Neurology 7-4(편집)-수정.hwp

Transcription

1 VIEWS & REVIEWS APOE 유전자형과 MRI 뇌혈관질환표지자와의관계 체계적검토와메타분석 APOE genotype and MRI markers of cerebrovascular disease Systematic review and meta-analysis Sabrina Schilling, MSc Anita L. DeStefano, PhD Perminder S. Sachdev, MD, PhD Seung Hoan Choi, MSc Karen A. Mather, PhD Charles D. DeCarli, MD Wei Wen, PhD Peter Høgh, MD, PhD Naftali Raz, PhD Rhoda Au, PhD Alexa Beiser, PhD Philip A. Wolf, MD José Rafael Romero, MD Yi-Cheng Zhu, MD, PhD Kathryn L. Lunetta, PhD Lindsay Farrer, PhD Carole Dufouil, PhD Lewis H. Kuller, MD, DrPh Bernard Mazoyer, MD, PhD Sudha Seshadri, MD Christophe Tzourio, MD, PhD Stéphanie Debette, MD, PhD 목적 : 뇌혈관질환 (cerebrovascular disease, CVD): 백질변성 (white matter hyperintensities), 뇌경색 (brain infarcts) 그리고미세출혈 (cerebral microbleeds) 같은 MRI 표지자와 APOE ε 유전자형의관계를조사하고자하였다. 방법 : 1996 년부터 2012 년 6 월까지 PubMed 에서확인된 42 개의단면연구와종단연구를체계적으로검토하고메타분석하였다 (n=29,965). 연구에는출간되지않은 3 개의인구기반연구가포함되었다 : 3C-Dijon, Framingham Heart Study 와 Sydney Memory and ageing Study. 메타분석에필요한추정치를제공하기위해필요한경우에는논문의저자와직접상의하였다. 결과 : APOE 4ε 보인자상태와 APOE ε44 유전자형은백질변성부하의증가 ( 표본크기 - 가중 z score 기반 [sample size-weighted z score] 메타분석 [meta]-p= 와 ), 특히염상 (lobar) 위치의미세출혈의증가 (meta 교차비 [odds ratio, OR]=1.24, 95% 신뢰구간 [confidence interval, CI] [1.07, 1.43], p=0.004, 그리고 1.87 [1.26, 2.78], p=0.002) 와관계가있었다. APOE ε2 보인자상태는백질변성의부하증가 (z score metap= ) 와뇌경색의위험도 (meta OR=1.41 [1.09, 1.81], p=0.008) 와관계되어있었다. 결론 : APOE ε4 와 APOE ε2 는출혈성및허혈성뇌혈관질환의 MRI 표지자의부하증가와관계되어있었다. APOE ε4 와뇌혈관질환부하의증가와의관계는 APOE ε4 와 AD 의관계에부분적으로기여할수있는반면, APOE ε2 와뇌혈관질환의 MRI 표지자의관계는 AD 와는반대의방향으로관계되어있었다.. Neurology R 2013;81: APOE 유전자의 ε4 대립유전자는치매와알츠하이머병 (Alzheimer disease, AD) 의주요위험인자이다. 1-6 APOE와뇌혈관질환 (cerebrovascular disease, CVD) 의관계에대해서는더많은논란이있다. 7 APOE ε4는노인에서뇌내출혈 (intracerebal hemorrhage, ICH) 에영향을주는주요인자인뇌아밀로이드혈관병증 (cerebral amyloid angiopathy, CAA) 의위험인자이다. 1 International Stroke Genetics Consortium의최근자료에서 APOE ε4는 ICH의위험도, 특히엽상출혈을증가시키며, 8 APOE ε2 대립유전자는엽상출혈의위험도와크기를증가 8,9 시킨다고보고하였다. 엡실론다형태 (epsilon polymorphism) 가뇌혈관질환의 MRI 표지자와관계있는지와, 허혈뇌졸중의위험을증가시키는지는명확하지않다. 7 뇌혈관질환의 MRI 표지자- 백질변성 (white matter hyperintensities, WMH), 뇌경색 (brain infarcts, BI) 그리고미세출혈 (cerebral microbleeds, CMB)- 는뇌졸중과치매에대한강한예측인자이다 이들은노인인구에서유병률이높고, 비침습적인대규모인구기반표본을통해평가할수있다. APOE 와 CVD의 MRI 표지자와의관계를분석하는것은 APOE와치매위험의관계에대한기전에중요한단서를제공할수있다. 게다가 APOE가아밀로이드 β (amyloid β, Aβ) 의대사와축적을조절하는데관계되어있지만, 치매의위험도에대한정확한기전이밝혀진것은아니다. 1 또한후자가치매위험도의강력한결정인자인 CVD에의해부분적으로매개되는지는예방전략을최적화하는데중요할수있다. 우리의목표는 APOE ε 유전자형과 CVD의 MRI 표지자와의관계를연구한보고에대해체계적으로검토하고메타분석을제공하는것이다. 방 법 조사전략과선택기준연구교수와신경과학자가 1966년부터 2012년 6월 14일의기간동안미리정의된검색어를이용하여 PubMed 를검색하였다. 관련논문의참고문헌을검토하고저자의파일을조사하는방법으로도문헌을확인하였다. 게다가몇몇연구 (3C-Dijon, 17 Framingham Heart Study [FHS], 18,19 Sydney Memory and Ageing Study [Sydney-MAS] 20 ) 는이검토를위해출간되지않은자료를제공하였다 (methods e-1 Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4 15

2 on the Neurology Web site at APOE 유전자형과 CVD의 3개의 MRI 표지자 (WMH, BI, CMB) 중적어도하나이상의관계를성인에서조사한연구를포함하였다. 제외기준은다음과같다 : 1) CT로만 CVD 표지자를평가한경우, 2) 표본수 <50, 3) APOE ε 4 대립유전자를구성하는각각의단일뉴클레오타이드다형성의효과에대해개별적으로평가한연구 (methods e-1). 자료추출연구에서아래와같은자료를추출하였다 : 표본크기, 연구대상 ( 일반인구 vs 고위험군 ), 평균나이, MRI 특성및시퀀스 (sequences), CVD 표지자에대한정의, APOE 유전자형과 MRI 표지자의관계에대한평가, 참고로한 APOE 유전자형, 조정변수. APOE 유전자형과 MRI 표지자의관계를평가하기위해이분화한 MRI 표지자에대한교차비 (ORs), 표준평균편차 (standardized mean difference, SD 단위의차이를측정 ) 나연속적인 MRI 표지자에대한회귀계수를기록하였고, 가능한것이없을때는유전자형그룹에대한원래숫자또는평균값과 SD를각각 OR 또는표준평균편차를구하기위해사용하였다. 자료를추출할수없을때에는저자를접촉하였다. 이후에도관계에대한평가가불가능하면질적인결과를보고하였다. 2명의저자 (S.D., S. Schilling) 가각연구에서위에서언급한자료를추출하였고논의를통해일치하지않는부분을해결하였다. 변수정의연구인구는지역사회를기반으로하거나참가자들이 건강한사람 인경우 일반인구 로정의하였고, 인지기능장애, 뇌졸중, 우울증, 치매, 고혈압또는백질변성 ( 또는이러한질환이있는환자가많이포함된연구 ) 같은유병률이높은질환이있는환자에서시행된연구는 고위험인구 로정의하였다. 백질병변이염증성또는신경퇴행성질환으로발생하였거나단일유전자의뇌혈관질환에서 WMH 를연구한것은제외하였다 (methods e-2). 단면연구에서, WMH 부하는이분화된변수 ( 유 vs 무또는광범위 vs 작은 WMH 부하 ) 를이용하거나연속변수 ( 반정량적시각등급또는반정량적용적측정 ) 를이용하였다. WMH 등급의원래숫자에서교차비를계산할때가장심한등급대그이외등급을이용하였다. 몇몇연구는백질주변 WMH (perivascular WMH, PVH) 와심부 WMH (deep WMH, DWMH) 를구분하여연구하였다. 가능하다면, 우리는전체 WMH 에대한결과를이용하였으나 PVH와 DWMH만가능할경우 PVH만일차메타분석에사용하였고이차분석에서 PVH 대신 DWMH를사용하여분석하였다 (methods e-2). 종적연구에서 WMH 등급이나용적의변화를추출하였다. BI ( 또는 CMB) 는하나이상의 BI (or CMB) 가존재유무로정의하였다. 몇몇연구는 CMB 를위치 ( 엽 vs 심부또는천막하 ) 에따라구분하였다. 종적연구에서영상으로발견된 CMB 가있는지평가하였다. Table e-1에표본크기, 비교그룹과수정된변수들이명시되었는지, APOE ε4와 APOE ε2에대한대립유전자의빈도가보고되었는지, WMH 정량화종류, 분석을위해사용한 WMH 측정, 그리고혈관주위공간과 BI를구별한방법을명시하였는지가포함된연구의질적기준에대한세부적인것을나타내었다. 통계분석동일한결과에대해적어도 3개이상의연구가있는경우메타분석을시행하였다. WMH, BI, 그리고 CMB 와아래유전자형그룹의관계를요약하였다 : APOE ε4 보인자 (ε4+), 동형접합 APOE ε4 (ε44) 그리고 APOE ε2 보인자 (ε2+) (methods e-3). 대부분의연구에서비교그룹은 APOE ε4 비보인자 (APOE ε4-) 와 APOE ε2 비보인자 (APOE ε2-) 였고 ( 몇몇연구에서 APOE ε24는제외하였다 ), 나머지에서는 APOE ε33이었다. 여러가지가수정된모델이사용되었을때, 최소로수정된것을사용하였다. WMH 부하의양적평가를위해, 가능하면전체두개내용적을계산한모델을사용하였다. 또한가장많이수정된자료를이용하여이차분석도진행하였다. WMH 부하의연속변수와이분화측정법이모두가능하다면연속자료를이용하였다. BI와 CMB 에대해서, 역분산가중메타분석을이용하여통합 ORs를계산하였다. 이질성이없으면고정효과메타분석을이용하였고연구간유의한이질성이있으면확률효과모형을사용하였다 ( 이질성 p value<0.05 또는 I 2 >50%). WMH 부하에대해서는, 표본크기가중 z score-기반메타분석을이용하여모든연구의결과를조합하였다. 이러한방법을쓴이유는 WMC 부하를각기다른스케일로측정하고연구들간에정량적으로또는정성적으로분석하였기때문이다 (methods e-3). 또한역 16 Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4

3 분산가중메타분석을이용하여, WMH 부하에대 한이분화또는연속변수들을사용한연구들에서 ORs나표준평균편차는따로계산하였다. 이차분석에서연구들이서로다른정량적또는반정량적측정법을사용하였기때문에연속적으로평가된 WMH 부하의연관성에대해서는표본크기가중 z score- 기반메타분석을시행하고, 일반인구와고위험인구에대해개별적인메타분석을시행하였다. 우리는세가지표현형 (WMH, BI, CMB) 을설명하기위한여러차례의테스트에대해 Boneferroni correction 을적용하였고, 비록 WMH 과 BI, 그리고 CMB 사이의강한상관관계를고려하였을때낮은수치일수는있지만유의수준은 p<0.0166으로정하였다. 12,21,22 메타분석은 Cochrane RevMan (version5.1) software ( 를역분산가중메타분석에사용하였고, R ( cran.r-project.org) 을표본크기가중 z score-기반메타분석에사용하였다. 그래프는 R ( 의 rmeta package를이용하였다. 결 과 초기문헌검색에서 237개의문헌이검색되었고이중 44개가선정기준에합당하였다. 5개의문헌은다른대규모연구와겹쳐제외하였고, 3개의출간되지않은자료 (3C-Dijon, FHS, 그리고 Sydney- MAS) 를추가하였다. 따라서체계적검토에 29,965 명으로구성된 42개의문헌이포함되었다. APOE ε4와 CVD의 MRI 표지자. APOE ε4 그리고 WMH APOE ε4+ 그리고 WMH. 27개의연구 (n=18,309, 일반인구 14,491명과고위험인구 3,818명, table e-2 그리고 e-3) 2,3,5,11,13,21,23-41 (FHS, Sydney-MAS, 출간되지않은자료 ) 를조합한표본크기- 가중 z score- 기반메타분석에서 APOE ε4+ 는 WMH 부하의증가와유의한관계가있었다 : P z score= 연속적인 WMH 부하를사용하고표준평균편차를제시한연구만을대상으로시행한메타분석 (n=8,917, 일반인구 8,405명과고위험인구 512 명 ) 2,3,11,24,26,30,33,35,36,38,39 (Sydney-MAS, 출간되지않은자료 ) 에서는 APOE ε4+ 가 WMH 부하의증가와경계선상의관계를가지는것으로나타났다 : 통합표준평균편차 =0.047 (95% CI , 0.094) (p=0.05) (P z score =0.0631) (figure 1A). 연속적인 WMH 부하를사용하였지만회귀계수를제공한연구를포함한 (n=4,004) 5,40,41 (FHS, 출간되지않은자료 ) 표본크기- 가중 z score- 기반메타분석은 P z score = 로나타났다. 이분화된 WMH 부하의평가를이용한연구 (n=5,282, 일반인구 3,627명과고위험인구 1,655 명 ) 21,23,25,27-29,31,32,34,37 를분석한것은 APOE ε4+ 과큰 WMH 부하는유의한관계가없었다 : 통합 OR=1.07 (0.93, 1.22) (p=0.34) (P z score=0.39) (figure 1A). WMH 에 3-등급변수를사용하여서수로지스틱회귀분석을시행한하나의연구를추가한이후에도분석결과는유사한것으로나타났다 (n=106, P z score=0.44). 14 4개의소규모연구 (n=420 고위험인구 ) 는이메타분석에포함되지않았다 e21,e22,e25,e28 : 하나의연구는 APOE ε4+ 와 WMH 에유의한관계가있다는것을발견하였다. e22 APOE ε4+ 그리고 WMH 진행. 두개의연구 (n=2,304 일반인구 ) 는 APOE ε4+ 와 WMH 가진행하는것사이에유의한관계를발견하지못했다 (table e-4). e32,e33 APOE ε44 그리고 WMH. 12개연구 (n=7,494, 일반인구 6,254명과고위험인구 1,240명, table e-2 그리고 e-3) 3,11,13,21,28,30,31,37-39 (Sydney-MAS, FHS, 출간되지않은자료 ) 를표본크기 -가중메타분석으로메타분석하였을때 APOE ε44는 WMH 부하증가와유의한관계가있었다 : P z score=0.0030) 연속적인 WMH 와표준평균편차를제공하는연구를복합한연구 (n=2,447, 일반인구 2,119, 고위험인구 328) 3,11,30,38,39 (Sydney-MAS, 출간되지않은자료 ) 는 APOE ε44와 WMH 부하가증가하는것사이에관계가있다고보고하였다 : 통합표준평균편차 =0.41 (0.17, 0.65) (p=0.0009) (P z score=0.0016) (figure 1B). 회귀계수를제공하는하나의연구 (n=1,574) (FHS, 출간되지않은자료 ) 를포함하였을때그관계는명목상으로유의하게나타났다 : P z score = WMH 를이분변수로평가한연구 (n=3,399, 일반인구 2,487, 고위험인구 912) 21,28,31,37 는 APOE ε 44 와 WMH 부하가증가하는것사이에명목상유의한관계가있다는것을보여주었다 : 통합 OR=1.63 (1.004, 2.64) (p=0.048) (P z score=0.046) (figure 1B). WMH 에 3-등급변수를사용하여서수로지스틱회귀분석을시행한하나의연구 (n=74) 를추가하여도이관계는변하지않았다 (P z score=0.039). 13 Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4 17

4 18 Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4

5 에서 APOE ε4+ 는 BI와관계가없었다 : 통합 OR=1.03 (0.90, 1.18) (p=0.67) (figure e-1, table e-5). 하나의연구 ( 고위험인구 n=82) 는이메타분석에포함되지않았고, APOE ε4+ 와 BI 사이에어떠한관계도없다고보고하였다. 32 APOE ε44와 BI. 4개의연구 (n=6,029, 일반인구 5,956, 고위험인구 73) 11,37 (3C-Dijon, FHS, 출간되지않은자료 ) 로시행한메타분석에서 APOE ε44 는 BI와관계가없었다 : 통합 OR=0.86 (0.29, 2.52) (p=0.79) (figure e-2, table e-5). APOE 유전자형과영상으로발견된 BI의관계를평가하는종적연구는확인하지않았다. 하나의연구 ( 고위험인구 n=56) 는이메타분석에포함되지않았고, APOE ε44와 WMH 부하가증가하는것사이에유의한상관관계가있다고보고하였다. e22 APOE ε44 그리고 WMH 진행. 일반인구를대상으로한하나의종적연구는 APOE ε44와 WMH 부하가증가하는것은유의한상관관계가있다고보고하였다 (table e-4). 3 APOE ε4와 BI APOE ε4+ 와 BI. 7개의연구로시행한메타분석 (n=8,3223, 일반인구 8,005명과고위험인구 218 명 ) 4,11,24,34,37 (3C-Dijon, FHS, 출간되지않은자료 ) APOE ε4와 CMB APOE ε4+ 와 CMB. 9개의연구 (n=6,698, 일반인구 5,387명과고위험인구 1,311명, table e-6 그리고 e-7) 11,12,21,22,34,42-44 (FHS, 출간되지않은자료 ) 에서시행한메타분석에서 APOE ε4+ 와 CMB 의위험이증가하는것은유의한관계가있었다 : 통합 OR=1.24 (1.07, 1.43) (figure 2A), 엽상 CMB는유의한관계가있었고 (n=3,689, 통합 OR=1.34 [1.09, 1.64], p=0.006) 심부 CMB (n=3,777, 통합 OR=1.15 [0.89, 1.49], p=0.29) 는유의하지않았다. 12,21,43,44 결과는일반인구에서는유의했지만기존에존재하는질환 (ICH, 뇌허혈, 고혈압, AD, 다른신경학적질환 ) 이다양한참가자로구성된고위험인구로이루어진소규모연구에서는유의하지않았다. APOE ε44와 CMB. APOE ε44는 6개연구를조합하여시행한메타분석 (n=5,158, 일반인구 4,798명과고위험인구 360명, table e-6 그리고 e-7) 11,12,21,22,42 (FHS, 출간되지않은자료 ) 에서 CMB 의위험도가증가하는것과유의한상관관계가있었다 : 통합 OR=1.87 (1.26, 2.78) (p=0.002) (figure 2B). APOE ε4와영상으로발견된 CMB. 하나의연구 ( 일반인구 n=654) e41 는 APOE ε4+ 는관계가없지만 APOE ε44는영상으로발견된엽상 CMB (table-8) 와유의한관계가있다고보고하였다. 또다른연구 ( 고위험인구 n=197) 는 APOE ε4+ 가영상으로발견된엽상 CMB 와관계가없다고보고하였다 (table e-8). e42 APOE ε2와 CVD의 MRI 표지자 APOE ε2 그리고 WMH APOE ε2+ 그리고 WMH. 9개의연구를포함한표본크기 -가중메타분석 (n=6,669, 일반인구 5,282명과고위험인구 1,387명, table e-9) 21,23,31,34,35,39 (3C-Dijon, Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4 19

6 을때도유사한결과를보여주었다, P z score=0.09. 이분변수로 WMH 를평가한 4개의연구로시행한메타분석 (n=1,608, 일반인구 211명, 고위험인구 1,387) 21,23,31,34 에서 APOE ε2+ 는 WMH 부하의증가와유의한관계가있었다 : 통합 OR=1.80 (1.35, 2.42) (p= ) (P z score= ) (figure 3A). APOE ε2와 BI APOE ε2+ 와 BI. 4개의연구를포함한메타분석 (n=4,446, 일반인구 4,345명, 고위험인구 101명, table e-10) 23,34 (3C-Dijon, FHS, 출간되지않은자료 ) 에서 APOE ε2+ 는 BI와유의하게관계되어있었다 : 통합 OR=1.41 (1.09, 1.81) (p=0.008) (figure 3B). APOE ε2와 CMB APOE ε2+ 와 CMB. 7개의연구 (n=5,389, 일반인구 4,508명, 고위험인구 881명, figure e-3, table e-11) 12,21,34,42-44 (FHS, 출간되지않은자료 ) 를포함하는메타분석에서 APOE ε2+ 는 CMB ( 통합 OR=1.09 [0.89,1.32], p=0.41), 엽상 CMB (n=3,003, 통합 OR=1.19 [0.91, 1.55], p=0.20), 또는심부 CMB (n=3,228, 통합 OR=1.03 [0.70, 1.52], p=0.87) 와유의한관계가없었다. 12,21,43,44 APOE ε2+ 와영상으로발견된 CMB. 하나의연구 e42 ( 고위험인구 n=197) 는 APOE ε2+ 와영상으로발견된 CMB (table e-12) 사이에유의한관계가있다고하였지만, 다른연구는그렇지않았다 ( 일반인구 n=563) e41 (table e-12). 고 찰 FHS, Sydney- MAS, 출간되지않은자료 ) 에서 APOE ε2+ 가 WMH 부하가증가하는것과유의한관계가있었다 : P z score= 연속변수로 WMH 를사용한것을결합한연구 (n=2,708 모두일반인구 ) 35,39 (3C-Dijon, Sydney- MAS, 출간되지않은자료 ) 는 APOE ε2+ 와 WMH 부하사이에유의하지않은경향성을보여주었다 : 통합표본평균편차 =0.03 (-0.01, 0.07) (p=0.20) (P z score=0.07) (figure 3A). 이것은연속변수로 WMH 를사용하였지만회귀계수를제공한하나의연구 (n=2,353) (FHS, 출간되지않은자료 ) 를포함하였 이체계적검토와메타분석은 29,965명의참가자가포함된 42개의연구로이루어졌고, APOE ε4+ 유전자형 ( 대부분 APOE ε44) 과 APOE ε2+ 유전자형은 WMH 부하를증가시키는것과관계가있었고, APOE ε4+ 유전자형은 CMB 의유병률과관계가있었으며특히엽상 CMB 일때더그러했고, APOE ε2+ 유전자형은높은 BI 빈도와관계가있었다. 78,546명이포함된 24개의연구로구성된이전의체계적검토는 APOE ε4 보인자상태와 WMH 부하에대해연구하였고유의한관계가없다고보고하였다. 45 선행한정성적검토는유사한결론을보여주었다. 46 그러나과거검토들은 APOE ε44 또는 APOE ε2와 WMH 의관계에대해서는평가하 20 Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4

7 지않았다. 45 한편, 이후부터 APOE ε4 보인자상태와 WMH 부하의관계를연구한 12개의연구가추가되었고이것은상관관계를파악하는검정력을높여주었다. APOE의유전자형과 WMH 부하의관계에대한기본기전은불분명하다. 47 뇌와연수막세동맥매질 48 에 Aβ가축적되는 CAA는고령의인구에서더흔하게발병 49 하며하나의잠재적인매개체이다. 게다가, CAA가주로피질세동맥을침범하지만, APOE ε4는침범된혈관에아밀로이드를축적시켜두껍게만들고혈관내경을감소시키고, 48,50 백질의말초관류영역의혈류흐름을잠재적으로감소시킨다. 51 APOE ε4는 CAA가주로관찰되는후두엽의 WMH 과관계있다는최근의보고는이러한가설을지지한다. 52 CAA 환자에서 APOE ε2 대립유전자와관계된섬유소성괴사와뇌혈관장벽손상 53 을포함한혈관병성이상 50 은백질의작은동맥도침범할수있다. 54 APOE 역시지방대사에핵심적인역할을하지만, APOE 아형에따라뇌의지방대상다른영향을미치는지는알수없고, 1 지질수준과백질질환사이의관계는정립되지않았다. 27 염증역시 WMH 부하의증가와 APOE ε2와 APOE ε4의관계에기여할수있다. 55 지금까지, APOE ε 다형성과 MRI로확인된 BI 의관계를연구한메타분석은없었다. APOE ε4와 BI 사이에유의한관계가없다는것은, 비록우리가이러한현상을간과하였을수도있으나, APOE ε4와허혈뇌졸중사이에강력한관계는근거가없다는최근메타분석 7 에부합한다. 흥미롭게도, APOE ε2와 BI 사이에유의한상관관계를발견하였고, APOE ε2와 WMH 부하의관계, 특히이분화된광범위한 WMH 에서일치하였고 ; 주로소혈관질환을반영하는더균일한집단인열공뇌경색에초점을둔연구들이더시행되어야한다. APOE ε 다형성과 CMB 의관계에대해연구한최근의체계적분석은, 7개연구에서메타분석을시행하였다. 56 우리의결과와마찬가지로, APOE ε 4 보인자는 APOE ε33 보인자와비교할때적어도하나이상의 CMB 를가질위험이유의하게증가한다는것을발견하였고, 56 이것은엽상 CMB 에서더강한상관관계를나타내었다. APOE ε2와 CMB 는위치에관계없이유의한상관관계를보이지않았다. 그들의검토는열성모형에대해서는고려하지않았으며우리의메타분석은추가적으로 3개의연구를포함하였다. APOE ε4+ 와 CMB 사이에유의한관계가있고이것은 APOE ε44에서더강하다는것을발견하였 다. APOE ε4와 CMB 의위험도가증가하는것은엽상 CMB 의경우더그러했고, APOE ε4가엽상뇌내출혈과유의한관계가있다는것을보여준최근의자료와부합한다. 7,8 APOE ε4와뇌내출혈 (intracerebral bleeding) 의관계는주로고령에서 ICH의주요원인 57 인 CAA에의한것으로생각된다. 8 조직병리학적자료는 APOE ε4가혈관벽에 A β가축적되는것을촉진한다고제시한다. 50 비록 APOE ε2와 CMB 사이에어떠한관계도확인하지못했지만, 표본크기가작은것과엽상 CMB 에대해서는 APOE ε4와같은경향성이있었다. APOE ε2는엽상 ICH의위험을증가시키는것과관계가있었고, 8 혈종의용적이더크고, 9 Aβ 축적으로인한혈관벽손상이증가할수있으며, 9 따라서혈종을둘러싼혈관이취약해진다. 50 따라서 ε2 보인자는크고증상성혈종에더취약하지만미세출혈에대해서는그렇지않다. 이연구는 APOE ε 다형성과 CVD의여러 MRI 표지자의관계에대한대규모의체계적검토및메타분석이다. 출간되지않은자료에대해서는저자를만나추가적인정보를얻도록노력하였다. 이전검토와다르게, 우리는허혈성과출혈성 CVD의여러표지자를동시에연구하였다. 게다가우리는 WMH 를연속변수로평가하거나이분변수로평가한연구를포함하여 APOE와 WMH 에대한모든연구를조합하여표본크기- 가중 z score-기반메타분석을시행하였고, 따라서표본크기가커지고관계를확인하는능력도증가하였다. 또한우리는가능하다면 APOE ε2와 APOE ε44의효과에대한정보도요약하였다. 대부분의연구가다양한비교그룹을이용하여하여 APOE ε4 보인자 vs 비보인자에대해추정된효과를제공하였다. 많은연구들이 ε3보다는 APOE ε4-와 APOE ε2-를비교그룹으로이용하였고, 따라서이로인해우리연구의상관관계에대한검정력이감소되었을수있다. 실로, APOE ε4에대한비교그룹의 APOE ε2 보인자, 또는그반대와같이, APOE ε4 및 APOE ε2와 CVD의 MRI 표지자간에양의상관관계를보인다는점이차이를약화시켰을수있다. 비록통계적이질성에대해서적절할경우확률효과모형을이용하여계산하였지만 MRI 특징, MRI 표지자에대한정의, 그리고수정변수들에대해서는연구마다차이가있다. CMB 의발견은자성강도 58 와강한관련이있으며, MRI scanner <1.5T 로수행된몇몇연구가이메타분석에포함되었다 ; 이것은 CMB 유병률을과소평가하 Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4 21

8 고따라서관계를파악하는능력을감소시킬수있다. 인구마다연령분포와혈관위험의프로파일이다르며, 이것은일반인구또는뇌혈관질환의고위험그룹에서별도의이차메타분석을통해부분적으로설명되었다 (figure 1A, 2A 그리고 B, e-3, e-4, e-6, 그리고 e-10). 중요한것은, 메타분석에포함된대부분의사람들은지역사회의참가자들이고가능하면일반인구에제한된분석을시행했을때유의한관계가유지된다는것을보여주었다. 연구의대부분은백인을대상으로시행되었다 ; 세계적으로 APOE ε 대립유전자의분포에큰차이가있기때문에, 8 우리의결과를다른민족에일반화시킬수는없다. 마지막으로, 출간된자료의모든체계적검토와메타분석이기때문에, 비록세개의대규모인구기반연구의출간되지않은자료를체계적으로추가하여출판편의를최소화하려고하였지만어느정도의출판편의를배제할수없다. 미래의조화된표현형기준과분석모형을이용한대규모의전향적메타분석으로우리의결과를확립할수있다. APOE ε4와 APOE ε2는허혈성또는출혈성 CVD의 MRI 표지자의부하가증가되는것과관계되어있었다. WMH, CMB 그리고열공성뇌경색 ( 대부분의 BI) 은뇌의소혈관질환의주된양상이고, 59 지역사회기반과병원기반표본에서모두강한상관관계를보였다. 12,21,22 따라서이들이어떤유전적결정인자를공유할것이라고예측할수있다. 47 그러나 APOE ε2가 AD의발생에대해서는보호효과가있으므로, 60 이것이 MRI에기반한 CVD의부하를오히려증가시킨다는결과는흥미롭다. 따라서 CVD 부하가증가되는것과 APOE ε 4의관계는 APOE ε4와 AD의관계에부분적으로기여할수있고, APOE ε2는 AD와는다른방향으로 CVD의 MRI 표지자와관계가있다. 동일한데이터집합에서유사하게허혈성과출혈성 CVD의 MRI 표지자와 APOE 의관계를평가한미래의연구는이러한관계가독립적인지또는표현형사이에강한상관관계를반영하는것인지를설명하는데도움이될수있다. MRI 에기반한 CVD의신경병리학적상관성과 APOE 유전자형과이들의관계를평가하는것은 APOE 와 CVD 의병태생리학적관계를이해하는데도움이될수있다. 마지막으로, APOE 와 CVD의관계에나이와고혈압이미치는영향에초점을둔연구는 APOE 와뇌혈관의노화의복잡한관계를해석하는데도움이될수있다. 2,26 AUTHOR CONTRIBUTIONS Mrs. Sabrina Schilling: acquisition of data, analysis and interpretation, statistical analysis, drafting/revising the manuscript. Dr. Anita L. DeStefano: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Perminder S. Sachdev: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Mr. Seung Hoan Choi: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Karen A. Mather: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Charles D. DeCarli: drafting/revising the manuscript. Dr. Wei Wen: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Peter Høgh: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Naftali Raz: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Rhoda Au: drafting/revising the manuscript. Dr. Alexa Beiser: drafting/revising the manuscript. Dr. Philip A. Wolf: drafting/revising the manuscript. Dr. José Rafael Romero: drafting/revising the manuscript. Dr. Yi-Cheng Zhu: drafting/revising the manuscript. Dr. Kathryn L. Lunetta: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Lindsay Farrer: drafting/revising the manuscript. Dr. Carole Dufouil: drafting/revising the manuscript. Dr. Lewis H. Kuller: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Bernard Mazoyer: drafting/revising the manuscript. Dr. Sudha Seshadri: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Christophe Tzourio: acquisition of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Stéphanie Debette: study concept and design, analysis and interpretation, statistical analysis, study supervision or coordination, drafting/revising the manuscript. ACKNOWLEDGMENT The authors thank the staff and the participants of the 3C-Dijon Study, the Framingham Heart Study, and the Sydney Memory and Ageing Study for their contributions; and Dr. David C. Steffens and Dr. Celia Hybels for providing detailed effect estimates for their published article. STUDY FUNDING The 3C study is conducted under a partnership agreement between the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), the Victor Segalen Bordeaux II University, and the SanofiSynthélabo Company. The Fondation pour la Recherche Médicale funded the preparation and initiation of the study. The 3C Study is also supported by the Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salariés, Direction Générale de la Santé, Haute Autorité de la Santé, Institut National de Prévention et d Education pour la Santé, Conseils Régionaux of Bourgogne, Fondation de France, Ministry of Research INSERM Program Cohortes et collections de données biologiques, Mutuelle Générale de l Education Nationale, Institut de la Longévité, Conseil Général de la Côte d Or. The Sydney Memory and Ageing study was supported by a National Health and Medical Research Council of Australia Program Grant (ID ). The Framingham Heart Study and the listed authors are supported by the National Heart, Lung and Blood Institute s Framingham Heart Study (Contract No. N01-HC-25195) and by grants from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NS17950), the National Heart, Lung and Blood Association (HL93029, U01HL ), and the National Institute of Aging (AG08122, AG16495, AG033193, AG031287, K23 AG038444). Dr. S. Debette is a recipient of Chaire d Excellence Junior Grant from the Agence Nationale de la Recherche (ANR). Dr. N. Raz is supported by a grant from the National Institute on Aging (R37 AG011230). DISCLOSURE The authors report no disclosures relevant to the manuscript. Go to Neurology.org for full disclosures. 22 Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4

9 Received September 24, Accepted in final form April 4, REFERENCES 1. Verghese PB, Castellano JM, Holtzman DM. Apolipoprotein E in Alzheimer s disease and other neurological disorders. Lancet Neurol 2011;10: Hogh P, Garde E, Mortensen EL, Jorgensen OS, Krabbe K, Waldemar G. The apolipoprotein E epsilon4-allele and antihypertensive treatment are associated with increased risk of cerebral MRI white matter hyperintensities. Acta Neurol Scand 2007;115: Godin O, Tzourio C,Maillard P, Alperovitch A, Mazoyer B, Dufouil C. Apolipoprotein E genotype is related to progression of white matter lesion load. Stroke 2009;40: Schmidt H, Schmidt R, Fazekas F, et al. Apolipoprotein E e4 allele in the normal elderly: neuropsychologic and brain MRI correlates. Clin Genet 1996;50: Lunetta KL, Erlich PM, Cuenco KT, et al. Heritability of magnetic resonance imaging (MRI) traits in Alzheimer disease cases and their siblings in the MIRAGE study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007;21: Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease: a meta-analysis: APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA 1997;278: Sudlow C, Martinez Gonzalez NA, Kim J, Clark C. Does apolipoprotein E genotype influence the risk of ischemic stroke, intracerebral hemorrhage, or subarachnoid hemorrhage? Systematic review and meta-analyses of 31 studies among 5961 cases and 17,965 controls. Stroke 2006;37: Biffi A, Sonni A, Anderson CD, et al. Variants at APOE influence risk of deep and lobar intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2010;68: Biffi A, Anderson CD, Jagiella JM, et al. APOE genotype and extent of bleeding and outcome in lobar intracerebral haemorrhage: a genetic association study. Lancet Neurol 2011;10: Debette S, Markus HS. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;341:c Schuur M, van Swieten JC, Schol-Gelok S, et al. Genetic risk factors for cerebral small-vessel disease in hypertensive patients from a genetically isolated population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82: Poels MM, Vernooij MW, Ikram MA, et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: an update of the Rotterdam Scan Study. Stroke 2010;41:S103 S Vuorinen M, Solomon A, Rovio S, et al. Changes in vascular risk factors from midlife to late life and white matter lesions: a 20-year follow-up study. Dement Geriatr Cogn Disord 2011;31: Vermeer SE, Longstreth WT, Jr, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurol 2007;6: Debette S, Bis JC, Fornage M, et al. Genome-wide association studies of MRI-defined brain infarcts: meta-analysis from the CHARGE Consortium. Stroke 2010;41: Fornage M, Debette S, Bis JC, et al. Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium. Ann Neurol 2011;69: C Study Group. Vascular factors and risk of dementia: design of the Three City Study and baseline characteristics of the study population. Neuroepidemiology 2003;22: Debette S, Beiser A, DeCarli C, et al. Association of MRI markers of vascular brain injury with incident stroke, mild cognitive impairment, dementia, and mortality: the Framingham Offspring Study. Stroke 2010;41: Jeerakathil T,Wolf PA, Beiser A, et al. Cerebral microbleeds: prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the Framingham Study. Stroke 2004;35: Sachdev PS, Brodaty H, Reppermund S, et al. The Sydney Memory and Ageing Study (MAS): methodology and baseline medical and neuropsychiatric characteristics of an elderly epidemiological non-demented cohort of Australians aged years. Int Psychogeriatr 2010;22: Lemmens R, Gorner A, Schrooten M, Thijs V. Association of apolipoprotein E e2 with white matter disease but not with microbleeds. Stroke 2007;38: Goos JD, Kester MI, Barkhof F, et al. Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds: relation with cerebrospinal fluid biomarkers and cognition. Stroke 2009;40: Schmidt R, Schmidt H, Fazekas F, et al. Apolipoprotein E polymorphism and silent microangiopathy-related cerebral damage: results of the Austrian Stroke Prevention Study. Stroke 1997;28: DeCarli C, Reed T, Miller BL, Wolf PA, Swan GE, Carmelli D. Impact of apolipoprotein E epsilon4 and vascular disease on brain morphology in men from the NHLBI twin study. Stroke 1999;30: Nebes RD, Vora IJ, Meltzer CC, et al. Relationship of deep white matter hyperintensities and apolipoprotein E genotype to depressive symptoms in older adults without clinical depression. Am J Psychiatry 2001;158: de Leeuw FE, Richard F, de Groot JC, et al. Interaction between hypertension, apoe, and cerebral white matter lesions. Stroke 2004;35: Crisby M, Bronge L, Wahlund LO. Low levels of high density lipoprotein increase the severity of cerebral white matter changes: implications for prevention and treatment of cerebrovascular diseases. Curr Alzheimer Res 2010;7: Hirono N, Yasuda M, Tanimukai S, Kitagaki H, Mori E. Effect of the apolipoprotein E epsilon4 allele on white matter hyperintensities in dementia. Stroke 2000;31: Sawada H, Udaka F, Izumi Y, et al. Cerebral white matter lesions are not associated with apoe genotype but with age and female sex in Alzheimer s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68: Doody RS, Azher SN, Haykal HA, Dunn JK, Liao T, Schneider L. Does APO epsilon4 correlate with MRI changes in Alzheimer s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69: Szolnoki Z, Somogyvari F, Kondacs A, et al. Specific APO E genotypes in combination with the ACE D/D or MTHFR 677TT mutation yield an independent genetic risk of leukoaraiosis. Acta Neurol Scand 2004;109: Bracco L, Piccini C, Moretti M, et al. Alzheimer s disease: role of size and location of white matter changes in determining cognitive deficits. Dement Geriatr Cogn Disord 2005;20: Wen HM, Baum L, Cheung WS, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele is associated with the volume of white matter changes in patients with lacunar infarcts. Eur J Neurol 2006;13: Seifert T, Lechner A, Flooh E, Schmidt H, Schmidt R, Fazekas F. Lack of association of lobar intracerebral hemorrhage with apolipoprotein E genotype in an unselected population. Cerebrovasc Dis 2006;21: Raz N, Yang Y, Dahle CL, Land S. Volume of white matter hyperintensities in healthy adults: contribution of age, vas- Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4 23

10 cular risk factors, and inflammation related genetic variants. Biochim Biophys Acta 2012;1822: Hafsteinsdottir SH, Eiriksdottir G, Sigurdsson S, et al. Brain tissue volumes by APOE genotype and leisure activitythe AGES-Reykjavik Study. Neurobiol Aging 2012;33:829. e Kuller LH, Shemanski L, Manolio T, et al. Relationship between ApoE, MRI findings, and cognitive function in the Cardiovascular Health Study. Stroke 1998;29: Steffens DC, Trost WT, Payne ME, Hybels CF, MacFall JR. Apolipoprotein E genotype and subcortical vascular lesions in older depressed patients and control subjects. Biol Psychiatry 2003;54: Sachdev PS, Parslow R, Wen W, Anstey KJ, Easteal S. Sex differences in the causes and consequences of white matter hyperintensities. Neurobiol Aging 2009;30: He J, Iosif AM, Lee DY, et al. Brain structure and cerebrovascular risk in cognitively impaired patients: Shanghai Community Brain Health Initiative pilot phase. Arch Neurol 2010;67: Biffi A, Anderson CD, Desikan RS, et al. Genetic variation and neuroimaging measures in Alzheimer disease. Arch Neurol 2010;67: Sveinbjornsdottir S, Sigurdsson S, Aspelund T, et al. Cerebral microbleeds in the population based AGES-Reykjavik study: prevalence and location. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79: Kim M, Bae HJ, Lee J, et al. APOE epsilon2/epsilon4 polymorphism and cerebral microbleeds on gradient-echo MRI. Neurology 2005;65: Cordonnier C, van der Flier WM, Sluimer JD, Leys D, Barkhof F, Scheltens P. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting. Neurology 2006;66: Paternoster L, Chen W, Sudlow CL. Genetic determinants of white matter hyperintensities on brain scans: a systematic assessment of 19 candidate gene polymorphisms in 46 studies in 19,000 subjects. Stroke 2009;40: Cherbuin N, Leach LS, Christensen H, Anstey KJ. Neuroimaging and APOE genotype: a systematic qualitative review. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24: Rost NS, Greenberg SM, Rosand J. The genetic architecture of intracerebral hemorrhage. Stroke 2008;39: Greenberg SM. Cerebral amyloid angiopathy and vessel dysfunction. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 2): Tanskanen M, Makela M, Myllykangas L, et al. Prevalence and severity of cerebral amyloid angiopathy: a populationbased study on very elderly Finns (Vantaa 851). Neuropathol Appl Neurobiol 2012;38: McCarron MO, Nicoll JA, Stewart J, et al. The apolipoprotein E epsilon2 allele and the pathological features in cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage. J Neuropathol Exp Neurol 1999;58: Smith EE, Nandigam KR, Chen YW, et al. MRI markers of small vessel disease in lobar and deep hemispheric intracerebral hemorrhage. Stroke 2010;41: Zhu YC, Chabriat H, Godin O, et al. Distribution of white matter hyperintensity in cerebral hemorrhage and healthy aging. J Neurol 2012;259: Attems J, Jellinger K, Thal DR, Van Nostrand W. Review: sporadic cerebral amyloid angiopathy. Neuropathol Appl Neurobiol 2011;37: Wardlaw JM, Sandercock PA, Dennis MS, Starr J. Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and dementia? Stroke 2003;34: Satizabal CL, Zhu YC, Mazoyer B, Dufouil C, Tzourio C. Circulating IL-6 and CRP are associated with MRI findings in the elderly: the 3C-Dijon Study. Neurology 2012;78: Maxwell SS, Jackson CA, Paternoster L, et al. Genetic associations with brain microbleeds: systematic review and meta-analyses. Neurology 2011;77: Knudsen KA, Rosand J, Karluk D, Greenberg SM. Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: validation of the Boston criteria. Neurology 2001;56: Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol 2009;8: Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. Cadasil. Lancet Neurol 2009;8: Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, et al. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nat Genet 1994;7: Neurology 한국어판 Vol. 7 No. 4