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충민 증
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1 REVIEW 대한족부족관절학회지제 17 권제 4 호 2013 J Korean Foot Ankle Soc. Vol. 17. No. 4. pp , 2013 당뇨신경병증 가톨릭대학교의과대학여의도성모병원정형외과학교실 Diabetic Neuropathy Jung-In Shim, M.D., Jin-Wha Chung, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Yeouido St. Mary s Hospital, Catholic Universtiy of Korea, Seoul, Korea =Abstract= Neuropathy is a common complication of diabetes. It is characterized by a progressive loss of peripheral nerve fibers. The development of the neuropathy is linked to poor glycemic control, age, and the duration of diabetes. Peripheral sensory polyneuropathy is the most common type in neuropathy. Diabetic neuropathy is the most significant etiologic factorof the foot ulcer that may leads to amputation. Current treatments in diabetic neuropathy have no definitive effects on repair or reverse the damaged nerve but only to relieve of symptoms, especially on pain. When the focal compressive neuropathy is combined with diabetic neuropathy, the nerve would be more vulnerable and symptoms might get worse. Surgery is indicated for decompression of an entrapped nerve, like posterior tibial nerve in tarsal tunnel, after failure of the initial conservative treatments. Key Words: Diabetic Neuropathy, Polyneuropathy 서 론 당뇨의합병증으로흔하게발생하는신경병증 (neuropathy) 은지속적으로진행하는말초신경섬유의손상이특징이다. 1) 당뇨환자들의약 10% 에서신경증상이발현되며, 여기에비록증상은없더라도신경학적검사상이상을보이는환자들까지포함하면약 Received: October 30, 2013 Revised: November 2, 2013 Accepted: November 12, 2013 Corresponding Author: Jin-Wha Chung Department of Orthopedic Surgery, #62 Yeouido-dong, Yeongdeungpo-gu, Seoul, Yeouido St. Mary s Hospital, Catholic University of Korea, Seoul, Korea Tel: Fax: koreafoot@gmail.com 48%, 즉당뇨환자들의절반에이르는높은유병률을보인다. 2,3) 이와더불어 2000년현재약 1억 7천만명인전세계의당뇨환자는 2030년경에는약 3억 7천만명에이를것으로추정되고있으며, 우리나라역시 2009 년현재당뇨의유병률은전인구의약 10% 정도로고혈압과함께가장흔한만성질환의하나로분류되고있고점점그숫자가늘어나는추세이다. 이에따라, 추후당뇨신경병증환자들의증가는범유행할것으로예상된다. 4) 한편, 정형외과에서많이시행되는족부나하퇴부에대한절단역시당뇨신경병증이기저원인이되어족부궤양이발생한후감염성괴사에이르는경우가흔하므로정형외과의로서당뇨신경병증에대한진단과치료에많은관심과연구, 치료경험을쌓는것이필수적이다

2 1. 병태생리 본 론 지의정중신경또는요골신경을침범하여통증이방사통처럼발생할수도있으며, 운동기능의저하나비정상적인심부건반사를보이기도한다. 당뇨신경병증의병태생리는복잡다양하여아직까지정확히알려진바는없지만, 고혈당과관련된대사장애가중요한원인으로여겨진다. 특히, 혈관의내피세포나신경세포와같이세포내당농도를조절할수없는곳은고혈당으로인한손상을받게되며, 이러한세포에서무효소당화과정의최종생산물 (advanced glycation end products, AGEs) 들의생산이늘어나고, Polyol과 Hexosamine pathway, Prokinase C 등이활성화된다. 3) 또한, 미세순환계의혈류변화및자가면역기전도신경병증성통증을일으키는원인으로알려져있다. 한편, 국소적으로압박 (local entrapment) 된말초신경이신경증상을유발하여감압술이요구되는경우가있는데, 당뇨환자의말초신경은비교적작은압박에도쉽게신경증상을나타낸다. 그이유는우선, 혈당이 sorbitol로변한후신경에축적되어신경자체의수분함량을증가시키고이렇게용적이커진신경은비골두부근이나족근관과같이해부학적으로협소한부위를지날때사소한외부압력에도압박된다. 이어서압박된신경은신경내압력증가에따른혈류량의감소로인해허혈상태 (ischemia) 에이르고탈수초화 (demyelination) 가진행되어감각이상 (paresthesia), 감각저하및저림 (tingling) 등의증상을유발한다. 또한, AGEs가계속축적되어신경을경직시킴으로써관절주위에서의활주와이완이제한된다. 이와더불어손상된신경의유지보수에필요한지질단백질 (lipoprotein) 들을운반하는과정인전방향축삭운반 (anterograde axoplasmic flow) 의속도역시감소한다. 5,6) 2. 임상양상 1) 국소신경병증국소신경병증 (focal neuropathy) 은갑작스런통증이주된증상이며노인에게주로발생한다. 6주에서 8주이내에호전되는경우가많으므로통증조절및물리치료등의대증적방법으로치료한다. 동안신경 (oculomotor nerve) 을침범하여겹보임 (diplopia) 을유발하거나상 2) 원위대칭다발신경병증원위대칭다발신경병증 (distal symmetrical polyneuropathy) 은당뇨신경병증의가장흔한형태이다. 모든체신경을침범할수있지만, 대게족부족관절의신경을침범한다. 대부분초기증상은거의없으나, 신체검사에서가벼운촉각 (light touch), 2점구별 (two-point discrimination), 온도감각의역치에미세한이상소견을보일수있다. 감각신경이주로침범되어, 통증과온도를전달하는 small unmyelinated C fiber와촉감, 진동, 고유수용기감각에영향을미치는 larger myelinated Aδ/Aβfiber 모두에영향을미친다. 병이진행됨에따라저림감이나쑤시는듯한감각이상이발에서시작하여점차하퇴로퍼져나가 stockingglove 양상의분포를보이는것이특징이다. 발의통증으로는작열통 (causalgia), 이질통 (allodynia), 이상감각 (paresthesia), 저리거나전기가오는느낌, 칼로자르거나쑤시는듯한통증등이발생하며주로밤에심해진다. 시간이지남에따라족저부감각소실과운동신경의침범으로인한근육의소실등이복합되어환자가자주넘어지는증상을일으키거나신경병증성관절 (Charcot s joint) 을유발하기도한다. 3) 근위운동신경병증근위운동신경병증 (proximal motor neuropathy) 은주로 2형당뇨인고령의남자에게많이발생한다. 통증은양측허벅지, 엉덩이에서시작하며골반근위부근육의약화및위축이진행된다. 장요근, 폐쇄근, 내전근의손상이흔하며, 비교적슬근과둔근은보존되는편이다. 또한, 체중감소를흔히동반한다. 4) 자율신경병증자율신경병증 (autonomic neurophty) 과같이자율신경계에신경병증이생기는경우는예후가좋지않으며다른당뇨합병증들과동반되는경우가많다. 심장에서는빈맥, prolonged QTc, 심경색이자주발생한다. 또한, 위장관계에도영향을미쳐변비, 설사, 장마비가생기며, 방광기능의장애와발기부전이동반되기도한다

3 당뇨신경병증 3. 위험인자및예후가장중요한위험인자는고혈당이며, 이와더불어당뇨의이환기간, 환자의나이, 고혈압, 흡연등이알려진위험인자들이다. 환자의키, 음주, 고지혈증등에대하여는논란이있으며, 유전자에대하여는아직밝혀진바없다. 3) 당뇨신경병증환자들을 2년간추적검사한결과대략 10% 는증상이심해지고, 81% 는변함이없으며, 나머지 9% 에서는호전이있다고한다. 또한, 잘조절되는혈당이 1형당뇨에서는신경병증의진행을늦출수있지만, 2형당뇨에서는그렇지않다는보고들이있다. 7) 4. 족부궤양과의연관성당뇨신경병증에의해감각신경이침범되어족저부감각이저하되며, 운동신경또한침범되어족부내재근들이위축또는강직됨으로써갈퀴족지 (claw toe) 가발생하고중족골두는족저로돌출한다. 이와더불어하지근력의약화와함께인대나건에서탈신경화 (denervation) 가발생한다. 한편, 결합조직의콜라젠에도신경에서처럼비당화 (non-enzymatic glycation) 과정이진행되어족저근막과아킬레스건이두꺼워지고탄력성또한소실되어보행과정중중족 (mid-tarsal) 관절이잠겨있는 (locking) 시간이연장되므로족부는지나치게뻣뻣해지고족저에과도한힘을받게된다. 8-10) 이러한원인들로인해족저부로가해지는국소적압력에의한궤양이발생하게된다. 통계상당뇨환자의 15% 에서족부궤양이발생하며, 이러한궤양환자들중 50% 는결국족부또는하지의절단을요하게된다. 7) 5. 진단당뇨신경병증의가장흔한형태인원위대칭다발신경병증은작고큰신경다발을동시에침범하여여러가지증상을나타내므로어떤한가지의신경검사만으로진단할수는없다. Dyck등은다양한임상증상들과함께양적 (quantitative) 신경검사, 신경전도검사 (nerve conduction study) 등을종합하면 1형당뇨에서는 54%, 2형당뇨에서는 45% 의신경병증의유병률을보이며, 선별검사의종류에따라유병률의차이를보이므 로병원에입원한환자들못지않게일반외래환자들에대한검사또한중요하다고하였다. 11) Pirat는족관절반사의소실과진동감각의이상을진단기준으로삼아당뇨환자들을추적검사하였는데, 진단당시의신경병증의유병률 7.5% 는 25년후 50% 로증가하였다. 12) 이와같은유병률의증가는당뇨를앓는기간에비례하지만, 사실 60세이상의환자에게서노화과정의일환으로신경병증을나타내기도하여그원인을정확히구별하기는어렵다. 신경전도검사에서속도 (velocity) 가당뇨신경병증에서감소하며, 혈당조절상태에따라영향을받는다는이유로전기생리적검사가과거에는필수적인검사였지만, 근래에는신경병증의중등도나진행속도, 임상증상의유무를판별하지못하므로신경증상이비특이적이거나다른신경병증의원인을감별하는목적으로선택하여시행하는경향이있다. 6. 치료 1) 혈당조절당뇨에대한진단이이루어지는초기시점부터운동, 식이요법, 인슐린투여등의방법으로당화헤모글로빈 (glycosylated hemoglobin, HbA 1c ) 의수치가 7.0 mg/dl 미만이되도록혈당을가능한정상에가깝게유지 (euglycemic state) 하는것이우선이다. 다만, 이는 1형당뇨에는 5년동안 69% 의호전을가져올정도로효과적이지만, 2형당뇨에는효과가증명되지않았다. 4) 2) 약물치료당뇨신경병증의발현을사전에방지하지거나이미침범된신경의기능을정상으로되돌릴수있는약물은현재까지없다. 여러가지약물의사용은주된증상인통증을감소시키는데그목적이있으며, 완전한통증의소실역시불가능하므로환자에게이를미리설명하여이해시키는과정이필요하다. 또한, 심한통증을동반하는환자에게우울증이동반되는경우가흔하므로통증에대한평가가어려울뿐더러이를어느한가지약물만으로해결할수는없다. 증상이경미한환자에게는처방전없이구입가능한 acetaminophen을통증의정도에따라복용하도록하며, 다른비스테로이드성항염증제는당뇨에동반될수있

4 는신장의질환을악화시킬수있으므로주의를요한다. 당뇨신경병증에일반적으로쓰이는약물들은크게다음과같은 5가지군으로분류할수있다 (Table 1). (1) 삼환항우울제 (Tricyclic antidepressants); Amitriptyline, Nortriptyline Amitriptyline (Elavil) 과 nortriptyline (Aventyl, Pamelor) 등의삼환항우울제는 1970년대이후당뇨신경병증에대한통증을감소시키기위해사용되기시작하였다. 하루 25 mg에서 150 mg의 amitriptyline을처방하며대부분의환자들에게약효가나타나는시기는투여후 2주이상소요된다. 진정 (sedation), 흐린시력 (blurred vision), 구강건조, 기립성저혈압, 부정맥등의항콜린작용 (anti-cholinergic action) 으로인한부작용이문제가되며, 심장이나간에문제가있는환자에게주의를요한다. (2) 항경련제 (Anticonvulsants); Gabapentin, Pregabalin 근래에는삼환항우울제보다 gabapentin으로대별되는항경련제를당뇨신경병증에일차로사용하는경향이있으며, 통증조절의효과는서로차이가없다는연구결과들이많다. 13,14) Gabapentin (Neurontin) 은 gamma-aminobutyric acid (GABA) 의유사체로서척수레벨에서신경세포막의 calcium channel을차단하여 substance P, glutamate, norepinephrine 등의흥분성신경전단물질을감소시켜통증을조절하는작용을한다. 처방용량은일반적으로하루에 300 mg부터시작하여 3일동안 900 mg으로증량한후, 환자에따라 1800 mg에서 3600 mg까지 1일 2회복용시킬수있다. 13) 약물의부작용으로는어지러움, 기면 (somnolence), 두통, 구토등이있으며약물의용량에비례하여유발된다. 한편, Pregabalin (Lyrica) 2005 년이후당뇨신경병증의치료제로서미국 FDA의승인하에사용되기시작하였으며하루 300 mg에서 600 mg의투여가일반적인용량이다. 부작용로는어지러움, 기면, 부종등이있으며, 이는투여를시작한지하루만에도증상을나타낼수도있지만시간에따라감소하는경향이있다. (3) 세로토닌재흡수억제제 (Serotonin reuptake inhibitors); Duloxetine, Venlafaxine, Paroxetine, Citalopram Duloxetine (Cymbalta) 은항우울제로도처방되지만 2004년도에미국 FDA에의해당뇨신경병증에대한치료제로서처음으로승인된약물이다. 60 mg을하루 1회또는 2회투약할수있으며, 가장흔하게는구역 (nausea) 과함께현기증, 기면, 피로감등의부작용들을유발한다. 비슷한체내대사작용을가지는 amitriptyline 이나 tramadol 같은약물과동시에투여하지않으며, 신장과간에문제가있는환자에게는주의를요한다. Duloxetine과 venlafaxine (Effexor) 은 serotonin과 norepinephrine의재흡수를같이억제 (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI) 하는반면, Paroxetine과 Citalopram은선택적으로 serotonin의재흡수를억제 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 하지만당뇨신경병증에대한진통효과는높지않으며상부위장관출혈의부작용이있다. (4) 아편유사제 (Opioids); Tramadol, Oxycodone Tramadol (Ultram) 을신경병증환자들에게 6주이상사용하여만족스러운결과를얻었다는보고들이있 Table 1. Pharmacologic Treatment Options for Painful Diabetic Neuropathy Line Generic Name Brand Name Dosage First-line Tricyclic antidepressant Amitriptyline Elavil (10-) 25~150 mg Nortriptyline Aventyl (10-) 25~150 mg Anticonvulsant Pregabalin Lyrica (50-) 300~600 mg Gabapentin Neurontin (300-) 1800~3600 mg Serotonin norepinephrine reuptake inhibitor Duloxetine Cymbalta (30-) 60~120 mg Venlafaxine Effexor 75~225 mg Second-line Opioid Tramadol Ultram 50~400 mg Local treatment Capsaicin q.i.d topically

5 당뇨신경병증 지만, 진정 (sedation), 변비, 구토등의부작용과중독증세를보일수있어사용에신중을요한다. 15) (5) 국소성약물 (Topical agents); Capsaicin, Lidocaine 고추에서추출된캡사이신이 substance P를차단하는기전을이용하여국소도포제로사용하기도하며, 진통효과가증명되었지만장기간사용은피부의발열감, 발적및무감각등을조장하므로 6주이상사용치않도록한다. 16) 5% lidocaine을이용한패치 (Lidoderm) 또한같은목적으로쓰이고있다. 3) 예방교육약물치료를하여통증은줄여줄수는있어도, 결국감각저하등의신경증상은남게되므로환자에게이를이해시키는것이필요하며, 환자에게자가관리요령을교육하고가정관리상담등의서비스를권유하는것이좋다. (1) 미지근한물과순한비누를이용하여발을청결히유지한다. (2) 발가락을중점으로하루에도여러번발을관찰하여물집이나부종, 발적등이있는지확인한다. (3) 보습제를이용하여발등과발바닥의습기를유지한다. 단, 발가락들사이는반대로건조시켜야한다. (4) 발톱을정기적으로자른다. (5) 굳은살은화산석같은도구를이용해다듬는다. (6) 맨발로걷지않는다. 슬리퍼나두터운양말을신는다. (7) 발에맞고통풍이잘되며재질이부드러운신발을선택한다. (8) 아킬레스건스트레칭운동을반복하여족관절의운동범위를유지한다. 4) 선행적감압술 (Proactive surgical decompression) 당뇨신경병증은어떠한약물을사용하더라도질환자체가진행하는비가역적인질환이며, 신경질환의특성상증상의모호함으로인해대부분의내과와신경과의사들은물론정형외과의사들까지도수술의필요성을못느끼고시기를놓치는경우가있다. 17) 모든당뇨신경병증환자들에게말초신경에대한수술적감압이필요하지는않지만, 말초신경에대한국소적압박이동반된다면수술을시행하여통증을줄이고합병증을예 방할수있다. 당뇨환자의하지에서가장흔하게만성적으로압박이발생하는부위는경골신경이족근관에서, 총비골신경이비골두부근에서눌리는것이다. 수근관이나족근관증후군환자들을예로들어보더라도당뇨성신경병증과만성적인압박으로인한증상은유사하거나동일하다. 18,19) 족부족관절에서국소적압박을자주나타내는곳 (anatomical narrowing point) 들은다음과같다. (1) 족근관 : 기본적으로는견인이원인이며, 기저부에서는무지외전근의심부근막과족저근막의안쪽면이, 상부에는발바닥네모 (quadratus plantae) 근이있어서그사이로후경골신경, 보다정확히는외측족저신경 (lateral plantar nerve) 과그의첫번째분지 (Baxter s nerve) 가눌리게된다. (2) 전방족근관 : 단무지신전근아래에서심부비골신경이눌린다. (3) 중족골두사이의지간신경이눌린다. 이렇게당뇨신경병증환자에게국소적으로신경압박의증상이있더라도처음부터수술을계획하기보다는물리치료나신발의교정을통한국소부종과염증의감소및압력회피를유도하는것이필수적이다. 또한, 초음파유도하에 corticosteroid와 lidocaine을혼합하여주사하는것도진단과치료를겸할수있는방법이며비록단기간의증상완화를환자가경험하더라도의사에게진단에대한확신과치료를계획할수있게도움을준다. 결국, Tinel s sign 등의이상을보이는국소적신경압박에의한포착신경병증이강력히의심될때에는환자의상태가수술에대한금기가아닌한감압술을시행하는것이도움이되며, 수술전후에도약물치료가유지되어야한다. 결론 당뇨신경병증에대한다양한약물치료로통증의경감을가져올수는있지만, 감각이상을포함한신경자체의변성으로인한증상은호전되지않는다. 혈당을정상으로유지시키기위한환자와의료진의노력이절대적이며, 족부궤양이나감염등을예방하는데주의를기울여야한다. 국소적으로신경의압박이동반된다면

6 수술적치료를통하여증상을개선시킬수있으므로세심한진단이요구된다. REFERENCES 01. Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care. 2004;27: Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for Diabetes Care. 2004;27: Galer BS, Gianas A, Jensen MP. Painful diabetic polyneuropathy: epidemiology, pain description, and quality of life. Diabetes Res Clin Pract. 2000;47: Rathur HM, Boulton AJM. Recent advances in the diagnosis and management of diabetic neuropathy. J Bone Joint Surg Br. 2005;87: Feng Y, Schlösser FJ, Sumpio BE. The Semmes Weinstein monofilament examination is a significant predictor of the risk of foot ulceration and amputation in patients with diabetes mellitus. J Vasc Surg. 2011;53: Sertoz N, Deniz MN, Ayanoglu HO. Relationship between glycosylated hemoglobin level and sciatic nerve block performance in diabetic patients. Foot Ankle Int. 2013;34: Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM, et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia. 1996;39: D Ambrogi E, Giacomozzi C, Macellari V, Uccioli L. Abnormal foot function in diabetic patients: the altered onset of Windlass mechanism. Diabet Med. 2005;22: Carlson RE, Fleming LL, Hutton WC. The biomechanical relationship between the tendoachilles, plantar fascia and metatarsophalangeal joint dorsiflexion angle. Foot Ankle Int. 2000;21: Duffin AC, Lam A, Kidd R, Chan AK. Ultrasonography of plantar soft tissues thickness in young people with diabetes. Diabet Med. 2002;19: Gondring WH, Shields B. A touch pressure sensory assessment of the surgical treatment of the tarsal tunnel syndrome. Foot Ankle Surg. 2011;17: Rader AJ, Barry TP, Stanley OL. Characteristics of lower extremity pressure sensation impairment in developing diabetic sensory polyneuropathy. Foot Ankle Spec. 2008;1: Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280: Fudin J, Audette CM. Gabapentin vs amitriptyline for the treatment of peripheral neuropathy. Arch Intern Med. 2000;160: Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications. 2000;14: Scheffler NM, Sheitel PL, Lipton MN. Treatment of painful diabetic neuropathy with capsaicin 0.075%. J Am Podiatr Med Assoc. 1991;81: Baravarian B. Surgical Decompression for Painful Diabetic Peripheral Nerve Compression and Neuropathy: A Comprehensive Approach to a Potential Surgical Problem. Clin Pod Med Surg. 2006;23: Dellon AL. Diabetic Neuropathy: Medical and Surgical Approaches. Clin Pod Med Surg. 2007;24: Ahmad M, Tsang K. Tarsal tunnel syndrome: A literature review. Foot Ankle Surg. 2012;18:

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A 617 Special Issue Diabetic Retinopathy Won Ki Lee, M.D. Department of Ophthalmology The Catholic University of Korea College of Medicine Kangnam St. Mary s Hospital E mail : wklee@catholic.ac.kr Abstract R