠른경우에는예정기간보다먼저피험자모집을완료할수있다. 2 모니터링활동 2. 1 모니터링방문방문의시점 / 목적에따라서시험기관에서확인해야할사항은다를수있다. 9. 첨부문서 에포함된방문별점검표를확인하여방문목적에부합하는모니터링을실시할수있도록한다 모니터링방문빈도 첫모니터링방문은 - 첫피험자배정이후 1주일이내에하거나 - 스크리닝되었으나탈락한경우, 그이후 15 일이내에하거나 - 시험의개시후 4주이내에모집된환자가없는경우실시한다. 첫모니터링이후정기적모니터링방문은 [ 방문간격명시 ] 마다실시한다. 피험자 모집 속도, 계획서 및 임상시험관리기준 준수 정도, 자료의 질에 따라서 시 험기관별 방문 간격을 조절할 수 있다. 만약 모니터링 방문 간격이 본 계획서에서 정의하는 것과 상이한 경우에는 이에 대한 사유를 모니터링보고서에 기록하도록 한 다

46 시험 기간동안 아래와 같은 이유로 추가적인 모니터링 방문을 할 수 있다 : - 안전성 정보 관리 목적 - 피험자 모집 저조 - 시험계획서 및 / 또는 관련 법규 / 지침 미준수 종료방문은 모든 환자가 임상시험을 완료하였으며 검체 및 증례기록서 등이 모두 수거된 후 실시한다 근거문서검토 ( SDV) 배정환자근거문서검토 증례기록서에기재된모든자료는완전성, 가독성, 일치성을보기위해 100% 근거문서대조검토한다. 모든 피험자의 동의서는 최신 버전을 이용하여 시험과 관련된 절차 실시 이전에 작 성되었는지 확인한다. 중대한 이상반응을 경험한 모든 환자의 증례기록서 내용은 근거문서와 대조해야 한다 스크리닝탈락환자근거문서검토 스크리닝 탈락된 환자의 경우에는 다음의 정보를 근거문서와 대조 검토한다. - 동의서 - 스크리닝 탈락 사유 - 이상반응 모니터링보고서 모니터링보고서는모니터링방문이후 [ 기일명시 ] 이내에작성한다. 개시모니터링보고서, 모니터링보고서및종료보고서는작성후기본문서파일에보관하여야한다. 개시모니터링보고서는시험기관에도한부제공한다. 3 임상시험에사용되는의약품관리 CRA은시험계획서및무작위배정순서를준수하여임상시험에사용되는의약품이투약되고있는지확인해야하며이에대한기록이적절히되고있는지확인해야 - 5 -

47 한다. 관리약국에는 [ 기간명시 ] 마다방문하여시험약의보관상태, 수불기록, 유효기간등을모니터링한다. 3.1 임상시험에사용되는의약품의배송 시험기관에대한첫배송은임상시험의개시직전또는직후에수행하도록한다. 배송에대한인수증은관리약사의서명을받아기본문서파일에보관한다. [ 특별한배송조건이필요한경우, 예. 냉장보관, 이를명시한다 ] 3.2 수불기록 피험자별수불기록지를작성하여정확한약물, 용량등이투여되었으며남은약의반납여부를확인한다. 또한재고파악을위하여기관별수불기록지를작성 / 확인한다. C R A 는기록된수불지의작성이완전하고정확한지확인해야한다. 3.3 임상시험에사용되는의약품취급 / 보관방법 C RA 는시험약의보관상태가적절한지, 보관장소의온도에대한기록이있는지, 시험자로부터위임받은관리약사에의해이루어지고있는지에대해확인해야한다. 또한임상시험에사용되는의약품의사용기한도확인해야한다 맹검해제 무작위배정봉투는맹검해제의권한을가지고있는사람만이접근할수있는장소에보관되어야한다. CRA는무작위배정봉투가뜯어지지않았는지정기적으로확인해야하며만약뜯어진경우에는그사유를문서로남겨야한다. 맹검해제는피험자의안전에꼭필요한경우에만권한또는위임을받은사람이하도록하며이경우해제이유, 해제일시및실시한사람의이름등을자세히기록하여야한다. 3.5 반납및폐기 시험종료시에사용되지않은임상시험에사용된의약품및환자로부터받은반납약모두를시험기관으로부터반납받아야한다. 임상시험에사용된의약품과더불어피험자별수불기록지, 시험기관별수불기록지등을함께반납받아야한다

48 임상시험에사용된의약품이시험기관에서폐기된경우 ( 예. 유독약물 ), 폐기절차및기준에적합하게폐기되었음을확인하는문서를시험기관으로부터확보하여야한다. 4 기타임상시험관련물품 다음활동은중앙검사실을이용하여실시한다. - 중앙검사실 : 일반화학검사, 뇨검사, 약동학이용절차는중앙검사실사용지침서를참조한다. 표준화된혈압측정을위하여제공되는혈압계만을이용하도록하며주기적으로기계의작동여부확인및교정을실시한다. 시험이종료되면혈압계는수거한다. 5 기본문서및보관 C RA 는주기적으로기본문서가정리되고적절한장소에보관되고있는지확인한다. 기본문서는임상시험번호및보관기한등을표기하여합의된시점까지보관될수있도록시험자와논의되어야한다. 6 안전성관련정보 6.1 중대한이상반응보고 중대한이상반응보고는이상반응보고지침서를참조한다. 중대한 이상반응은 시험자가 알게 된 후 24시간 이내에 팩스를 이용하여 보고받도 록 한다. 중대한 이상반응이 발생하면 증례기록서의 이상반응 양식을 작성하고 C RA 는 증례기록서의 내용이 정확한지 근거문서 검토를 통하여 확인한다. 중대한 이상반응과 관련된 모든 문서 ( 예. 입 / 퇴원 요약지 ) 는 근거자료와 함께 보관하도록 한다. 6.2 안전성정보 임상시험용의약품과관련된새로운안전성정보가알려지면의뢰자는적절한시기, 방법으로시험자에게알려야한다. C RA 는알려진안전성정보가임상시험심사위원회에보고되었는지확인해야한다

49 7 기타 한달에 한번 씩 소식지를 발행하여 시험의 진행상황 및 주요 이슈에 대해 시험기관 에 발송한다. 8 참고 자료 [ 관련지침서등을명시 ] 9 첨부문서 9. 첨부 - 방문별점검표 9.1 개시방문 1. 임상시험심사위원회로부터승인된임상시험계획서 / 변경계획서를검토하였는가? 비고 : 2. 시험자자료집 / 제품설명서등안전성에관련된문서를제공 / 검토하였는가? 비고 : 3. 피험자모집방법및동의서취득절차에대해검토하였는가? 비고 : 4. 임상시험심사위원회와의의사소통을포함한관련규정 / 법규에대한시험자의의무에대해검토하였는가? 비고 : 5. 시험에참여하는시험담당자 ( 타부서직원포함 ) 에게위임한임무에대해문서화된양식이있는가? 비고 : 6. 위임받은시험담당자가적절히교육되었는가? 비고 : 7. 시험기관의근거문서에대한의무 ( 유용성, 범위및질적수준 ) 와직접열람허용의무를검토하였는가? 비고 : 8. 증례기록서의작성 / 수정방법에대해검토하였는가? 비고 : 9. 임상시험에사용되는의약품관련된모든절차 ( 수령, 보관, 투약, 반납등 ) 에대해검토하였는가? 비고 : 10. 임상시험에사용되는의약품이공급된경우, 보관조건을확인하였는가? 비고 : 11. 임상시험에사용되는의약품의맹검 / 맹검해제절차에대해검토하였는가? 비고 : 12. 시험담당자, 시설, 및기구등이시험개시에적절하게관리 / 유지되고있는가? 비고 : 13. 시험에사용될기타물품 ( 증례기록서포함 ) 이전달되었으며필요한경우안내서 예아니오해당없음 - 8 -

50 가제공되었는가? 비고 : 14. 생물학적샘플취급 / 저장 / 운반에대한요구조건을검토하였는가? 비고 : 15. 이상반응 / 중대한이상반응의정의및보고절차에대해검토하였는가? 비고 : 16. 모니터링계획 ( 방문빈도, 시험자방문여부등 ) 에대해검토하였는가? 비고 : 17. 의뢰자의점검 / 규제당국의실사의가능성및이에대한시험자의의무에대해논의 / 검토하였는가? 비고 : 18. 시험자파일의유지 / 보관에대한시험자의의무에대해검토하였고모든실시전의기본문서가전달 / 수거되었는가? 비고 : 19. 계약서등임상시험의재정에관한사항이논의되었는가? 비고 : 20. 아직해결되지않은문제가있는가? 비고 : 9.2 모니터링방문 시험진행상황및임상시험계획서 1. 피험자모집이계획대로진행되고있는가? 비고 : 2. 피험자선별 / 등재기록이적절히이루어지고있는가? 비고 : 3. 시험자는임상시험계획서 / 변경계획서를준수하고있는가? 비고 : 4. 시험자는임상시험심사위원회에대한승인 / 보고를적절히수행하고있는가 ( 예. 계획서, 동의서의변경에대한승인, 안전성관련정보보고 )? 비고 : 동의서 5. 동의서는시험관련절차가시작되기전에, 각피험자또는대리인으로부터적절히획득하였으며서명과날짜가기록되어있는가? 비고 : 6. 임상시험심사위원회의승인을유지하고있는가? 비고 : 안전성관련정보 7. 모든중대한이상반응이의뢰자및임상시험심사위원회에적절히보고되었고추적조사가제대로이루어지고있는가? 비고 : 8. 이상반응으로인한조기종료피험자가있었는가? 비고 : 증례기록서 9. 증례기록서는근거문서내용과일치하며읽기쉽고정확하고완전하게기재되었는가? 비고 : 10. 피험자별근거문서는적절히기록되고있는가? 예아니오해당없음 - 9 -

51 비고 : 11. 증례기록서의수정은적절한방법으로이루어지고있는가? 비고 : 12. 미해결된증례기록서 / 질의사항을시험담당자와논의하였는가? 비고 : 13. 사용하지않은증례기록서의수량은충분한가? 비고 : 임상시험에사용되는의약품 14. 임상시험용의약품수불기록은정확하고현재까지의기록이있는가? 비고 : 15. 임상시험용의약품은임상시험계획서에따라보관되고있는가? 비고 : 16. 임상시험용의약품의재고및사용기한은충분한가? 비고 : 17. 맹검해제가되었는가? 맹검해제사유에대한기록이있는가? 비고 : 시험담당자및시설 18. 시험담당자 / 시설의변경이있었는가? 비고 19. 변경이있는경우적절한교육및업무의위임에대한기록이있는가? 비고 : 20. 시험담당자와시설은임상시험을지속하는데여전히적절한가? 비고 : 21. 생물학적샘플의수거, 취급, 라벨링, 보관및운반과정은적절한가? 비고 : 22. 실험실인증서또는정상범위에변화가있는가? 비고 : 시험자파일 / 기본문서 23. 시험자는필요한모든기본문서를적절히확보하고시험자파일에유지하고있는가? 비고 : 문제점 / 토의내용 24. 지난방문에서알게된문제점중이번방문에서해결된것이있는가? 비고 : 25. 이번방문에서알게된새로운문제가있는가? 비고 : 26. 문제점에대해서논의하였고해결방안을찾았는가? 비고 : 9.3 종료방문 1. 모든중대한이상반응이의뢰자에게보고되었는가? 비고 : 2. 아직회복되지않은중대한이상반응이있는가? 비고 : 3. 모든증례기록서가검토되었고수거되었는가? 비고 : 예아니오해당없음

52 4. 모든질의사항이해결되었고수거되었는가? 비고 : 5. 시험종료방문이후에도추가적인정보요청의가능성을시험자가알고있는가? 비고 : 6. 모든임상시험관련물품이수거또는폐기되었는가? 비고 : 7. 임상시험에사용되는의약품의수불기록을검토하였으며사용하지않은, 반납된의약품이수거 / 폐기되었는가? 비고 : 8. 맹검봉투가모두수거되었는가? 비고 : 9. 생물학적샘플관련내용이모두문서화되었으며관련물품이모두수거되었는가? 비고 : 10. 시험자파일이보관에적합하도록적절히유지되었는가? 비고 : 11. 임상시험종료보고서를임상시험위원회에제출하였는가? 비고 : 12. 실사 / 점검시에접근이용이하도록, 사전에합의된기간동안기본문서의보관에대해시험자와논의하였는가? 비고 : 13. 관련당국의실사계획을알게된경우의뢰자에게연락해주기를요청하였는가? 비고 : 14. 최종연구비지급계획에대해서시험자와논의하였는가? 비고 :

53 제 4 장성공적인근거문서검토 ( So ur c e Do c um e n t Ve r ific a t io n ) 학습목표 근거자료 및 근거문서의 정의와 중요성을 명확히 이해하며, 근거문서를 확인하는 방법론에 대한 이해를 바탕으로 실제 모니터링을 수행하면서 적용할 수 있어야 한다. 근거자료및근거문서의정의를명확히이해하고설명할수있어야한다. 근거문서의요건및원칙들을이해하고실제시험기관의근거문서가임상시험관리기준에적합한지평가할수있어야한다. 근거문서를확인해야하는 CRA의역할을잘이해하고이를실무에적용할수있어야한다 서론 임상시험에서가장기초가되는부분이근거문서 (So urc e Doc um en t) 라고불리는의료기록이다. 의료기록은입원 / 외래기록, 경과기록등의직접적인문서와퇴원기록, 임상검사결과지등의간접적인자료를포함한다. 기록의구성, 순차적인임상자료의입력, 수정및삽입등의기록보관에대한기본법칙들이있다. 이러한기본법칙을지키는것이결과적으로임상시험관리기준을준수하는것이된다. 근거문서가부정확하거나누락되었거나부적절하게수정되었거나서로일치하지않는것등이임상시험의만성적인문제이다. 의료기록의임상시험관리기준적합성이중요하다는것을이해하기위해서는이러한문서들과결과보고서, 시판허가를위해제출되는서류등과의관련성을알아야한다. 의료기록 증례기록서 임상시험데이터베이스 기초자료출력물분석결과출력물 그림 1. 임상시험자료의흐름 그림 1과같이, 의료기록에포함된자료는증례기록서로옮겨지고, 증례기록서에의해수집된자료는데이터베이스, 즉보통데이터파일이나데이터셋에입력된다. 이러한

54 자료들은수정작업이이루어진후기초자료로출력되고, 통계처리후각종분석표와결과그래프로출력된다. 의뢰자가허가당국에제출한자료는의료기록을정확히반영해야한다. 의료기록에있는자료가부정확하거나존재하지않거나서로일치하지않으면출력된자료도유사한결함을포함하게된다. CRA, 점검자 (auditor), 기타관련된사람들은이러한자료가 data trail 과함께전달될때자료를신중하게검토하고비교함으로써임상시험에서결함이있는자료의양을제한하기위한노력을다해야한다. 결함이있는자료는시험기관근거문서의결함때문에발생되는경우가많다 근거문서의정의및관련규정 근거문서의정의근거문서의정의및요건과근거문서확인에대한규정은임상시험관리기준상의여러항목에걸쳐명시되어있으며, 관련된부분을살펴보면아래와같다. 제2 조 ( 정의 ) 37호에의하면, 근거자료 (Source Data) 라함은임상시험을재현또는평가하는데필요한관련임상소견 관찰 기타행위등이기록된원본또는원본의공식사본에담겨있는모든정보를말한다. 근거자료는근거문서에포함되어있다. 제2 조 ( 정의 ) 38호에의하면, 근거문서 (Source Document) 라함은병원기록 의무기록 피험자기록 메모 병리검사결과 피험자일기또는평가점검표 약국의의약품불출기록 자동화검사기기에기록된자료 검사인증서및공식사본 마이크로피시 마이크로필름 방사선학적검사자료 자기테이프 약국기록자료 병리검사실기록자료등과같이근거자료를담고있는모든문서 자료 기록을말한다. 별표 III 13 번에서, 근거문서의목적은피험자의존재와임상시험에서얻어진자료의적합성을증명하고, 임상시험, 의학적처치, 환자병력등에관련된내용의원본을적절히보존하기위한것이라고되어있다 기록과 보고에 대한 시험자의 책임 제18 조 ( 기록 및 보고 ) 1항 : 시험책임자는 의뢰자에게 보고하는 증례기록서나 다른 모든 보고서에 포함된 자료가 정확하고, 완결되며, 읽기 쉽고, 시기적절한 것임을 보증해야 한다. 제18 조 ( 기록 및 보고 ) 2항 : 근거문서에서 유래된 것으로 증례기록서에 기재된 자료 는 근거문서와 일치해야 하며, 일치하지 않는 내용에 대해서는 설명이 첨부되어야 한다. 제18 조 ( 기록 및 보고 ) 3항 - 4항 : 문서화 또는 전자화된 증례기록서 상에 기재된 내

55 용을변경하거나정정하는자는의뢰자가제공한수정지침에따라원래의기재내용을알아볼수있도록수정하고, 수정일과서명및수정이유를기술함으로써점검기록이유지되도록하여야하며, 의뢰자는시험책임자나시험책임자의위임을받은자에게증례기록서상의기재내용을변경또는정정하는지침을제공하여야하고 CRA 등의뢰자의위임을받은자가증례기록서상의내용을변경또는정정할경우이와같은과정이필요한상황과이를문서화하는방법및사후에시험책임자의확인을받는절차등에관한지침서를마련하여야한다. 시험자는이러한변경이나정정사항등에관한기록을보존하여야한다. 제14 조 ( 계획서준수 ) 3항 : 시험책임자또는시험담당자는승인된계획서와다르게실시된모든사항에대하여타당한사유와함께이를문서화하여야한다 근거문서확인에대한 C R A 의책임제38조 ( 임상시험관련자료의직접열람 ) 1항 - 2항 : 의뢰자는임상시험관련자료의직접열람에관한사항을계획서또는기타합의문서에명시하여야한다. 의뢰자는피험자가임상시험관련자료의직접열람에관한사항을문서로동의하였다는사실을확인하여야한다. 제 4 1 조 ( 모니터링 ) 4 항 13 호 : 의뢰자가임명한 CR A 는증례기록서상의기재내용, 근거문서및기타임상시험관련문서의정확성과완전성에대한검토와이들의상호대조로부터서로일치하는지의여부를확인해야한다. 또한 CRA는계획서에서요구한자료가증례기록서에정확히기재되고있는지, 치료나용량의변동상황의피험자별기록이되고있는지, 안전성관련정보가계획서에서정한대로기록되는지, 지키지못한방문또는실시하지못한검사, 피험자가탈락한사유등에대한기록을검토하고확인해야한다 근거문서와관련된원칙 모든근거문서는의뢰자에의한모니터링및점검, 허가당국에의한실태조사, 그리고정해진기간동안보관이가능하도록유지되어야한다. 임상시험과관련된모든사람들은종이에기록되었든, 전자적으로기록되었든근거문서의정의와그중요성을인식해야한다. 근거문서를생성, 유지및확인하는것과관련된일반적인원칙은아래와같다. 1) 근거문서 는위에서언급한근거자료에기록된모든정보가최초로기록되는곳이며, 귀속성이있어야하고 (attributable), 원본이어야하며 (original), 정확하고

56 (accurate), 동시성이있으며 (contemporaneous), 읽을수있는 (legible) 것이어야한다. 귀속성이 있어야 한다는 것은 근거자료를 통해 관찰 및 자료를 기록하는 담당자 까지 서명 ( 또는 이니셜 ) 및 날짜로 추적할 수 있어야 한다는 의미이다. 1인 이상 이 자료를 관찰하고 기록하는 경우에는 그러한 사실도 자료에 반영되어야 한다. 자동화된 자료수집시스템에서도 자료를 입력하는 책임이 있는 개인이 확인되어 야 한다. 원본이어야 한다는 것은 근거자료가 최초의 사실관찰이어야 한다는 것이다. 정확하다는 것은 근거자료가 사실 관찰을 정확하고 완전하게 반영해야 한다는 의미이다. 동시성이 있다는 것은 근거자료가 관찰시점에 기록되어야 한다는 것이다. 읽을 수 있다는 것은 근거자료가 영구적인 매체 (medium) 에 읽을 수 있게 기록 되어야 한다는 것이다. 예를 들어 수기 기록의 경우 잉크를 사용한다거나, 전자 적인 경우 모든 가능한 변경사항을 기록할 수 있는 점검기록 (audit trail) 시스템 과 연관시키는 것을 말한다. 2 ) 종이로된근거문서이든전자적인형태의근거문서이든, 근거문서에포함된근거자료에대한모든변경사항에대한점검기록 (audit trail) 이있어야한다. 3) 시험기관은피험자의무기록이나일지에동일한자료를여러가지방법으로기록하지않도록하여, 자료가서로일치하지않거나불필요하게옮겨적는일이없도록해야한다. 4 ) 임상시험에서는일상적인진료에비하여시험기관에서흔히사용되는것보다훨씬더상세한근거자료기록이요구될수있다. 이와같은기록에는피험자선정 / 제외기준평가결과, 계획서에명시된유효성및내약성평가항목, 환자의복지와관련될수있는모든다른정보, 예를들면모든병용약물의사용 ( 용량, 사용이유, 시작일및종료일 ) 및모든이상반응에대한정보 ( 중증도, 인과관계, 시작일및종료일 ) 가문서화되어야한다. CRA는이러한문서화가임상시험용의약품의연구적인성격때문에, 그리고피험자의복지와자료의신뢰도를위한필요성때문에필수적이라는것을시험자와시험코디네이터에게설명해야한다. 5) 종이로 된 근거자료에 변경이 필요할 때는 수정한 당일에 서명과 날짜를 기록해야 하고이전기록에삽입해서는안된다. 이와같이오류를수정할때는임상시험자료를 수정할 때와 같은 표준적인 방법을 사용해야 한다. 예를 들면, 원래 기록이 보이도록 처음 기록에 한 줄을 긋고 이니셜과 수정일 및 필요시 변경사유를 함께 기록하는 것 이다

57 6) 각임상시험에서요구하는근거자료는임상시험별모니터링계획서에미리정의되어있어야한다. 또한시험별로필요한근거자료에외에도시험기관별로요구되는근거자료는해당시험기관에서시험을개시하기전에평가하여정의하고이를문서화해야한다. 7) 근거문서확인을수행하는동안, 법적테두리안에서피험자의신원과의뢰자의지적소유권정보에대한기밀을유지할수있도록모든주의를기울여야한다. 8) 근거자료를전자적으로기록하는시험기관에대해서는이러한전자의무기록 (Electronic Medical Record) 시스템이적절한지평가해야한다. 평가해야할부분은보완, 백업 (backup), 재해시복구, 장비보호, 자료에의접근, 자료의취급, 기술적인문서의존재여부등이포함된다. 9) 근거자료와근거문서는분실되거나조기에파기되지않도록잘유지하고보호해야한다. 보관된파일이시험기관에서이동되거나더이상보관하지않게되는경우에는의뢰자에게알리고보관하는다른방법에대해승인을얻어야한다 근거문서와관련된 C R A 의임무 시험개시전시험자선정과정에서 CRA는각시험기관에서환자정보를기록하는통상적인절차와그위치를확인하고이를문서화한다. 시험기관의근거문서의적절성은해당기관에서임상시험을수행할지여부를결정하는요소중하나로고려되어야한다. C RA 는해당임상시험에대한모니터링계획서등에서근거문서확인을정의하고있는시험별요건들을검토하고, 이것을시험기관의통상적인방법과어떻게비교할지시험기관과논의해야한다. 부족한것이발견되면피험자모집이시작되기전에시험에서요구하는바를충족할수있도록통상적인절차를확대하거나더향상시킬수있도록시험기관을교육하고지원하여야한다 전자적인근거문서 (Electronic Source Documents) 근거자료의일부또는전부를전자적으로기록하는것이시험기관의표준적인방법인경우에 CRA는우선, 이러한전자기록시스템이처음기록되는원본이맞는지, 자료를다른곳에처음기록한후전자기록시스템으로옮겨입력하는것은아닌지를확인해야한다. 만약중간단계의종이기록이있으면그종이기록이근거문서로취급되어야

58 한다. 만약중간단계의기록이포스트- 잇이나스티커등적절한방법이아닌경우에는이런방법을쓰지않도록시험기관을교육또는재교육할필요가있다. 전자시스템에정보가처음기록되는경우에는그시스템이임상시험관리기준요건에맞는지를평가해야한다. 여기에는보완, 점검기록 (audit trail), 자료의백업, 전자서명, C RA 의접근성등에대한평가가포함되어야한다. CR A 가시험기관의전자시스템을직접사용하여근거문서확인을수행하기위해서는 CRA가시스템을사용할수있도록시험기관직원에의한교육이선행되어야한다. 이러한교육은문서화되어야하고읽기전용으로제한된접근권한만을갖도록비밀번호가부여되어야한다. 임상시험관리기준에적합하지않고 CRA가해당임상시험피험자의자료에만접근하도록통제하지못하는시스템이라면, CRA는아래와같이종이로출력된것을가지고근거문서확인을해야한다. 시험기관의전자시스템이임상시험관리기준요건에맞지않는경우, 각피험자방문후에시스템에서자료를출력하도록시험기관에요청하여야한다. 이때는이러한종이기록이원본이되고이를증명하기위해시험책임자나다른위임자가서명과날짜를기입하여야한다. 출력물은중간방문 / 계획되지않은방문도포함해야하며, 각출력시점사이에누락된것이없도록주의하여야한다. 시험이완료된후모든출력물이시험기관에보관되어야함을알려야한다 과거의료기록 CRA는시험자선정과정에서임상시험계획서에명시된모든선정 / 제외기준에대한근거를의료기록에서확인하기위해과거병력자료에어떻게접근할지각시험기관과논의하여야한다. 만약피험자의의료기록에있는과거병력자료가선정 / 제외기준을평가하기에불충분한경우 ( 예 : 광고를통해모집되었거나다른의사로부터의뢰된경우 ), 아래와같은정보를얻어야한다. 우선, 진료의뢰를한의사에게연락할수있으면진단일, 시험대상질환의상태를확증할수있도록해당의사로부터병력기록을수집하도록하고이러한노력을문서화해야한다. 이러한정보를얻기위해해당의사 / 의료기관으로부터의료기록 / 검사결과의공식사본이나진료의뢰서를확보할필요가있다. 만약광고등을통하여피험자를모집하였거나진료의뢰를한의사와연락할수없을때에는병력에대한피험자면접과임상적평가 ( 예 : 이학적검사, 진단검사등 ) 를완전하게하도록하고, 환자가선정 / 제외기준에적합함을입증하기위하여이를충분히문

59 서화해야 한다. 임상시험계획서에서 금지하고 있거나 모니터링계획서 등의 근거문서 요건과 비교하여 불충분한 경우가 아니라면, 이러한 기록이 적절한 문서가 될 수 있 다. 임상시험계획서에서요구하는바대로피험자선정의적절성을입증할만한충분한정보가없을때에는환자를시험에참여시킬수없다 증례기록서를근거문서로사용하는경우원칙적으로는자료를증례기록서에원본으로직접입력하지말것이요구되며, 증례기록서의내용을입증할수있는근거문서가존재해야한다. 하지만미리기록하거나전자적인근거기록이필요치않은자료와같이, 증례기록서에직접기록될수있다고미리정의된일부자료의경우에는가능할수있다. CRA는임상시험계획서와모니터링계획서를검토하여이러한자료 ( 예 : rating scale, 표준적인평가, 삶의질질문지등 ) 가있는지확인하고시험기관과상의해야한다. 종이증례기록서에직접기록되는정보에대해이후수정이나변경을가하는것은변경내용을입증할수있는다른독립적인근거자료가있지않는한원칙적으로어렵다는것을이해하여야한다 시험기관의근거문서작성을보조하는문서임상시험계획서에의해요구되는근거문서양식 ( w ork she e t) 이나로그 ( lo g) 는, 해당적응증에대한자료또는임상시험계획서에서요구하는특정자료를통상적인진료의무기록에서는얻을수없는경우에만사용될수있다. 예를들면, 목표병변을추적하기위한종양평가양식, 여러번의약물동태학또는생검샘플링시간및날짜를수집하기위한로그, 시험약을주사나주입하기위해준비하고투여하는과정을기록하기위한양식등이이에해당된다. 이러한양식이나로그들은모니터링계획서에정의되어있어야한다. 다른모든근거문서와같이이러한추가적인양식들도작성자 ( 시험자또는그위임자 ) 가서명및날짜를기입하여야하며, 시험완료후피험자의료자료의일부로보관되어야한다. 시험기관에서근거문서를유지하는것이불충분하여의뢰자가시험기관을돕기위해근거문서템플릿을제공하는경우에는, 이러한문서를전적으로체크박스나 빈칸채우기 식으로구성하면안된다. 그것보다는자유롭게기술하는형식의공간을포함하도록하여여유공간에환자의임상상태를충분히기술할수있도록해야한다. 특히증례기록서의복사본처럼되어있는근거문서양식은아래와같은위험요인이

60 있어사용하지않을것이권장된다 : 1) 증례기록서를작성하는데필요한자료만을수집할가능성이있다, 2 ) 피험자의전반적인복지나임상상태에대한다른필수적인임상의 / 간호사의의견이나시험과관련없는방문등에대한정보가누락될수있다. 이미있는다른종류의근거문서에증례기록서복사본과같은양식을추가하여사용하는경우도있는데, 이는결과적으로하나만존재해야하는 근거문서 를여러곳에만들게되어자료의불일치나모순및실제근거자료가무엇인지확인할수없는결과를초래할수있다. 시험기관에서자체적으로근거문서양식을만들어사용하기를선호하는경우도있다. CRA는이러한양식들을사용하기전에잘검토해보고, 증례기록서에있는자료만이아니라완전한피험자정보를기록하도록되어있는지, 그것이시험기관의표준적인환자의무기록방식에해당하는지, 이러한기록이해당환자의다른의료기록 ( 다른의뢰자의임상시험을기록한것을포함 ) 과함께시험기간도중및시험완료이후에도물리적으로보관될수있는문서인지를확인해야한다 모니터링방문시근거문서의확인 CRA는정기적인시험기관방문중증례기록서에기록된자료가정확하고완전한것인지근거문서에있는내용과대조하는업무 (Source Document Verification; SDV) 에많은시간을할애하게된다. 의뢰자마다시험개시전에모니터링계획서등에 SDV 가이드라인을확립하는데, 이상적으로는첫번째수명의피험자에대해서는 100% 근거문서확인을하여야한다. 모든피험자의전체자료에대해완전한 SDV 를하면좋겠지만이는실용적인것은아니며, 장기간의임상시험이나수천명의환자를모집하는임상시험에서는특히그러하다. 따라서시험기관이어느정도수준이되면의뢰자가정한대로 SDV 의양을감소시킬수있다. 보통은변수에따라 100% SDV 를해야하는부분이있고 ( 예 : 피험자동의서, 피험자선정 / 제외기준, 중대한이상반응발생시그내용, 주요유효성평가항목, 시험종료페이지등 ), 무작위추출하여 SDV 를하도록하는변수들이있을수있다. 시험기관에새로운담당자가관련되는경우에는만족스러운수준이될때까지 100% SDV 를하는것이좋다. 만약근거문서가없는경우가발생하면 CRA는이를모니터링방문보고서에기록하고, 시험기관을다시교육하며, 즉시교정작업이일어나고있는지긴밀히추적해야한다. 반복적으로요구하고재교육을실시했음에도지속적으로근거문서유지가잘되지않는경우에는상위관리자에게이를보고해야한다 시험완료시 시험이완료된경우, CRA 는모든필요한 SDV 를완료하도록하고, 근거문서보관에

61 대한책임을시험자에게다시한번강조하도록하며, 시험기관종료과정을수행하도록한다 흔히발견되는근거문서기록상의문제점 환자진료환경에서 기록되어있지않는것은행하지않은것이다. 라는전통적인금언이있다. 그러므로피험자동의서서명시점부터시험을완료할때까지피험자의임상경과를잘기록하는것이매우중요하다는것은아무리강조해도지나치지않다. 때로는시험자가 증례기록서의체크박스에체크했기때문에더이상피험자에게추가적으로질문하지않았다, 또는 피험자가아무런불편사항을얘기하지않았기때문에우리도물어보지않았다 라고얘기하는경우가있다. 피험자의임상경과를기록하는데있어서이러한수동적인자세는피험자의임상프로파일에결함을만들고, 의뢰자에게는시험약승인을지연시킬할가능성도있다 병력 기록 증례기록서에 기록된 병력은 항상 근거문서로 증명되어야 한다 ( 그림 2 참조 ). 피험자 선정 / 제외 기준 18 세 이상의 환자 혈압 상승의 병력이 있는 환자 ( 약물 복용으로 조절될 수 있음 ) 과거 2년간 금연한 환자 과거에 암을 앓은 적이 없는 환자 음주나 약물남용의 이력이 없는 경우 환자의의료기록 2005/10/15 36/M no Hx of ETOH or drug abuse smoking: 1 pack X 5 yrs 3 yrs ago stop HTN (+) well controlled, drug from last year no Hx of cancer or pul. dz. NKL-2306 참여가능환자 protocol 설명하였고동의서읽어보심 아내와상의하기원하여동의서가지고감. 내일아침 10시방문예정김정민, MD 그림 2. 임상시험관리기준에적합한병력기록의예

62 선정 / 제외기준의료기록은항상선정 / 제외기준의요건들을최소한뒷받침할수있어야한다. 이러한기록중일부는병력기록지에있어야하고일부는신체검사 (Physical Examination) 기록지에기록되어야한다. 흔히발견되는문제점은신체검사의근거문서로증례기록서페이지를복사하여체크표시를한것이거나, 신체검사결과를임상의의서명이나날짜도없이증례기록서에직접기록한경우들이다. 원본기록지에간략한의견을달아놓아도피험자선정에대한확실한임상근거가될수있다 임상시험에사용되는의약품투여흔히발견되는임상시험에사용되는의약품투여에대한근거문서가완전하지못한경우는총투여용량이모두주입되지않았거나주입시간을지켰다는기록이없거나약물투여기록이간호사일지와항상맞지않거나하는것들이다. 때로는어떤약이언제투여되었는지파악하기어려울때도있다. 환자진료에있어서또다른전통적인규칙은투약자들이 5가지를정확하게기록하는것이다. 즉, 정확한약물을정확한환자에게정확한시간에정확한경로로정확한양을투여하는것이다 (5 Rs: Right drug, to the Right patient, at the Right time, in t he Righ t ro ut e, in t he Righ t am ount ). 환자의무기록에기록된, 임상시험관리기준에적합한약물투여의예는그림 3과같다. 약물투여에대한임상시험계획서내용 첫용량으로맹검된용량 5cc 이후의모든방문시 10 cc 약물은실온에서투여하여야하나, 냉장고에하룻밤보관해야함. 환자의의료기록 2005/10/16 첫용량투여 (NKL-2306) 금일오전 9:45 냉장고에서꺼내어 10:05에좌측 deltoid에 5cc IM 주사부위가저리다고함. 저린감은 10:10 소실 1주일후방문예정박미영, RN 그림 3. 임상시험관리기준에적합한약물투여기록의예 이상반응 피험자의이상반응과관련된충분한기록이피험자의무기록에없는경우가많다. 이

63 상반응기록에는이상반응의발생일, 중증도, 동반질환에대한기록, 병용약물등이포함되어야한다. 예를들면, 피험자가이상반응을보고한후시험기관을방문했을때담당의사는그림 4 와같이기록할수있다. 경과기록 * 2006/1/19 AM 8:45 S) 어제부터머리가몽롱, 땀이많이남, 힘이없는듯한느낌운동시증가안됨. 감기증상 (-) 개인주치의호출, 시험약중단하고 XYZ 2T, BID 시작했음. AM 10시부터증상소실되었다고함. O) glu: 110, no Sx of hypoglycemia, vs - stable, alert, oriented T/P/P (+/+/+), EKG: wnl A) Hypoglycemia XYZ후호전 P) P/E F/U하고오늘 10시 lab test, D/C study drug, Restart XYD. 김정민, MD * 200 6/1/19 에 기록한 환자 챠트의 SOA P 기록 : S=Sub j ec t ive, O=Ob je c tiv e, A =A ssessme nt, P=Plan 그림 4. 이상반응 근거문서의 예 시험중단피험자가계획했던대로시험을완료하지못한사유가무엇인지를이해하는것은극히중요하다. 때로는피험자가시험에서왜탈락했는지그이유가복잡할때가있다. 예를들면피험자의임상적인상태가기대한것보다더악화되었을수도있다. 이것은이상반응에해당될뿐만아니라, 피험자가시험약이효과가없다고느꼈을수도있다. 피험자가시험담당자가아닌다른의사를방문하여시험을중단하기로결심했을수도있다. 증례기록서의시험종료페이지에는왜피험자가시험을완료하지못했는지에대한여러가지다른이유가모두체크되어야한다. 그러나위의경우, 다른임상적인중재가필요한이상반응이직접적인원인이었다. 경과기록을완전하게유지하지않으면시험중단사유가 환자추적실패, 계획서위반, 또는 시험약중단 등으로잘못분류될수있다 ( 그림 5 참조 )

64 2006/1/18 환자가저혈당증세가밤동안여러번있었다고 11:15 전화함. 오늘 8:00 개인의원에전화했음. 의사가 XYZ 복용하고시험약중단하라고지시더이상 NKL-2306 연구를지속하고싶지않다고함. 혈당 - 정상. 내일병원방문예정이며, 사용안한시험약과환자일지는반납예정. PI에게얘기함. 손영미, RN 그림 5. 시험종료에대한근거문서의예 4. 6 시험관련자들의역할과책임 의뢰자, 시험자, 시험코디네이터, C R A, 프로젝트관리자및점검자는의료기록의질을향상시킬수있다. 이러한각각의임상시험관련자들은근거문서가임상시험관리기준에적합하도록할책임이있다 의뢰자의뢰자는시험자와사전에동의한계약서에근거문서와그질적인측면에대한의뢰자의기대수준을명시해야한다. 시험자선정및시험개시방문과정에서이러한기대수준에대해시험책임자와시험코디네이터에게반복하여설명해야한다. 시험기관의의료기록을간단히검토해보고부족한점을확인한후이에대해논의해야한다. 시험을진행하는동안의뢰자가임상시험관리기준에적합한근거문서를기대하고있다는것과이에미치지못하는것은계약내용을준수하지않는것이된다는것을시험기관에지속적으로상기시켜주어야한다 시험책임자시험기관에서각피험자가임상시험에참여하고있는동안임상과정을적절하게문서화하도록하는것은시험책임자의책임이다. 근거문서가적합하지않다면그것은시험책임자의잘못이된다. 따라서시험책임자는의료기록이정확하고적절한지임의로확인해보아야한다. 또한의료기록의어디에도시험책임자의서명이보이지않으면, 시험책임자가그책임을전적으로다른시험담당자에게위임하고연구진을관리감독하지않으며피험자와의뢰자에대한의무를태만하게한다는것으로비춰질수있다. 임상시험관리기준제 18 조 2 항에는근거문서에서유래된것으로증례기록서에기재된자료는근거문서와일치해야하며, 일치하지않는내용에대해서는설명이첨부되어야한다고명시되어있다

65 시험코디네이터대부분의경우, 시험코디네이터들이임상가로서근거문서의자료일부를기록하고증례기록서로옮기는책임을가지고있다. 증례기록서자료를지나치게강조함으로인해때로는근거기록이최소한으로억제되는결과를빚기도한다. 시험코디네이터가교육이나경력이불충분하여임상자료를적절히기록하지못하거나, 다양한이유로인해최초기록을정확하게하지못하는경우가생길수있다. 이것은결과적으로모니터링방문횟수를증가시키고자료질에의문을갖게하거나무엇보다도자료제출과품목허가를지연시킬수도있다 C R A / 프로젝트관리자 CRA는임상시험에있어서타당한자료를확보하기위한 1차방어선이되며, 시험책임자와시험코디네이터가임상시험관리기준에적합한근거문서를생성하도록기본적인사항들을알려줄중요한책임이있다. CRA는각피험자의임상과정을증례기록서이외의문서에완전하게기록하도록강조해야한다. 근거문서가불충분할경우에는이를교정하도록시험책임자에게지속적으로압력을가해야하며, 구두로요청을했음에도협조가잘이루어지지않으면시험책임자에게공문을보내보다공식적으로요청을해야한다. CR A 는시험책임자와의이러한커뮤니케이션에대해상위자에게문서로서보고하여야하며, 상위자는 CRA의의견에주의를기울이고이를해결할수있도록적극적으로지원하여야한다 점검자 ( a ud it o r ) 품질보증점검자들은증례기록서의중요한변수를샘플링하여그자료를조사한다. 점검자들은이러한자료를체계적으로조사하여근거문서에모순된자료가없는지를확인하여야한다. 자료가모순되거나서로일치하지않거나존재하지않는경우는점검보고서에기록되어야한다. 부족한근거문서자료의경향을분석하고적절한경우시험책임자와시험코디네이터와함께하는종료인터뷰에서논의하여야한다. 인터뷰시이런근거문서의부족한부분에대해 CRA가이전에이미논의했던것인지를조사해야한다. 임상시험관리기준에적합한근거문서를제공할책임은궁극적으로시험책임자에게있음을지적해주어야한다. 요점정리 시험기관의 의료기록에 포함된 근거자료는 증례기록서로 옮겨지고, 데이터베이 스에 입력되어 기초자료 및 분석결과물로 출력되며, 결과적으로 허가당국에 시 판허가를 위해 제출되므로, 정확하고 완전한 근거자료를 생성하고 유지하는 것

66 이매우중요하다. 증례기록서의모든내용은별도로정의하지않는한근거문서로입증할수있어야하며, 모든근거문서는의뢰자의모니터링및점검, 정부의실사시직접열람이가능해야한다. 근거문서는근거자료가처음기록되는곳을말하며, 누구의기록인지알수있어야하고원본이어야하며, 정확하고작성시점을알수있어야하며읽을수있는것이어야한다. 종이형태로기록되었든전자적으로기록되었든근거자료의변경사항에대한점검기록 (audit trail) 이있어야한다. C RA 는시험자선정과정에서근거문서의적절성을평가하고, 시험개시전에근거문서의요건에대해시험기관과협의하여야하며, 임상시험관리기준에적합한근거문서를생성하고유지할수있도록시험기관을교육하고지원해야한다. 참고문헌 1. Harnell. Michael R(2000), The Clinical Audit in Pharmaceutical Development, Marcel Dekker, Inc 2. Rosenbaurn, Deborah(1998) Clinical Research Monitor HandBook - GCP Tools and Techniques 3. Woodin, Karen E.(2003), The CRA's Guide to Monitoring Clinical Research, Centerwatch

67 제 5 장임상시험기본문서의관리및유지 학습목표 임상시험기본문서의정의와종류를이해하여임상시험기간동안적절한기본문서를작성, 관리및유지할수있어야한다. 기본문서의정의와역할을이해하고설명할수있어야한다. 기본문서의종류를이해하고작성할수있어야한다. 시험기관에서의기본문서관리원칙을이해하고설명할수있어야한다 기본문서의정의와역할 임상시험에서얻어진자료의질을평가하기위해서는임상시험기간동안얻어진많은기록과문서들을통해확인해야한다. 이를가능케하는기본적인문서들을 I C H GCP 와 KGCP에서는 임상시험기본문서 (Essential Documents)( 이하 기본문서 ) 라한다. 즉, 임상시험의수행과그로부터얻어진자료의질에대하여개별적또는전체적인평가가가능하도록해주는문서를의미한다. 임상시험에서는 기록이되지않은일은수행되지않은것과같다 라는말이통용될정도로기록의업무가중요시되고있다. 따라서, 임상시험에서생성된기본문서는다음과같은중요한역할을한다. 기본문서는다음과같은중요한기능을갖는다. 첫째, 시험자 / 시험기관및의뢰자가기본문서를적절하게정리 보존함으로써시험책임자, 의뢰자및 CRA가임상시험을성공적으로관리하는데많은도움이된다. 둘째, 기본문서들은임상시험이타당하게수행되었고수집된자료가정확함을확인하기위하여의뢰자가독립적으로실시하는점검및식품의약품안전청장이실시하는실태조사의검토대상이된다 기본문서의종류 이러한기본문서는크게임상시험의진행단계에따라임상시험실시전, 임상시험

68 실시중및임상시험완료또는종료후로나뉘어진다 ( 표 1 참조 ). KGCP 및 ICH G C P 의별첨부분에각기본문서의목적및해당문서가시험자 / 시험기관, 의뢰자, 또는양자모두중어디에보존 정리되어야하는지에대하여기술되어있다. 임상시험이수행되는동안이들기본문서를정리 보존할수있도록임상시험개시전에임상시험기본문서파일 (Trial master file) 을준비해야한다. 또한 CRA는임상시험이최종종료되기이전에시험자 / 시험기관및의뢰자의기본문서를검토하고, 이들이적절하게정리 보존되어있는지를확인하여야한다. 표 1. 기본문서의종류 시험전 시험중 시험종료시 시험자자료집 수정된시험자자료집 시험기관에서의 시험약 계획서 변경된 계획서 관리 기록 동의서양식 변경된동의서양식 시험약폐기 관련 문서 계약서등재정관련사항 IRB 승인변경과관련한문 임상시험을 완료한 피 임상시험심사위원회 관련 서 시험심사위원회 관련 문서 험자 식별코드 명단 문서 ( 서신, 위원구성포함 ) 식약청의임상시험승인변경과 점검확인서 식품의약품안전청장의계관련된문서 임상시험 종료 모니터 획서승인통보서 새로 참여한 시험자 서명록 링보고서 시험자서명록및이력서및이력서 치료군 배정 및 맹검해 실험실관련문서 ( 정상범 실험실 관련 변경 문서 ( 정상 제에 대한 문서 위포함 ) 범위포함 ) 임상시험심사위원회, 의 시험약라벨견본 시험약 관련 문서 ( 취급지침 뢰자가 식약청에 제출 시험약 관련 문서 서, 운송, 불출 기록, 품질관 한 종료보고서 ( 취급지침서, 운송, 불출리증명서 ) 임상시험결과보고서 기록, 품질관리증명서 ) 모니터링보고서 및 시험자와 무작위배정 코드 ( 응급시 ) 의 의사 소통 내용 개시모니터링보고서 서명된 동의서 근거문서 완결된 증례기록서 중대한 이상반응 보고 내용 예상되지 않은 중대한 이상약 물반응과 관련하여 식약청 및 IRB 로 보고한 내용 안전성 정보 임상시험심사위원회로의 중간 보고 피험자선별 / 등재기록 피험자 식별코드 명단