가이드라인등록번호 안내서 제네릭의약품유연물질평가 가이드라인 [ 민원인안내서 ]

Size: px

Start display at page:

Download "가이드라인등록번호 안내서 제네릭의약품유연물질평가 가이드라인 [ 민원인안내서 ]"

원호 창
5 years ago
Views:

1 가이드라인등록번호 안내서 제네릭의약품유연물질평가 가이드라인 [ 민원인안내서 ]

2 지침 안내서제 개정점검표 명칭등록대상여부지침 안내서구분기타확인사항 제네릭의약품유연물질평가가이드라인 아래에해당하는사항에체크하여주시기바랍니다. 이미등록된지침 안내서중동일 유사한내용의 지침 안내서가있습니까? 예 아니오 상기질문에 예 라고답하신경우기존의지침 안내서의개정을우선적으로 고려하시기바랍니다. 그럼에도불구하고동지침 안내서의제정이필요한 경우그사유를아래에기재해주시기바랍니다. ( 사유 : ) 법령 ( 법 시행령 시행규칙 ) 또는행정규칙 ( 고시 훈령 예규 ) 의 내용을단순편집또는나열한것입니까? 단순한사실을대외적으로알리는공고의내용입니까? 1 년이내한시적적용또는일회성지시 명령에해당하는내용입니까? 외국규정을번역하거나설명하는내용입니까? 정보제공등직원교육용자료입니까? 예 아니오 예 아니오 예 아니오 예 아니오 예 아니오 상기사항중어느하나라도 예 에해당되는경우에지침 안내서등록대상이아닙니다. 지침 안내서제 개정절차를적용하실필요는없습니다. 내부적으로행정사무의통일을기하기위하여반복적으로행정사무의세부기준이나절차를제시하는것입니까? ( 공무원용 ) 법령, 고시 훈령 예규와같은규정또는식약처장이정한특정한사안에대하여그절차등의내용을알기쉽게풀어설명하거나식약처의입장을기술하는것입니까? ( 민원인용 ) 상위법령을일탈하여새로운규제를신설 강화하거나민원인을구속하는내용이있습니까? 예 ( 지침 ) 아니오 예 ( 안내서 ) 아니오 예 아니오 상기질문에 예 라고답하신경우상위법령일탈내용을삭제하시고지침 안내서제 개정절차를진행하시기바랍니다. 상기사항에대하여확인하였음 년 11 월 28 일 담당자확인 ( 부서장 ) 김영림 - 2 -

4 제 개정이력 연번 제 개정번호 승인일자 주요내용 1 안내서 제정 2 3

5 목차 1. 서론 1 2. 원료의약품의유연물질 2 3. 완제의약품의분해생성물 7 4. 시험방법 참고문헌 12 붙임 1. 유연물질자료제출수준 13 붙임 2. 유연물질구조확인및안전성입증조치 14 붙임 3. 유연물질평가사례예시 15

6 1. 서론 - 1 -

7 2. 원료의약품의유연물질 - 2 -

8 1) CTD 로작성할경우구체적인배치분석결과는 3.2.S.4.4 뱃치분석에기재한다

9 - 4 -

10 2) 대조약이란개발하고자하는제네릭의약품의비교대상이되는의약품으로서, 이미제조 ( 수입 ) 품목허가되어안전성 유효성이확립되었거나식품의약품안전처장이대조약으로타당성을인정한품목을말한다 ( 의약품동등성시험기준제 3 조의 2)

11 - 6 -

12 3. 완제의약품의분해생성물 - 7 -

13 - 8 -

14 - 9 -

15 4. 시험방법

16 - 11 -

17 5. 참고문헌

18 붙임 1. 유연물질자료제출수준 μ g μ g μ g μ g

19 붙임 2. 유연물질구조확인및안전성입증조치

20 붙임 3. 유연물질평가사례예시

21 1. 원료의약품 예시 1 원료의약품유연물질의제출자료수준검토 (1) o 원료의약품 (MFDSartan) 의유연물질 A, B, C, D 분석결과에대한유연물질의보고, 구조확인, 안전성입증필요여부검토사례 ü 원료의약품 1일최대투여량 : 0.5 g ü 유연물질 A 실측치 : % 유연물질 B 실측치 : % 유연물질 C 실측치 : 0.12 % 유연물질 D 실측치 : % 붙임 1의 [ 표 1] 에따라, 유연물질 A, B, C, D의보고결과및 1일총섭취량을산출하고, 그에따른조치사항을확인하였다. 명칭실측치 (%) 보고결과 1) (0.05 %) 유연물질 1 일 총섭취량 조치 구조확인안전성입증 (0.10 % 초과 ) 2) (0.15 % 초과 ) 3) A 보고안함 0.2 mg 불필요 불필요 B % 0.5 mg 불필요 불필요 C % 4) 0.6 mg 필요 불필요 4) D % 4) 0.8 mg 필요 필요 4) 1) 보고수준이 0.05 % 이므로실측치결과를소수점둘째자리까지보고한다. 2) 구조확인수준은 0.10 % (0.50 mg) 또는 1 일총섭취량 1.0 mg 중더낮은값인 0.10 % 를적용한다. 3) 안전성입증수준은 0.15 % (0.758 mg) 또는 1 일총섭취량 1.0 mg 중더낮은값인 0.15 % 를 적용한다. 4) 구조확인이후에반응계수가원래의가정과큰차이가있는경우, 실제유연물질함유량을측정하여안전성입증필요여부를다시검토한다

22 예시 2 원료의약품유연물질의제출자료수준검토 (2) o 원료의약품 (MFDSartan) 의구조확인이후, 상대반응계수를적용하여유연물질 C, D의안전성입증필요여부검토사례 ü 원료의약품 1일최대투여량 : 0.5 g ü 유연물질 C 반응계수 : 0.5 유연물질 D 반응계수 : 4.0 원료의약품에대한유연물질 C와 D의상대반응계수를적용하여실제함유량을확인하고, 그에따른조치사항을확인하였다. 명칭보고결과실제함량 1) 유연물질 1 일총섭취량 구조확인 (0.10 % 초과 ) 조치 안전성입증 (0.15 % 초과 ) C 0.12 % 0.24 % 1.2 mg 필요필요 D 0.16 % 0.04 % 0.2 mg 불필요불필요 1) 원료의약품에대한상대반응계수를적용하여, 유연물질의실제함량을계산한다

23 예시 3 원료의약품유연물질의제출자료수준검토 (3) o 원료의약품 (NIFDSartan) 의유연물질 A, B, C 분석결과에대한유연물질의보고, 구조확인, 안전성입증필요여부검토사례 ü 원료의약품 1일최대투여량 : 0.8 g ü 유연물질 A 실측치 : % 유연물질 B 실측치 : % 유연물질 C 실측치 : % 붙임 1의 [ 표 1] 에따라, 유연물질 A, B, C의보고결과및 1일총섭취량을산출하고, 그에따른조치사항을확인하였다. 명칭실측치 (%) 보고결과 (0.05 %) 유연물질 1 일 총섭취량 조치 구조확인안전성입증 (0.10 % 초과 ) 1) (1일총섭취량 1.0 mg 초과 ) 2) A mg 불필요불필요 B ) 1.0 mg 필요불필요 3) C ) 1.1 mg 필요필요 3) 1) 구조확인수준은 0.10 % (0.8 mg) 또는 1일총섭취량 1.0 mg 중더낮은값인 0.10 % 를적용한다. 2) 안전성입증수준은 0.15 %(1.2 mg) 또는 1일총섭취량 1.0 mg 중더낮은값인 1.0 mg을적용한다. 3) 구조확인이후에반응계수가원래의가정과큰차이가있는경우, 실제유연물질함유량을측정하여안전성입증필요여부를다시검토한다. 안전성입증수준은백분율 (%) 이아닌 1 일총섭취량을기준으로하므로, 유연물질 분석값 ( 보고결과 ) 을 1 일총섭취량으로환산하여그결과를안전성입증수준과 비교하였다

24 예시 4 대조약과의비교연구로유연물질안전성입증 o 원료의약품 (MFDSartan) 에서안전성입증수준 (0.15 %) 이상으로검출된유연물질 C의안전성입증사례 ü 원료의약품 1일최대투여량 : 0.5 g ü 유연물질 C 유래 : 공정부생성물및분해생성물 ( 산화조건 ) 실측치 : 0.24 % 유연물질 C는원료의약품제조공정의중간체로배치분석에서 0.24 % 까지검출하였으며, 안정성시험에서 0.38 % 까지증가하였다. 가혹시험을통해유연물질 C가산화조건에서증가하는분해생성물임을확인하였다. LC/MS 등으로유연물질 C의화학구조를규명하고, 안전성입증을위하여공고대조약중유연물질 C를분석하였다. 유연물질 C의비교분석결과 1) 시험약 ( 원료의약품, MFDSartan) 대조약 2) ( 완제의약품, MFDSartan 정제 ) 로트번호 A001 A002 A003 RLD-001 RLD-002 RLD-003 제조일자 제조크기 kg kg kg 실측치 (%) ) 시험방법에대한자료를제시하고, 동일한시험법으로원료의약품및대조약을분석하되, 특이성등적절하게밸리데이션되어야한다. 2) 유연물질 C가분해생성물이므로완제의약품제조공정및보관중해당유연물질의증가가능성을고려하여최근생산한대조약을확보한다. 대조약에서유연물질 C가 0.52 % 까지검출되었다. 따라서유연물질 C는약 0.5 % 까지안전성이입증되었다할수있다. 다만, 유연물질 C는완제의약품의제조공정및보관중에도증가할수있으므로, 원료의약품중유연물질 C의실측치및안정성시험결과를고려하여기준을 0.40 % 이하로설정하였다

25 예시 5 독성이예측되는유연물질의관리 o 원료의약품 (MFDSartan) 에서보고수준 (0.05 %) 이하로검출된유연물질 E의독성예측에따른관리필요여부검토사례 ü 원료의약품 1일최대투여량 : 0.5 g ü 유연물질 E 유래 : 제조공정 2단계의부생성물실측치 : % 정량적구조활성관계 (QSAR) 평가 : 경고구조 (structural alert) 포함 유연물질 E는원료의약품구조와관련이없으며, 박테리아변이원성에대한자료가충분하지않아보수적인방법으로써독성학적역치 (TTC, Threshold of Toxicological Concern) 에기초한섭취허용량 1.5 μg/day을기본값으로허용농도를계산하고, 3 ppm으로기준을설정하였다. 유연물질허용농도 (ppm)= = = 3ppm 실측치가허용농도를초과하므로, 제조공정에서유연물질 E 를제거하는정제 공정을추가하고, 원료의약품배치분석결과 2ppm 임을보고하였다

26 예시 6 공정서수재유연물질의기준미설정 o 대한민국약전 (KP) 의 MFDSartan 각조중기준이설정되어있는유연물질 F의기준미설정입증사례 ü 원료의약품 1일최대투여량 : 0.5 g ü KP의유연물질 F 허용기준 : 0.30 % 유연물질 F는 KP의 MFDSartan 각조에유연물질 1로수재되어있는유연물질로, 문헌자료를통해 MFDSartan을 McMurry coupling 반응으로합성한경우, 생성될수있는분해생성물임을확인하였다. 신청원료의약품은해당유연물질의생성을방지하기위하여 McMurry coupling 반응을이용하지않았다. 해당유연물질이존재하지않음을입증하기위하여배치분석및장기보존시험과가속시험결과를확인하였다. 유연물질 F 분석결과 1) 로트 A001 ( 제조일자 : , 제조크기 : kg) 안정성시점 2) 초기가속 6 개월 장기 24 개월 A002 ( 제조일자 : , 제조크기 : kg) 초기가속 6 개월 장기 24 개월 A003 ( 제조일자 : , 제조크기 : kg) 초기가속 6 개월 장기 24 개월 분석결과 3) 불검출불검출불검출불검출불검출불검출불검출불검출불검출 1) 시험방법에대한자료를제시하고, 특이성, 정량한계등적절하게밸리데이션되어야한다. 2) 유연물질 F 가분해생성물임을고려하여, 사용기간까지증가양상을고려하여야한다. 3) 정량한계또는검출한계와대표크로마토그램등을함께제시한다. 배치분석및사용기간동안유연물질 F 가검출되지않았으므로, 기준에서제외한다

27 예시 7 공정서수재원료의약품의유연물질요약자료및기준설정 o 원료의약품인 MFDSartan의유연물질요약자료작성및기준설정사례 ü 원료의약품 1일최대투여량 : 0.5 g ü 대한민국약전 (KP) 중 MFDSartan 유연물질허용기준 - 유연물질 1 : 0.30 % - 유연물질 2 : 0.20 % - 미지유연물질 : 0.10 % - 총유연물질 : 0.6 % 원료의약품제조공정에서발생가능한유연물질에는유연물질 A, B, C, D, E가있다. 유연물질 C는제조공정유래유연물질이면서분해생성물로확인되었다. MFDSartan 은대한민국약전 (KP) 에수재된원료의약품으로 KP 규격에서정한유연물질을포함하여발생가능한유연물질을아래와같이요약하였다. 명칭 화학명 화학구조 기원 고찰및관리방안 1) 배치분석에서 0.04 % 검출, 안정성시험에서 증가양상보이지않음. 유연물질공정유래 [IUPAC 보고수준이하이나자사품질관리전략에 A ( 출발물질 ) name] 따라원료의약품규격중미지유연물질로써 0.10 % 이하로관리. 배치분석에서 0.10 % 검출, 안정성시험에서 유연물질 B 공정유래 (Step 1 중간체 ) 증가양상보이지않음. 구조확인수준이하로원료의약품규격중미지유연물질로써 0.10 % 이하로관리. 유연물질 C 공정유래 (Step 2 중간체, 산화조건분해생성물 ) 배치분석에서 0.24 % 검출. 가혹시험결과산화조건에서분해되어생성되는분해생성물로, 안정성시험에서 0.38 % 까지증가. 안전성입증수준이므로, 화학구조를확인하고, 대조약분석을통해 0.52 % 까지안전성입증. 원료의약품규격에서 0.40 % 이하로기준설정. 유연물질 D 공정유래 (Step 2 부생성물, 배치분석에서 0.04 % 검출. 안정성시험에서증가양상보이지않음

28 유연물질 E 유연물질 F KP 특정유연물질 ) 공정유래 (Step 2 부생성물 ) KP 특정유연물질 ( 공정유래유연물질및분해생성물로추정 ) KP 각조의 유연물질 2 와동일한유연물질로허용기준이 0.20 % 이하 이나, 실측치에근거하여원료의약품규격에서특정유연물질로써 0.10 % 이하로관리. 연구단계에서생산한원료의약품에 % 검출. QSAR 평가결과, 경구구조를포함하고있으므로원료의약품규격에서 3 ppm 이하로기준을설정하고, 정제공정을추가하여검출량을감소. KP 각조에 유연물질 1 로 0.30 % 이하로규격설정. 공정유래유연물질및분해생성물로사료되나, 자사제조공정에서는발생가능성낮음. 배치분석및안정성시험에서불검출. 특정유연물질로기준설정하지않음. 1) 유연물질배치분석결과는대표적크로마토그램을함께제시하고, 분석방법및정량한계 / 검출한계 등적절한밸리데이션정보를제시한다. 원료의약품규격은다음과같이설정하였다. 유연물질허용기준시험방법기준설정근거 1) 유연물질 C 0.40 % 이하 실측치및대조약에서의검출량 유연물질 D 0.10 % 이하 실측치및 KP 유연물질시험법 1 미지유연물질 0.10 % 이하 유연물질구조확인수준미만 총유연물질 0.60 % 이하 실측치및 KP 유연물질 E 3 ppm 이하유연물질시험법 2 독성학적역치 (TTC, 1.5 μg/day) 및 1 일최대투여량 1) 구체적근거자료예시는 1. 원료의약품 의예시 1, 2, 4, 5, 6 을참고한다

29 2. 완제의약품 예시 1 완제의약품분해생성물의제출자료수준검토 (1) o 완제의약품 (MFDS정) 의분해생성물 A, B, C, D 분석결과에대한분해생성물의보고, 구조확인, 안전성입증필요여부검토사례 ü 1일최대투여량 : 0.5 g ü 분해생성물 A 실측치 : % 분해생성물 B 실측치 : % 분해생성물 C 실측치 : % 분해생성물 D 실측치 : % 붙임 1의 [ 표 2] 에따라, 분해생성물 A, B, C, D의보고결과및 1일총섭취량을산출하고, 그에따른조치사항을확인하였다. 명칭실측치 (%) 보고결과 1) (0.1 %) 분해생성물 1 일총섭취량 조치 구조확인안전성입증 (0.2 % 초과 ) 2) (0.2 % 초과 ) 3) A 보고안함 245 μg 불필요 불필요 B 보고안함 4) 615 μg 불필요 불필요 C % 1 mg 불필요 불필요 D % 5) 1 mg 필요 필요 5) 1) 보고수준이 0.1 % 이므로실측치결과를소수점첫째자리까지보고한다. 2) 구조확인수준은 0.2 % (1 mg) 또는 1일총섭취량 2 mg 중더낮은값인 0.2 % 를적용한다. 3) 안전성입증수준은 0.2 % (1 mg) 또는 1일총섭취량 3 mg 중더낮은값인 0.2 % 를적용한다. 4) 분해생성물 B의실측치는 % 로보고수준 (0.1 %) 을초과하나, 소수점을일치시켰을때 0.1 % 이므로보고가필요하지않다. 5) 구조확인이후에반응계수가원래의가정과큰차이가있는경우, 실제분해생성물함유량을측정하여안전성입증필요여부를다시검토한다

30 예시 2 완제의약품분해생성물의제출자료수준검토 (2) o 완제의약품 (NIFDS 정 ) 의분해생성물 A, B, C, D 분석결과에대한분해생성물의 보고, 구조확인, 안전성입증필요여부검토사례 ü 1일최대투여량 : 1.9 g ü 분해생성물 A 실측치 : % 분해생성물 B 실측치 : % 분해생성물 C 실측치 : % 분해생성물 D 실측치 : % 붙임 1의 [ 표 2] 에따라, 분해생성물 A, B, C, D의보고결과및 1일총섭취량을산출하고, 그에따른조치사항을확인하였다. 조치 명칭실측치 (%) 보고결과 1) (0.05 %) 유연물질 1 일 총섭취량 구조확인 (1 일총섭취량 안전성입증 (1 일총섭취량 2 mg 초과 ) 2) 3 mg 초과 ) 3) A 보고안함 1 mg 불필요 불필요 B mg 불필요 불필요 C ) 3 mg 필요 불필요 4) D ) 4 mg 필요 필요 4) 1) 보고수준이 0.05 % 이므로실측치결과를소수점둘째자리까지보고한다. 2) 구조확인수준은 0.2 % (4 mg) 또는 1일총섭취량 2 mg 중더낮은값인 2 mg을적용한다. 3) 안전성입증수준은 0.2 % (4 mg) 또는 1일총섭취량 3 mg 중더낮은값인 3 mg을적용한다. 4) 구조확인이후에반응계수가원래의가정과큰차이가있는경우, 실제유연물질함유량을측정하여안전성입증필요여부를다시검토한다. 안전성입증수준은백분율 (%) 이아닌 1 일총섭취량을기준으로하므로, 유연물질 분석값 ( 보고결과 ) 을 1 일총섭취량으로환산하여그결과를안전성입증수준과 비교하였다

31 예시 3 대조약과의비교연구로유연물질안전성입증 o 완제의약품 (MFDS정) 에서안전성입증수준 (0.3 %) 이상으로검출된분해생성물 D의안전성입증사례 ü 1일최대투여량 : 0.5 g ü 분해생성물 D 유래 : 원료의약품 (MFDSartan) 의산화분해생성물실측치 : 0.3 % 분해생성물 D는원료의약품 (MFDSartan) 에서유연물질 C로관리되는산화분해생성물로, MFDS정배치분석에서 0.3 % 까지검출하였으며, 안정성시험에서증가양상을나타내었다. 안전성입증을위하여공고대조약중분해생성물 D를분석하였다. 분해생성물 D의비교분석결과 1) 시험약 (MFDS정) 대조약 2) 로트번호 D001 D002 D003 RLD-O-001 RLD-O-002 RLD-O-003 제조일자 제조크기 10만정 10만정 10만정 실측치 (%) ) 시험방법에대한자료를제시하고, 동일한시험법으로원료의약품및대조약을분석하되, 특이성등적절하게밸리데이션되어야한다. 2) 완제의약품보관중분해생성물 D의증가가능성을고려하여, 사용기간만료또는그부근의대조약을확보한다. 대조약에서분해생성물 D가 0.61 % 까지검출되었다. 분해생성물 D는완제의약품보관중에도증가할수있으므로분해생성물 D의허용기준을대조약의관찰값에근거하여 0.6 % 이하로설정하였으며, 분해생성물 D의안전성은대조약과의비교연구로입증하였다

32 예시 4 공정서수재분해생성물의관리 o 완제의약품 (MFDS정) 에서대한민국약전 (KP) 에설정된기준이상으로검출되는분해생성물 E를제조방법변경으로감소시킨사례 ü 1일최대투여량 : 0.5 g ü 분해생성물 E 실측치 : 0.4 % ü KP의분해생성물 E 허용기준 : 0.3 % 이하 분해생성물 E는 KP의 MFDSartan정제각조에 분해생성물 1 로수재되어있는유연물질로, 안전성이입증된 0.3 % 를기준으로설정하였다. 가속시험결과를통해분해생성물 E가가수분해생성물임을확인하고, 실측치가 KP 의허용기준을초과하므로분해생성물 E의함량을감소시키기위하여제조방법을습식법에서건식법으로변경하였다. 그결과분해생성물 E는 0.2 % 까지감소하였다. 제조방법 습식법 건식법 제조번호 W001 W002 W003 D001 D002 D003 제조일자 제조크기 1만정 1만정 1만정 10만정 10만정 10만정 분석결과 0.38 % 0.35 % 0.39 % 0.24 % 0.18 % 0.21 %

33 예시 5 공정서수재유연물질의기준미설정 o 대한민국약전 (KP) 의 MFDSartan정제각조중기준이설정되어있는분해생성물 F의기준미설정입증사례 ü 1일최대투여량 : 0.5 g ü KP의분해생성물 F 허용기준 : 0.3 % 유연물질 F는 KP의 MFDSartan정제각조에분해생성물 2로수재되어있는유연물질로, 문헌자료를통해첨가제중포비돈을사용하였을때원료의약품 (MFDSartan) 과상호작용으로생성되는분해생성물임을확인하였다. 신청완제의약품은해당유연물질의생성을방지하기위하여포비돈대신다른첨가제를사용하였다. 해당유연물질이존재하지않음을입증하기위하여배치분석및장기보존시험과가속시험결과를확인하였다. 분해생성물 F 분석결과 1) 로트 D001 ( 제조일자 : , 제조크기 : 10 만정 ) 안정성시험 2) 초기가속 6 개월 장기 6 개월 A002 ( 제조일자 : , 제조크기 : 10 만정 ) 초기가속 6 개월 장기 6 개월 A003 ( 제조일자 : , 제조크기 : 10 만정 ) 초기가속 6 개월 장기 6 개월 분석결과 3) 불검출불검출불검출불검출불검출불검출불검출불검출불검출 1) 시험방법에대한자료를제시하고, 특이성, 정량한계등적절하게밸리데이션되어야한다. 2) 분해생성물 F가사용기간동안증가하는분해생성물일때에는사용기간까지증가양상을고려하여야한다. 3) 정량한계또는검출한계와대표크로마토그램등을함께제시한다. 배치분석및 6 개월의가속시험및장기보존시험분석에서분해생성물 F 가검출되지 않았으므로, 기준에서제외한다

34 예시 6 공정서수재완제의약품의분해생성물요약자료및기준설정 o 완제의약품인 MFDS정의분해생성물요약자료작성및기준설정사례 ü 1일최대투여량 : 0.5 g ü 대한민국약전 (KP) 중 MFDSartan정제분해생성물허용기준 - 분해생성물 1 : 0.3 % - 분해생성물 2 : 0.3 % - 미지분해생성물 : 0.2 % - 총분해생성물 : 1.0 % 완제의약품제조공정에서발생가능한분해생성물에는분해생성물 A, B, C, D, E가있다. 분해생성물 D는제조공정중생성되는분해생성물이면서, 사용기간동안증가하는분해생성물로확인되었다. 대한민국약전 (KP) 에 MFDSartan 정제가수재되어있으므로 KP 규격에서정한분해생성물을포함하여발생가능한분해생성물을아래와같이요약하였다. 명칭 화학명 화학구조 기원 고찰및관리방안 1) 배치분석에서 % 검출, 안정성시험 에서증가양상보이지않음. 원료의약품유래분해생성물원료의약품유래유연물질로완제의약품 [IUPAC 유연물질 A 제조및보관동안증가하지않으며, 보고 name] ( 유연물질 D) 수준이하로검출되므로완제의약품규격 에특정분해생성물로기준설정하지않음. 배치분석에서 0.1 % 검출, 안정성시험에 분해생성물 B 공정유래분해생성물 서증가양상보이지않음. 보고수준이하로완제의약품규격중미지분해생성물로 0.2 % 이하로관리. 분해생성물 C 공정유래분해생성물 배치분석에서 0.2 % 검출, 안정성시험에서증가양상보이지않음. 구조확인수준이하로완제의약품규격중미지분해생성물로 0.2 % 이하로관리. 분해생성물 산화분해생성물 배치분석에서 0.3 % 검출. 안정성시험에서

35 D 분해생성물 E 분해생성물 F 원료의약품유래유연물질 ( 유연물질 C) 가수분해생성물 (KP 특정분해생성물 ) KP 특정유연물질 ( 원료의약품과첨가제인포비돈의반응생성물로추정 ) 0.5 % 까지증가. 원료의약품에서 0.4 % 로관리하는유연물질이나완제의약품의보관기관동안증가하여안전성입증수준을초과하였으므로대조약분석을통해 0.61 % 까지안전성함을입증하고, 완제의약품규격에서 0.6 % 이하로기준설정. 연구단계에서생산한완제의약품에 0.39 % 검출. KP 각조에서 분해생성물 1 로써 0.3 % 까지안전성이입증된분해생성물로, 완제의약품규격에서 0.3 % 이하로기준을설정하고, 제조방법개선을통하여검출량을감소 (0.2% ). KP 각조에 분해생성물 2 로 0.3 % 이하로규격설정. 원료의약품과첨가제의반응생성물로사료되나, 자사제조공정에서는발생가능성낮음. 배치분석및안정성시험에서불검출. 특정유연물질로기준설정하지않음. 1) 유연물질배치분석결과는대표적크로마토그램을함께제시하고, 분석방법및정량한계 / 검출한계 등적절한밸리데이션정보를제시한다. 원료의약품규격은다음과같이설정하였다. 유연물질허용기준시험방법기준설정근거 1) 분해생성물 D 0.6 % 이하 실측치및대조약에서의검출량 분해생성물 E 0.3 % 이하 실측치및 KP HPLC 시험법 미지분해생성물 0.2 % 이하 분해생성물구조확인수준미만 총분해생성물 1.0 % 이하 실측치및 KP 1) 구체적근거자료예시는 2. 완제의약품 의예시 1, 3, 4, 5 를참고한다

36 예시 7 복합제의미지분해생성물기준설정 o MFDSartan과 EZdrine의복합제인 MFDS-EZ정의미지분해생성물기준설정사례 ü 1정당각주성분함유량 : MFDSartan 40 mg / EZdrine 10 mg ü 1일최대투여량 : MFDSartam 120 mg / EZdrine 30 mg ü 미지분해생성물기준 : 0.2 % ü MFDSartna에대한 RRT 0.60인미지분해생성물함량 - 표준품이 MFDSartan인경우 : 0.1 % - 표준품이 EZdrine인경우 : 0.4 % MFDSartan과 EZdrine의복합제를 3가지용량 (MFDSartan/EZdrine : 10 mg / 10 mg, 20 mg / 10 mg, 40 mg / 10 mg) 으로개발할때, MFDSartan의함량이 10 mg과 20 mg인복합제에서는 RRT 0.60 분해생성물이각주성분별미지분해생성물의기준에적합하였다. 그러나 MFDSartan의함량이 40 mg인정제에서는해당분해생성물이 EZdrine의미지분해생성물기준에부적합하였다. 아래의시험을통해 RRT 0.60 미지분해생성물이 MFDSartan 유래분해생성물임 을입증하고, 이를기준및시험방법에명확히반영하여해당분해생성물은 EZdrine 의미지분해생성물에서제외하였다. RRT 0.60 미지분해생성물비교분석결과 안정성시험 검체 1) MFDSartan + 모든첨가제 EZdrine + 모든첨가제 MFDSartan + EZdrine + 모든첨가제 장기보존시험검출불검출검출 가속시험검출불검출검출 가혹시험 ( 광선 ) 검출불검출검출 1) 검체는첨가제및제조방법에따른영향을제외하기위하여실생산에사용하는첨가제및제조 방법을동일하게적용한다. 다만, RRT 0.60 분해생성물의유래확인을위하여각하나의주성분 만을투입한검체는다른주성분의양만큼부형제를과다투입한다

37 3. 시험방법 예시 1 특정유연물질의특이성확보 o 원료의약품 (MFDSartan) 의유연물질시험방법에서특정유연물질 D 특이성검토사례 ü 유연물질 D와원료의약품인 MFDSartan의표준품확보 유연물질시험에서유연물질 D의특이성검토를위해공시험액및유연물질 D와 MFDSartan 표준액, 그리고 MFDSartan과유연물질 D의혼합표준액에대하여분리도및간섭현상을확인하였다. MFDSartan (RT 3.34) 유연물질 D (RT 7.02) 검출여부피크면적검출여부피크면적 분리도 공시험액 1) 불검출 - 불검출 - - MFDSartan 표준액 검출 불검출 - - 유연물질 D 표준액 불검출 - 검출 혼합표준액 검출 검출 ) 공시험액은검액및표준액제조시사용하는희석액을말한다. 유연물질 D 는 MFDSartan 에대한간섭현상이나타나지않았다. 다만, 유연물질 D 가 다른피크와의분리도가 1.5 이하이므로, 포토다이오드어레이 (PDA) 검출기를이용 하여혼합표준액중유연물질 D 의피크가단일성분으로이루어졌음을확인하였다

38 예시 2 가혹시험을통한분해생성물시험특이성확보 o 완제의약품 (MFDS정) 의분해생성물시험방법에대하여생성가능한모든분해 생성물의확인 ( 검출 ) 가능여부및특이성검토사례 ü 안정성시험동안기대하지않은분해생성물의검출 가혹조건 ( 광선, 온도, 습도, 산, 염기, 산화 ) 에노출된검체와일반검체의크로마토 그램비교를통하여모든분해생성물이검출됨을확인하였다. 가혹시험조건 1) 주성분함량개개분해생성물총분해생성물총함량 (%) 함량 (%, 최대값 ) 함량 (%) (%) 미처리 광선 ( 인공주광형광램프 ) 2) 온도 (60, 7일 ) 습도 (75 % RH, 7일 ) 산 (0.1M HCl, 7일 ) 염기 (0.1M NaOH, 7일 ) 산화 (3 % H 2 O 2, 3일 ) ) 가혹시험조건은원료의약품의특성에따라달라질수있다. 2) 조도가 120 만 lux 시이상이며평균 200 와트 시 /m 2 이상의에너지를갖는근자외선빛에 노출시킨다. 추가적으로포토다이오드어레이 (PDA) 검출기를이용하여가장많이분해된온도 조건에노출된검액의주성분과최대분해생성물피크가단일성분으로이루어졌 음을확인하였다. 가혹시험조건방치시간 ( 온도, 60 ) 주성분함량 (%) 최대분해생성물함량 (%, 최대값 ) 총분해생성물함량 (%) 총함량 (%) 초기 일 일 일 일

39 가혹시험조건 방치시간 ( 온도, 60 ) PDA 주성분, MFDSartan 최대분해생성물 (RRT 0.70) Purity Threshold Purity Angle PDA Purity Threshold Purity Angle 초기 일 일 일 일

40 예시 3 상대반응계수 ( 검량선이용 ) o 원료의약품 (MFDSartan) 의유연물질 C 의상대반응계수 (RRF) 산출을위한검량선 사용사례 ü 유연물질시험의표준품 : MFDSartan RS (KP) ü 유연물질 C 허용기준 : 0.40 % 이하 ü 유연물질함량 (%) 계산식 = - A T : 검액분석면적 - A S : 표준액분석면적 - C S : 표준액농도 - C T : 검액농도 - P : MFDSartan 표준품순도 (%) - RRF : 유연물질 C의상대반응계수 밸리데이션된유연물질시험방법을이용하여정량한계부터허용기준의 120 % 에해당하는 MFDSartan과유연물질 C의검량선을작성하였다. MFDSartan : Y = X 유연물질 C : Y = X 따라서, 유연물질 C 의 RRF 는유연물질검량선기울기이므로 로, 0.71 이다. 원료의약품검량선기울기

41 예시 4 상대반응계수 ( 특정농도이용 ) o 완제의약품 (MFDS 정 ) 의분해생성물 D 의상대반응계수 (RRF) 산출을위한특정농도 사용사례 ü 분해생성물시험의표준품 : MFDSartan RS (KP) ü 분해생성물 D 허용기준 : 0.6 % 이하 ü 유연물질함량 (%) 계산식 = - A T : 검액분석면적 - A S : 표준액분석면적 - C S : 표준액농도 - C T : 검액농도 - P : MFDSartan 표준품순도 (%) - RRF : 분해생성물 D의상대반응계수 밸리데이션된분해생성물시험방법을이용하여허용기준농도의 MFDSartan과분해생성물 D의표준액 (60μg/mL) 을조제하여분석결과를확인하였다. Peak Ret Time Peak area Area % Name % 분해생성물 D % MFDSartan 따라서, 분해생성물 D 의 RRF 는분해생성물피크면적 / 분해생성물표준액농도원료의약품피크면적 / 원료의약품표준액농도 이므로 4586 / 60μg/mL 로, 0.75 이다 / 60μg/mL

화장품독성시험동물대체시험법가이드라인 (I) 독성평가연구부특수독성과

화장품독성시험동물대체시험법가이드라인 (I) 독성평가연구부특수독성과 화장품독성시험동물대체시험법가이드라인 (I) 2007. 11. 독성평가연구부특수독성과 지침서 ᆞ 안내서제 ᆞ 개정점검표 명칭화장품독성시험동물대체시험법가이드라인 (I) ( 민원인안내서 ) 아래에해당하는사항에체크하여주시기바랍니다. 이미등록된지침서ㆍ안내서중동일ㆍ유사한내용의 지침서ㆍ안내서가있습니까? 예 아니오 등록대상 여부 상기질문에 예 라고답하신경우기존의지침서ㆍ안내서의개정을우선적