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세경 흥
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1 Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: DOI: /j x ORIGINAL ARTICLE Randomized controlled trial of a new portable calf compression device (Venowave) for prevention of venous thrombosis in high-risk neurosurgical patients M. SOBIERAJ-TEAGUE,* J. HIRSH,_ G. YIP, _ F. GASTALDO,_ T. STOKES,_ D. SLOANE,_M. J. O DONNELL_ and J. W. EIKELBOOM_ *Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA, Australia; and _Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada To cite this article: Sobieraj-Teague M, Hirsh J, Yip G, Gastaldo F, Stokes T, Sloane D, O Donnell MJ, Eikelboom JW. Randomized controlled trial of a new portable calf compression device (Venowave) for prevention of venous thrombosis in high-risk neurosurgical patients. J Thromb Haemost 2012; 10: Summary. Background : 신경외과수술을받는환자들은정맥혈전색전증 (VTE) 의위험에처하게되지만혈전예방을위해 항응고제제를처방할수없는경우가자주있다. Objectives : 신경외과입원환자들의정맥혈전색전증 (VTE) 예방을위해새로개발된휴대용, 모바일기기로 가볍고, 건전지만을사용하여작동시키는간헐적종아리압박기구 VENOWAVE 의효율성과내인성을 평가한다. Patients/Methods : 뇌수술을받는환자들의 VTE 예방을하기위해 VENOWAVE 와 no VENOWAVE( 대조군 ) 을 비교하는 open randomized controlled trial( 개방적무작위대조연구 ) 를실시하였다. 이연구의 1 차평가결과는 9 일째 (+-2 일 ) screening Venography or Compression ultra sound 로검사하여자각 증상이없는심부정맥혈전증 (asymptomatic DVT) 과증상이있는정맥혈전색전증 (symptomatic VTE) 혼합 연구였다. Results : 우리는임의로 75명이 VENOWAVE치료를받도록하였고대조군을 75명으로추출하였다. 압박스타킹과물리치료를모든환자들에게처방했다. VENOWAVE군에서 3명이 VTE가발생했고 no VENOWAVE( 대조군 ) 에서 14명이발생했다. (4.0% vs. 18.7%, relative risk 0.21; 95% confidence interval , P = 0.008) Proximal DVT (2.7% VS. 8.0%) 그리고 Symptomatic VTE(0% vs. 2.7%) 도비슷한감소율결과를보였으며결과도조사한모든 subgroups에게도일정했다. Conclusions : 기기이다. VENOWAVE 는고위험군신경외과환자들의정맥혈전색전증 (VTE) 을예방에아주효율적인 Introduction 신경외과수술을받는환자들은정맥혈전색전증 (VTE) 발생위험이아주높다.

2 혈전예방책을받지않는환자들은정맥혈전색전증 (VTE) 발생빈도가 29%~60% 에달한다 (1-3). symptomatic VTE 가 7% 발생했고 0.5% 에서는치명적인폐색전증 (PE) 가발생하였다 (2). 항응고제가정맥혈전색전증 (VTE) 예방에효과적이긴하지만, 엄청난부작용을초래할수있는출혈위험 때문에신경외과환자들에게종종쓰지못한다 (4-7). 압박스타킹과압박장치들이항응고제의대체방법으로사용되고있는데그이유는정맥혈전색전증 (VTE) 예방을위해효과가있고출혈위험을증가시키지않기때문이다 (8-10). 그러나기존의기계방식에는한계점들이있다. 압박스타킹이환자들에게맞지않는경우가자주있고, 환자들이압박스타킹사용을꺼려한다 (11,12). 기계압박장치는환자들이불편해하고 (11,13-17) 대부분지금이용할수있는간헐적압박장치들은외부전원에의존해작동되도록되어있어환자들의이동성을제한시킨다. VENOWAVE 는건전지로작동시키는휴대용, 신개발압박기기이며 DVT 예방법으로입원환자나외래환자에게 알맞은기기이다. VENOWAVE 는사용이간편하며환자들이이동중에도착용할수있다. 이번무작위, 3상임상시험 (open-label study) 에서, 우리는고-위험신경외과환자들을대상으로정맥혈전예방을위해 standard VTE 예방책을쓰고있는 NO-VENOWAVE( 대조군 ) 과비교해 VENOWAVE의안전성과효율성을조사하였다. 1차평가결과는 9일째 (+-2일) 에정맥조영술또는초음파검사로나타난 asymptomatic DVT 그리고 symptomatic VTE 결과이다. Methods 캐나다 Hamilton General Hospital 에서시험을시행하였다. 지역윤리위원회가프로토콜을승인하였고모든환자들에게서면동의를받았다. 프로토콜은 Australian New Zealand Clinical Trials Registry, ACTR number 로등록되어있다. Study patients Cranial or spinal neurosurgery로 Hamilton General Hospital 에입원했던 18세이상신경외과환자들이이번연구에등록되었다추가적으로, 신경외과환자들은운동결핍 (motor deficits) 이있는뇌내출혈 (intracranial hemorrhage) 로입원하였는데수술은하지않은환자들이다 ( 입원하고 24시간내에동의를받은환자들 ). 환자에게다리궤양, 말초혈관신경병증또는말초동맥혈관질환이있어압박장치를사용할수없는환자들은이연구에서배제시켰으며조영제에알레르기가있어정맥조영술을받지못하는환자들또는전에신장장애가있었던환자들역시배제시켰다. VENOWAVE calf compression device VENOWAVE(Saringer Research Incorporated, Canada) 는건전지로작동시키는간편한휴대용종아리 압박기기이다 (Fig.1). 유연성이있는판에회전 gear motor 로구성되어분당 4.5~10 번의회전주기로계속 사인파파장을생성한다.

3 건강한사람들과혈전후증후군이있는사람들에게도총대퇴정맥과무릎정맥의 (common femoral and popliteal veins)peak venous flow를증가시켜주었다 (18). severe postphlebetic syndrome환자들에게비노웨이브를시험한결과효과가좋았으며환자들의만족도도높은것으로나타났다. 미국FDA와 Health Canada가 VTE예방용으로비노웨이브를승인하였다. Study design and interventions 이번연구에동의한환자들은무작위로비노웨이브그룹과 no 비노웨이브그룹으로분류하였다. 이번연구에관련이없는통계전문가가번호를붙이고, 불투명, 밀봉봉투에감추어진전산화된 randomization sequence을이용해환자들을임의선택하였다. 수술환자 (surgical patients) 들은수술후회복실에서임의추출하였다. 비수술환자 (Non-surgical patients) 들은연구시작바로이전에임의추출하였다. 환자들과의료진들은치료분류군을알고있었는데, 왜냐하면비노웨이브를사용하는그룹은기기가보이기때문이었다. 모든환자들은주치의의판단으로일상적인치료에따라서그밖의다른 VTE예방책을받았다. 신경외과 UNIT 프로토콜의일환으로환자모두에게무릎길이의압박스타킹을처방하였고조기에움직이도록하였다. 의사의판단에따라환자들은아스피린, 미분획헤파린, 저분자헤파린등의약물을처방받을수있었다. VENOWAVE 그룹은기구를양쪽종아리에수술 4 시간전에착용했고, 또는 non-operated patients( 수술하지 않는환자들 ) 은입원 24 시간전에착용했다.

4 VENOWAVE 를샤워시간이외에는계속착용하도록했다. 환자들한테 symptomatic VTE 생길때까지, 환자들이사용을거부할때까지, 또는정맥조영술, 초음파검사를할때까지계속차고있게했다. 계속착용하고지내기를거부하는환자들은자기가사용하고싶을때원하는동안만사용하도록했다. 병원에서 VEVOWAVE사용을주말포함해서하루에적어도 2번은모니터링이되었으며환자들의순응도 (compliance) 도기록되었다. 입원기간이 7일이내인환자들은평가날짜에맞추어병원에와서정맥조영술을하기로되었으며연구간호사또는의사가하루에한번은환자의가정을방문해서비노웨이브에잘적응하고있는지를확인하였다. 압박스타킹사용에대한순응도역시기록되었다. VENOWAVE 사용만족도는연구종료시점에환자개개인에의해작성된사전에준비된환자설문조사서로 평가하도록하였다. 환자들에게비노웨이브를낮과밤에찼을때편리성에대한점수를기록해줄것을요청했으며 (0-6등급: 0은매우불편 ; 6은매우편함 ), 가려움이나땀이났는지, 이동성또는물리치료받을때비노웨이브를사용함으로인해불편했는지, 잠잘때불편함이있었는지 ( 모든증상이 mild, moderate or severe로등급을매겼다 ) 도환자들에게기록하도록요청하였다. 환자들에게 VTE 예방책으로미래에도 VENOWAVE를사용할것인지와 VENOWAVE를사용경험담도설문지에기술해달라요청했다. 게다가, 연구간호사에의해완비된일간표준화된데이터시트에기기의미끄러짐, 피부의상태그리고기기를스스로착용했는지, STRAP을스스로조절했는지, 건전지를스스로교체했는지에대한자료를기록하였다. 비노웨이브에대한환자의순응도 (compliance) 는병동간호사나연구간호사에의해완성된순응도기록지에의해평가되었다. 환자가퇴원한후에는환자또는간병인이 daily 일지를기록했으며, 이일지를연구간호사가최소한매일검토하였다. 우리는비노웨이브의사용유형을 연구기간동안하루에 23시간이상을사용하면 continuous 로, 연구기간동안 23시간미만사용은 "intermittent 로, 그리고예정된정맥조영술이전에기기사용을멈추게되면 "discontinued 로분류하였다. Outcome measures 모든 VTEs 에대한 1 차효용성평가결과는모든 asymptomatic DVT(detected by screening venography or compression ultra sound), symptomatic DVT(objectively confirmed by compression ultra sound), 그리고 symptomatic PE(confirmed by computed tomography pulmonary angiogram) 에대한지표이다. 임상적으로 DVT가의심되는환자들은초음파검사를하였다. 만일초음파결과 DVT가아니면환자들은계획된정맥조영술때까지계속하여시험을진행하였다. 임상적인특징상폐색전증 (Pulmonary Embolism) 이의심되면 CTPA를시행하였다. Computed Tomography Pulmonary Angiography결과가정상인환자들은계획된정맥조영술을할때까지시험을계속진행했다. 모든환자들에게시험등록후 9(+-2) 일째 bilateral venogram을하기로되어있었다. 또는계획보다일찍퇴원하는환자들은퇴원할때, 그리고퇴원후외래에서 venogram을할수없으면퇴원할때하기로계획되어있었다. 다리심부정맥에지속적인 intraluminal filling defect가나타나면 DVT로정의를내렸다.

5 Venogram 은 VENOWAVE군 ( 시험군 ) 과 no-venowave군 ( 대조군 ) 을모르는상태에서경험이풍부한방사선과중재시술의 2명중한명이하도록하였다. 환자들의치료분류군을알지못하는 2명의경험이풍부한 interventional radiologists가 venogram을했다. 의학적으로 venogram을받을수없는환자들은 bilateral full-length compression 초음파를받았다. 초음파를시행하는 radiogrpher 도환자분류군에대해알지못했다. 연구분류환자를알수없었던 radiologist가모두에게 positive ultra sound findings라고확인해주었다. 임상자료와치료환자분류를알지못하는판독전문가가자주적으로 venogram을판독하였다. Results 2009 년 5 월 ~2010 년 11 월사이에 150 명환자가 VENOWAVE 사용그룹아니면대조그룹으로무작위로 배치되었다. 두그룹의인구분포 (Table1) 와신경외과적인진단과수술의분포 (Table2) 가균형을잘이루고있었다. 압박스타킹사용은두그룹에서비슷하였지만, 대조그룹 (no-venowave) 으로임의추출된더많은환자들이 수술후예방목적으로항응고제또는아스피린을복용했다 (34.7% vs 25.3%)(Table 3). 자 들은

7 150명의환자중에 142명 (94.7%) 이정맥조영술또는초음파진단을받았으며그것으로최종분석하기에충분했다. VENOWAVE 그룹에서 4명과대조군 (no-venowave) 에서 4명이 DVT screening을받지않았으며, 모든환자들이 follow- up되었다 (Table4).Screening 평균시간은두그룹모두비슷하였다. VENOWAVE 그룹 : 7.3일 (SD2.1), 대조군 :7.5일(SD2.1). VTE 정맥혈전색전발생률이 no-venowave( 대조군 ) 18.7% 과비교해 venowave군은 4.0% 이었다 (Table5). 비노웨이브를사용하지않은군과비노웨이브군을비교했을때 VTE의상대위험률은 0.21(95% 신뢰구간, ) 이였다. 비노웨이브군의 Proximal DVT respective rate는 2.7 vs. 대조군 8.0%(P=0.28) 그리고 symptomativ VTE는비노웨이브군에서 0% vs. 2.7%(P=0.5) 이였다. 결과가연구한모든주요하부집단에서도일관되었으며이는치료에비노웨이브가크나큰역할을한다는것을 보여주었다 (Fig. 2).

8 Compliance with use of Venowave 비노웨이브군으로배정된환자중 2명이비노웨이브사용을거절하였다, 그래서 no-비노웨이브군으로배정하였다. 73명의비노웨이브그룹중에서 17명 (23.3%) 은하루 23시간이상사용하였고, 39명 (53.4%) 은하루중 23시간이내로사용하였고, 17명 (23.3%) 은계획된평가종료시점까지사용하지를못했다 ( 종료시점이전퇴원환자 ). 73명의환자중비노웨이브를착용한평균기간은 VUDRBS 6.6일정도 82.7h(SD 42.9) 시간이었다. Venowave tolerability 비노웨이브군으로배정된 72명이연구설문조사를완성했다. 전반적으로, 72명중 54명 (758.0%) 이 VENOWAVE 내인성이좋다고하였으며차후에도정맥혈전예방책으로비노웨이브를사용하고싶다고하였다. 단, 7명 (9%) 만땀이났다고했는데이환자들도그외에는불편함이없다고하였다. 환자들이일과시간중에 (While sitting or moving) 비노웨이브를사용하면서편리성에높은점수를주었다. 4.3/6(SD 1.9). 비노웨이브대상군중 97.2%(70/72) 가비노웨이브는이동성또는물리치료를받을때도전혀어떤영향을주지않는다고보고하였다. Discussion NO VENOWAVE 군과비교해보니, 일상적인혈전예방책의경험으로보아비노웨이브가입원한신경외과 환자들에게 79% 의 VTE 를감소시켰다. 비노웨이브는일관성있게 Proximal DVT 도감소시켜주었으며 ( %), 그리고, symptomatic VTE(2.7-0%) 도 감소시켰다. 항응고제가신경외과수술을받는환자들에게정맥혈전색전증 (VTE) 을예방하는데효과적이지만 (20-22), 그러나조사결과 neurosurgeons 들은예방책으로받아들이지않는다고꾸준하게보고하고있다 (4-6).

9 우리연구로는신경외과환자 5명중 1명만이수술후항응고제예방책을받고있으며수술후 48시간이내에항응고예방책을받는환자는거의없다는것을확인하였다. 그러나, 우리의시험결과비노웨이브의이점은항응고제예방책과관계없이일관되게 VTE를예방한다는것이다. 비노웨이브의많은장점중가장중요한점은휴대할수있다는것이다 (PORTABILITY), 휴대할수있어서환자들이조기에이동할수있으며퇴원이후에도고-위험환자들이기기를이용한예방책의기간을확대연장하게해준다. 우리연구에서평균입원기간은 4일이었으며, 비노웨이브군으로임의배정된대부분의환자들이 venogram을하기로정해진날짜까지집에서계속사용하였다. 퇴원후에도계속예방책으로사용할수있는비노웨이브의기능은중요하다. 왜냐하면조기퇴원후위험성이있는환자들을위한계속적인예방책에역점을두고있으며, 퇴원후에도수주간위험성이도사리고있는환자들에게간단하고안전하게끊임없이예방을하게해주기때문이다 (2). 연구결과신경외과환자들에게항응고제제의사용비율이낮다는것이다. 단지 20% 의환자만이수술후 항응고제제를처방받고있으며처음 48 시간이내에항응고제제를이용한예방책을받는환자들의수도아주 적다. 비노웨이브는환자들로부터내인성이좋고, 대부분의환자들이정맥혈전예방책으로미래에도비노웨이브를 사용하겠다고한다. 비노웨이브는특히, 일과중에잘사용할수있다, 비노웨이브를사용하였던대부분의환자들이기동성및재활에전혀방해가되지않는다고보고하고있다. 비노웨이브는착용하기도쉽고, 스트랩을조절하기도쉬운데이번연구에서 19% 정도만온전히자기스스로기기를사용하였으며나머지환자들은연구간호사나가족들이착용하는것을도와주었다. 그이유는연구모집단의환자들의기능상태가 20% 정도가마비환자들이고 35% 는거동을할수없었으며나머지대부분의환자들은신경장애가있는환자들이기때문이었다. 예방책을위해기기를사용하면, 환자들에게의한만족도가순응도에영향을준다 (17). 비노웨이브사용자에게나타났던 9% 의발한또는가려움은기존의공기압박장치를예방책으로쓸때발생한 40% 와비교하면아주유리한결과이다 (13). 직관적으로, 예방책을하루 24시간환자들에게시행하면가장좋은효과를줄것같다. 그러나, 그런목표는물리적예방책또는약물예방책을가지고도달성하기가힘들다. 우리연구에서, 비노웨이브군환자중 53.3% 만이 12시간이상기기를사용했었는데도, 이시간만써도 VTE를 80% 예방하는데충분하였다. 예방책으로하루에몇시간을쓰느냐와효과사이의해리는그실마리를정맥혈전의발생이유와혈류량을증가시켜 DVT방지에대한역학으로규정한다. 많은정맥혈전이종아리의정맥동 (venous sinuses) 에서시작되는데, 그것으로주변혈관내피세포 (endothelial cells) 에산소결핍을일으키게되고활성화된혈액응고물질을축적하도록촉진한다 (23,24). 우리연구결과에의하면, 하루에 12시간또는그보다더짧은시간종아리정맥을비어있도록하여도다음과같은 3가지과정에의해혈전위험이감소한다고생각된다 : 허혈성혈관내피손상의감소, 활성화된혈전인자의희석, 정체중형성된섬유소원 (fibrin) 의제거 ( 혈류량을증가시키거나또는섬유소용해를증가시킴으로써 ). 하루에한번복용시키는저분자헤파린 (LMWH) 의효과와하루에 2번복용시키는저용량헤파린 (low-dose heparin) 이정맥혈전예방약으로의효과가하루에그저약 12시간정도라는증거가이를지지해준다.

10 Conclusion VENOWAVE 가고 - 위험신경외과환자들에게정맥혈전색전증 (VTE) 을위해효과적이다. References 1 Collen JF, Jackson JL, Shorr AF, Moores LK. Prevention of venous thromboembolism in neurosurgery: a metaanalysis. Chest 2008; 134: Marras LC, Geerts WH, Perry JR. The risk of venous thromboembolism is increased throughout the course of malignant glioma: an evidence-based review. Cancer 2000; 89: Semrad TJ, O Donnell R, Wun T, Chew H, Harvey D, Zhou H, White RH. Epidemiology of venous thromboembolism in 9489 patients with malignant glioma. J Neurosurg 2007; 106: Stephens PH, Healy MT, Smith M, Jewkes DA. Prophylaxis against thromboembolism in neurosurgical patients: a survey of current practice in the United Kingdom. Br J Neurosurg 1995; 9: Raabe A, Gerlach R, Zimmermann M, Seifert V. Practice of perioperative thromboembolic prophylaxis in neurosurgery: results of a German survey. Zentralbl Neurochir 2000; 61: Gnanalingham KK, Holland JP. Attitudes to the use of prophylaxis for thrombo-embolism in neurosurgical patients. J Clin Neurosci 2003; 10: Carman TL, Kanner AA, Barnett GH, Deitcher SR. Prevention of thromboembolism after neurosurgery for brain and spinal tumors. South Med J 2003; 96: Bynke O, Hillman J, Lassvik C. Does peroperative external pneumatic leg muscle compression prevent post-operative venous thrombosis in neurosurgery? Acta Neurochir (Wien) 1987; 88: Skillman JJ, Collins RE, Coe NP, Goldstein BS, Shapiro RM, Zervas NT, Bettmann MA, Salzman EW. Prevention of deep vein thrombosis in neurosurgical patients: a controlled, randomized trial of external pneumatic compression boots. Surgery 1978; 83: Turpie AG, Delmore T, Hirsh J, Hull R, Genton E, Hiscoe C, Gent M. Prevention of venous thrombosis by intermittent sequential calf compression in patients with intracranial disease. Thromb Res 1979; 15: Brady D, Raingruber B, Peterson J, Varnau W, Denman J, Resuello R, De Contreaus R, Mahnke J. The use of knee-length versus thighlength compression stockings and sequential compression devices. Crit Care Nurs Q 2007; 30: Williams AM, Davies PR, Sweetnam DI, Harper G, Pusey R, Lightowler CD. Knee-length versus thigh-length graduated compression stockings in the prevention of deep vein thrombosis. Br J Surg 1996; 83: Comerota AJ, Katz ML, White JV. Why does prophylaxis with external pneumatic compression for deep vein thrombosis fail? Am J Surg 1992; 164: Cornwell EE 3rd, Chang D, Velmahos G, Jindal A, Baker D, Phillips J, Bonar J, Campbell K. Compliance with sequential compression device prophylaxis in at-risk trauma patients: a prospective analysis. Am Surg 2002; 68: Chan JC, Roche SJ, Lenehan B, O Sullivan M, Kaar K. Compliance and satisfaction with foot compression devices: an orthopaedic perspective. Arch Orthop Trauma Surg 2007; 127: Macatangay C, Todd SR, Tyroch AH. Thromboembolic prophylaxis with intermittent pneumatic compression devices in trauma patients: a false sense of security? J Trauma Nurs 2008; 15: Pagella P, Cipolle M, Sacco E, Matula P, Karoly E, Bokovoy J. A randomized trial to evaluate compliance in terms of patient comfort and satisfaction of two pneumatic compression devices. Orthop Nurs 2007; 26: O Donnell MJ, Ginsberg J, Saringer J, Kearon C, Magier D, Kolich M, Julian J, Hirsh J. Effects of a novel venous return assist device (Venowave) on lower limb venous flow in patients with post-thrombotic syndrome. Blood 2002; 100: O Donnell MJ, McRae S, Kahn SR, Julian JA, Kearon C, Mackinnon B, Magier D, Strulovich C, Lyons T, Robinson S, Hirsh J, Ginsberg JS. Evaluation of a venous-return assist device to treat severe post- 234 M. Sobieraj-Teague et al 2011

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The