대한진단검사의학회지 : 제 23 권제 3 호 2003 Korean J Lab Med 2003; 23: 임상화학 방광암선별및추적검사시신선뇨침사 Cytospin Wright 염색세포검사의유용성검토 김윤희 조월준 홍기숙 구혜수 1 심봉석 2 권성원 2 이화여자대학

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준오 반
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1 대한진단검사의학회지 : 제 23 권제 3 호 2003 Korean J Lab Med 2003; 23: 임상화학 방광암선별및추적검사시신선뇨침사 Cytospin Wright 염색세포검사의유용성검토 김윤희 조월준 홍기숙 구혜수 1 심봉석 2 권성원 2 이화여자대학교의과대학진단검사의학교실, 병리과학교실 1, 비뇨기과학교실 2 Evaluation of the Usefulness of Immediate-Cytospin Wright-Stained Urine Cytology in the Screening and Monitoring of Bladder Cancer Yun Hee Kim, M.D., Wirl Joon Cho, M.T., Ki Sook Hong, M.D., Hea Soo Koo, M.D. 1, Bong Suk Shim, M.D. 2, and Sung Won Kwon, M.D. 2 Departments of Laboratory Medicine, Pathology 1, Urology 2, Ewha Womans University College of Medicine, Seoul, Korea Background : The goal of this study is to assess the usefulness of immediate-cytospin Wright stain cytology with bladder tumor markers such as BTA and NMP22 in the screening and monitoring of bladder cancer. Methods : We evaluated immediate-cytospin (cytospin 3, Shandon, UK) Wright stain and Papanicolau stain urinary cytology with the BTA stat (Bion Diagnostic Sciences, Inc., Redmond, WA, USA) and the NMP22 (Matritech, Newton, MA, USA) in 143 urine specimens for screening and monitoring of bladder cancer from September 2001 to May The cut-off decision level of NMP22 was determined by the receiver-operating characteristics (ROC) curve and those above the cut-off were classified as positive. The Wright and PAP stained urinary cytology results were reviewed by two experts. Negative and atypia cytology results were classified as negative, and suspicions of malignancy and malignancy results were classified as positive. Results : The ROC curve analysis for NMP22 demonstrated optimal sensitivity and specificity (81.8% and 83.8%, respectively) with the cut-off decision level 11.0 IU/mL. Sensitivity, specificity, false positive rate, and false negative rate for the BTA stat were 62.5%, 92.9%, 47.4%, and 4.8%, respectively, and 81.8%, 83.8%, 55.0%, and 3.4%, respectively for the NMP22. Whereas, those values for immediate-cytospin Wright stain cytology were 90.9%, 98.4%, 16.7%, and 0.8%, respectively, showing a 100% concordance rate with Papanicolau stained cytology. The area under the ROC curve of the BTA stat, the NMP, and the immediate-cytospin Wright stain cytology was 0.78, 0.81, and 0.95, respectively. Conclusions : Immediate-cytospin Wright stain cytology was useful for the decrease in false positivity and false negativity for tumor markers such as the BTA stat and the NMP22 in screening and monitoring for bladder cancer. (Korean J Lab Med 2003; 23: 164-9) Key Words : Bladder cancer, BTA stat, NMP22, Immediate-cytospin Wright stain cytology 접수 : 2002년 10월 4일접수번호 : KJCP1617 수정본접수 : 2003년 6월 11일교신저자 : 홍기숙우 서울특별시종로구종로6가 70 이화여자대학교의과대학부속동대문병원진단검사의학과전화 : , Fax: kshong@mm.ewha.ac.kr 서론방광암은한국에서남성암중다섯번째, 그리고비뇨기계암중가장높은발생빈도를보이는종양이다 [1]. 방광암은표재성방광암, 침윤성방광암및전이성방광암등으로구분할수있는데, 이 164

신선뇨침사 Cytospin Wright 염색의유용성검토 165 중표재성방광암이전체의 70% 를차지한다. 표재성방광암은완전절제후에도재발의가능성이 50-80% 에달하며, 대부분 1년내에재발한다 [2]. 종양의재발에따른신속한치료와그진행을막기위해장기간에걸친정기적인검사는필수적인데, 방광경검사가표준화된검사방법으로널리쓰이고있다.

최근 bladder tumor antigen (BTA) 과 nuclear matrix protein (NMP) 22 등의방광암요중표지자들이개발되어사용되고있으나, 종양표지자는높은민감도를보이는반면위양성률이높아, 방광경검사의횟수를줄이는동시에신속하게종양의재발을진단하기위해서는요세포검사와종양표지자검사를보완적으로이용하는것이필요하다 [5-12].

2 신선뇨침사 Cytospin Wright 염색의유용성검토 165 중표재성방광암이전체의 70% 를차지한다. 표재성방광암은완전절제후에도재발의가능성이 50-80% 에달하며, 대부분 1년내에재발한다 [2]. 종양의재발에따른신속한치료와그진행을막기위해장기간에걸친정기적인검사는필수적인데, 방광경검사가표준화된검사방법으로널리쓰이고있다. 방광경검사는침습적이며종양의위치에따라발견이어려운경우도있어방광경검사를대체하거나그횟수를줄이려는목적으로 Papanicolau (PAP) 염색요세포검사가주된보조적검사로사용되고있다 [3, 4]. 요세포검사는특이도가높은반면, 민감도는낮아좀더민감한검사법이필요하게되었다 [3, 4]. 최근 bladder tumor antigen (BTA) 과 nuclear matrix protein (NMP) 22 등의방광암요중표지자들이개발되어사용되고있으나, 종양표지자는높은민감도를보이는반면위양성률이높아, 방광경검사의횟수를줄이는동시에신속하게종양의재발을진단하기위해서는요세포검사와종양표지자검사를보완적으로이용하는것이필요하다 [5-12]. 본연구에서는방광암의선별및추적시요중 BTA stat와 NMP 22의측정과동시에신선뇨침사의 cytospin 슬라이드 Wright 및 PAP 염색을시행하여, 종양표지자검사의위양성및위음성감소를검토하였다. 대상및방법 2001년 9월부터 2002년 5월까지이화의대부속동대문병원진단검사의학과에방광종양의선별및추적을위해 BTA stat 검사가의뢰된 143개의요검체에대해 NMP22를측정하였고, 동시 에요침사로 cytospin 3 (Shandon, UK) 을이용하여 96 g에서 10분간원침하여 cytospin slide를제작하여 Wright 및 PAP 염색을시행하였다. BTA검사는 BTA stat (Bion Diagnostic Sciences, Inc., Redmond, WA, USA) 검사키트를사용하였으며, 키트내에포함된스포이드를이용하여소변 5방울을검체받이에떨어뜨리고정확히 5분후에판독하였다. 대조창에수직선이나타나면검사가올바르게시행된것을의미하며대상자모두에서검사는유효하였다. 환자창에수직선이나타난경우양성으로판독하였다. 검사자간오차를배제하기위해검사는동일인한명을지정하여하였다. NMP22 검사는효소면역법을이용하여정량분석하는 NMP22 (Matritech, Newton, MA, USA) 키트를사용하여시행하였다. Receiver operating characteristics (ROC) 곡선에의해기준치를 11.0 IU/mL로설정하여기준치이상의값을보인경우양성으로판정하였다. Wright 염색및 PAP 염색요세포검사의판독은진단검사의학과전문의 1인과병리과전문의 1인이시행하였고, 요세포검사결과음성과이형성은음성으로, 악성의심성과악성은양성으로각각분류하였다 (Fig. 1, 2). 위양성및위음성의판단은방광생검병리소견을기준으로하였다. BTA와 NMP22 종양표지자및신선뇨침사 cytospin Wright와 PAP 염색세포검사의민감도, 특이도, 위양성률, 위음성률및검사간의일치율을구하였고, 또한각검사들의검사정확도를검토하였다. 결과 BTA stat 검사가의뢰된총 143개의요검체중 NMP22 검사 Fig. 1. Cluster of malignant cells with hyperchromatic nuclei and high N/C ratio (Wright, 1,000). Fig. 2. A few pleomorphic atypical urothelial cells of variable size and shape (Wright, 1,000).

3 166 김윤희 조월준 홍기숙외 3 인 Table 1. Sensitivities, specificities, false-positive rates and false-negative rates of BTA stat, NMP22 and immediate-cytospin Wright stain cytology Parameters BTA stat NMP22 ICWS BTA stat & ICWS NMP22 & ICWS Sentisivity 62.5 (10/16) 81.8 (9/11) 90.9 (10/11) 75.0 (12/16) 93.8 (15/16) Specificity 92.9 (118/127) 83.8 (57/68) 98.4 (121/123) (123/123) (67/67) False positive rate 47.4 (9/19) 55.0 (11/20) 16.7 (2/12) False negative rate 4.8 (6/124) 3.4 (2/59) 0.8 (1/122) Abbreviation: ICWC, immediate cytospin Wright stain cytology. Table 2. Results of BTA stat, NMP22 and immediate-cytospin Wright and PAP stain cytology No. of Samples Tumor marker Immediate cytospin cytology BTA (n=143) NMP22 (n=79) Wright (n=134) PAP (n=120) Cystoscopic pathology NT NT NT NT - NT NT NT NT NT NT - NT 3 - NT NT NT TCC grade II-III/III in all cases No cystoscopic leision Abbreviations: TCC, transitional cell carcinoma; +, positive; -, negative; NT, not tested. Sensitivity IU/mL 11.0 IU/mL 14.0 IU/mL 16.0 IU/mL 2.0 IU/mL ICWC AUC: IU/mL NMP22 AUC: 0.81 BTA stat AUC: Specificity Fig. 3. The ROC curves of BTA stat, NMP22 and immediate-cytospin Wright stain cytology (ICWC). 는 79검체에서, 신선뇨침사 cytospin Wright 염색세포검사는 134검체에서, PAP 염색세포검사는 120검체에서시행가능하였다. 총 143예중 16예에서방광경조직검사상방광이행상피세포암으로진단되어경요도절제술을시행받았다. 이중방광암치료후추적검사시재발로판정된예가 14예이었고, 2예는선별검사에서 진단된예이었다. 1. ROC 곡선을이용한 BTA stat, NMP22 및신선뇨침사 cyto-spin Wright 염색세포검사의정확도비교 NMP22 검사의기준치는 ROC 곡선상 11.0 IU/mL로설정하였을때가장적절한민감도 (81.8%) 와특이도 (83.8%) 를보였다. BTA stat, NMP22 및 Wright 염색요세포검사의민감도, 특이도, 위양성률및위음성률은각각민감도 62.5%, 81.8%, 90.9%, 특이도 92.9%, 83.8%, 98.4%, 위양성률 47.4%, 55.0%, 16.7% 및위음성률 4.8%, 3.4%, 0.8% 이었다 (Table 1). BTA stat, NMP22 및 Wright 염색요세포검사의 AUC는각각 0.78, 0.81 및 0.95로 Wright 염색요세포검사가가장높았다 (Fig. 3). 2. BTA stat, NMP22 및신선뇨침사 cytospin Wright 염색및 PAP 염색세포검사의위양성및위음성분석 BTA stat 검사에서위양성을보인 9예는전립선비대증 3예, 전립선암 1예, 요로염증질환 1예, 요로결석 1예, 원인불명의혈뇨 1예, 방광암치료후추적검사 1예, 특이적소견없이선별검사로

4 신선뇨침사 Cytospin Wright 염색의유용성검토 167 시행한 1예이었다. 위음성을보인 6예중 4예는기존의방광암환자의재발이었고, 2예는처음진단받는예들이었다. NMP22 검사에서위양성을보인 11예중 5예가경요도절제술및방광내 BCG 주입치료후추적검사중인검체, 5예는혈뇨등으로선별검사를위한검체들이었고, 1예는염증성요로질환이었다. 위음성을보인 2예는모두기존의방광암환자의재발이었다. Wright 염색과 PAP염색요세포검사는 100% 의일치율을보이며, 동일한결과를보였는데, 요세포검사에서위음성을보인 1예는이형성과심한혈뇨를동반하였다. 요세포검사에서위양성을보인 2예는방광경검사와방사선학적검사에서병변을찾지못하여방광암이외의암이의심되었다. 3. BTA stat, NMP22, 신선뇨침사 cytospin Wright 염색및 PAP 염색세포검사간의일치율비교 BTA stat과 NMP22 종양표지자간에는 83.5% (66/79) 의일치율을, Wright 염색및 PAP염색요세포검사간에는 100% (120/ 120) 의일치율을보였다. BTA stat검사와요세포검사간의일치율은 89.6% (120/134) 이고, NMP22 검사와요세포검사간의일치율은 82.3% (65/79) 이었다 (Table 2). 고 지금까지알려진방광암종양표지자로는 NMP, fibrin/fibrinogen degradation product (FDP), BTA, telomerase, hyaluronic acid와 hyaluronidase, 세포표면항원, DNA ploidy와 S-상분획, 혈액형관련항원, 종양동반항원, 증식항원, 종양유전자, 성장인자, 세포부착분자및세포주기규제단백등이있으며, 이중 NMP22, FDP 및 BTA만이미국 FDA로부터방광암추적을위한종양표지자로승인을받았고, 최근 NMP22는방광암선별을위한종양표지자로도승인을받았다 [5]. NMP는 RNA와함께핵의 3차원구조를이루며, 세포핵대사에관여하는단백질로, 장기특이성이있어서유방, 대장, 골및요로이행상피세포등의악성종양에유용하며, 이중 NMP22는요로상피세포암에특이적이다. 효소면역법을이용하는 NMP22 검사는연구자에따라기준치가 6-12 IU/mL로다양하게보고되고있으며그기준치에따른다양한민감도와특이도가알려져있다 [5-12]. Sharma 등과 Craig 등이 10 IU/mL 이상의기준치에서 % 의민감도와 % 의특이도를, 그리고, Guitierrez 등 [10], Jaime 등 [7], Giannopoulos 등 [8] 과김등 [11] 은 6-8 IU/mL의기준치에서 % 의민감도와 % 의특이도를보였다고하였다. 본연구에서는기준치를 11 IU/mL 으로설정하였을때, 가장적절한민감도 (81.8%) 와특이도 (83.8%) 를보였다. 본검사키트에서제시한기준치 10 IU/mL에서의민감도와특이도는 81.8% 와 80.8% 로본연구에서설정한 11 IU/mL 찰 에서와같은민감도를보였지만, 특이도는약간낮았다. NMP22 는요로결석 (50%), 양성전립선질환 (15.6%) 및이외의양성요로질환 (25.6%) 등에서높은위양성률이보고되어있으며 [5], Sharma 등 [6] 은위양성을나타내는양성염증또는감염, 요로결석, 최근의요로계내이물질장치, 삽입된장관의존재, 방광이외의요로악성종양, 기구를사용한요검체채취등의 6가지임상군을위양성배제기준으로규정할것을제안하기도하였다. 본연구에서 NMP22 검사위양성을보인예는 11예 (55.0%) 이었는데, 이중 5예가경요도절제술및방광내 BCG 주입치료후추적검사중인검체이었고, 5예는혈뇨증상으로인한선별검사검체들이었으며, 1예가염증성요로질환이었다. BTA을검출하는검사로는기저막복합체를라텍스응집법으로정량검사하는 BTA 검사, human complement factor H-related protein (hcfhrp) 을면역크로마토그래피로정성분석하는 BTA stat 검사, hcfhrp을정량분석하는 BTA TRAK 검사등이있다. hcfhrp는실험적으로방광암세포에서만생성되고, 다른상피세포주에서는생성되지않았다는보고가있으며, 정상적으로체내에존재하는 hcfh가이물질세포의융해를대체경로보체계를저해하는방식으로막는것과유사하게, hcfhrp도비슷한방식으로암세포의숙주의면역체계회피를돕는것으로알려져있다 [5]. 본연구에서는 BTA stat을사용하여요중 BTA 을정성적으로측정하였는데, 민감도 62.5% 와특이도 92.9% 의결과를보였다. 지금까지의문헌보고에의하면, 민감도 %, 특이도 % 로다양하게보고되고있다 [5-12]. BTA stat 검사는염증, 결석, 외상, 방광이외의요로종양등에서위양성을나타낸다고보고하고있고 [5], 본연구에서위양성을보인예는 9예 (47.4%) 로전립선비대증 3예, 전립선암 1예, 요로염증질환 1 예, 요로결석 1예, 원인불명의혈뇨 1예, 방광암치료후추적검사 1예, 특별한소견없이선별검사로시행한 1예로, 기존의위양성원인과유사한원인에의해위양성을보였다. 요세포관찰을위한요침사검경은염색유무, 염색시검체상태, cytospin과정유무등에의해여러종류의방법이가능하다. 원침을염색없이검경하는법, 초생체염색법으로는원침뇨에 crystal-violet, safranin염색액, methylene blue나 toluidine blue염색액및 Sternheimer-Malbin 염색법 [14] 이나 acridine-orange염색후형광현미경으로검경하는염색법이있다. 또한, 세포 DNA 를염색하여컴퓨터로영상을분석하는 Feulgen-Schiff 염색법, 여러가지종양항원에대한단클론항체와반응시킨후형광현미경으로검경하는면역세포검경법이있다. 그외세포검사를위해뇨침사를 cytospin하여염색하는 PAP 염색법과주로호산구감별을위해시행되고있는 Wright이나 Hansel 염색법등이있다. 원침을염색없이경검하는경우는이형성세포군집이관찰될때악성세포를의심할수있으나요세포검사로확인하는것이필요하다. 초생체염색의경우세포회수율을높이는 cytospin과정이없어검체의질이떨어지는단점이있다. 실제본병원에서는 BTA stat 검사양성검체에대해 Sternheimer 변법염색을하여

5 168 김윤희 조월준 홍기숙외 3 인 검경해왔으나, 악성세포감별에별도움이되지못하였다. Wright 염색은검사실에서가장흔히사용하는염색중의하나로염색과정이간단하여 10분이내의짧은시간안에검사가가능하지만, 요검체에대해서는주로알레르기성세뇨관간질질환, 약물과민성신장질환등에서나타나는호산구를감별하기위하여, 혹은적혈구형태를관찰하기위하여간혹사용되는정도였다 [15, 16]. Helene 등 [17] 은신선뇨침사를 cytospin하여 Hemacolor (Merck, Darmstadt, Germany) 로염색, 경검시방광이행상피세포암 grade I에서 86.4%, grade II에서 46.2%, grade III에서 13.6% 의민감도를보였고, 15분이내에검사가가능하여방광경검사전에결과를얻을수있었으며, 높은특이도및양성예측률을보였다고하였다. 또한, 전통적 PAP염색세포검사와높은일치율을보였으며, 부가적으로염증과정에관한정보도제공하므로다른면역학적검사법보다우월하다고하였다. Kendall 등 [18] 은체액세포검사를위해 PAP 염색을시행하는세포검사실과 Wright염색을시행하는혈액학검사실로검체를동시에보낸후 1년동안의뢰된 397개의체액세포검사의두검사실결과를후향적으로비교분석한결과를보고하였다. 세포검사실과혈액학검사실결과를합하여총 37검체가악성판정을받았고, 세포검사실에서는 27검체가악성판정을, 이형성까지합해서는 30검체가진단되었으며, 혈액학검사실에서는 34검체가악성판정을, 이형성까지합하여는 36검체가진단되었다고하며, 혈액학검사실에서세포검사를시행할경우세포수감별계산과함께악성세포발견율을높일수있다고주장하였다. PAP 염색요세포검사의민감도는 %, 특이도는 % 로보고되고있고 [5-6], 저자들의연구 [12] 에의해서도기존의요세포검사의성적은민감도가 41% 로, 방광암진단에크게도움이되지못하였다. 요세포검사의민감도는종양의분화도와 stage 그리고검체처리과정등에의해차이를보이는것으로알려져있다. 저자들은검체처리과정에서의세포손실을줄이기위해신선뇨침사를사용함으로써검체방치시의세포융해를방지하였고, cytospin슬라이드를제작함으로써세포회수율을높여검체의질이적정하게유지되게하였다. 염색은말초혈, 골수및각종체액의세포감별을위해흔히사용되어져악성세포감별의경험이축적된 Wright 염색을시행하였다. 같은방법으로신선뇨침사 cytospin Wright 염색슬라이드를제작함과동시에신선뇨침사 cytospin PAP 염색슬라이드도제작하여 Wright 염색과 PAP 염색요세포검사의결과를비교검토하였는데, 100% 일치율을보이며염색에따른결과차이를보이지않았다. 본연구결과신선뇨침사 Wright과 PAP 염색세포검사는민감도 90.9%, 특이도 98.4%, AUC 0.95로위의 2가지종양표지자검사와비교시가장좋은검사법으로나타났다. 본연구의 Wright 및 PAP 염색요세포검사가높은민감도와특이도를보인것은, 신속하게검체를처리하여 cytospin 함으로써신선한많은세포를얻었고, 또한방광암으로진단된전례가조직학적으로분화도가낮았기때문인것으로생각된다. 본연구결과방광암추적및선별시종양표지 자검사와동시에신선뇨침사 cytospin Wright 염색세포검사를시행하여종양표지자검사의위양성과위음성을방광경검사전에확인함으로써, 방광경검사의횟수를효과적으로줄일수있고, 방광암의재발등을신속하게진단할수있을것으로사료된다. 또한신선요침사 cytospin Wrght 염색세포검사는중성구, 호산구및림프구등의백혈구감별분포와적혈구형태등을기술함으로써부가적정보를제공할수있었다. 감사의글 NMP22 검사키트를제공해주신호인메디비사에게감사를드립니다. 요약배경 : 방광암의선별및추적검사시요중 BTA stat와 NMP22 종양표지자측정과동시에신선뇨침사 cytospin 슬라이드의 Wright 염색을시행하여종양표지자검사의위양성및위음성감소를검토하였다. 방법 : 2001년 9월부터 2002년 5월까지이화의대부속동대문병원진단검사의학과에방광종양의선별및추적을위해 BTA stat (Bion Diagnostic Sciences, Inc., Redmond, WA) 검사가의뢰된 143개의요검체에대해 NMP22 (Matritech, Newton, MA) 검사를하였고, 동시에요침사로 cytospin 3 (Shandon, UK) 을이용하여 96 g에서 10분간원침하여 cytospin slide를제작하여 Wright 및 PAP 염색을시행하였다. BTA stat은소변 5방울을검체받이에떨어뜨리고정확히 5분후에판독하여환자창에수직선이나타난경우양성으로판독하였다, NMP22는 receiver operating characteristics (ROC) 곡선에의해기준치를설정하였고, 기준치이상의값을보인경우양성으로판정하였다. Wright 및 PAP 염색요세포검사는진단검사의학과전문의 1인과병리과전문의 1인이판독하였고, 요세포검사결과음성과이형성은음성으로, 악성의심성과악성은양성으로각각분류하였다. BTA와 NMP22 종양표지자및신선뇨침사 cytospin Wright 와 PAP 염색세포검사의민감도, 특이도, 위양성률, 위음성률및검사간의일치율을구하였고, 또한각검사들의검사정확도를검토하였다. 결과 : NMP22는기준치를 11.0 IU/mL로설정하였을때, 민감도와특이도가각각 81.8% 와 83.8% 로가장적절하였다. BTA stat, NMP22 및신선뇨침사 cytospin Wright 염색세포검사의민감도, 특이도, 위양성률및위음성률은각각민감도 62.5%, 81.8%, 90.9%, 특이도 92.9%, 83.8%, 98.4%, 위양성률 47.4%, 55.0%, 16.7% 및위음성률 4.8%, 3.4%, 0.8% 등이었다. AUC 는신선뇨침사 cytospin Wright 염색법이 0.95로가장높았고,

6 신선뇨침사 Cytospin Wright 염색의유용성검토 169 NMP22가 0.81, BTA stat가 0.78을나타냈다. 종양표지자와요세포검사의일치율은 84.3% (113/134) 이었고, 종양표지자간의일치율은 83.5% (66/79), 요세포검사간의일치율은 100% (120/ 120) 이었다. 또한, BTA stat 검사와요세포검사간의일치율은 89.6% (120/134), NMP22 검사와요세포검사간의일치율은 82.3% (65/79) 이었다. 결론 : 방광암의선별및추적검사시신선뇨침사 cytospin Wright 염색세포검사를시행하는것이종양표지자검사의위양성및위음성률을낮추는데유용하였다. 참고문헌 1. 동아일보. 1999년 5월 3일. A22 ( 보건복지부 1997년통계인용 ). 제 24185호. 2. Heney NM, Ahmed S, Flanagan MJ, Frable W, Corder MP, Hafermann MD, et al. Superficial bladder cancer: progression and recurrence. J Urol 1983; 130: 서성원, 정재용, 노충희. 표재성방광암의재발및진행의예측에있어서요세포검사의유용성. 대한비뇨기과학회지 1997; 38: 김기동및김동한. 방광종양의추적관찰에있어서요세포검사, 요검사, 방광자극증상등을조합하였을때그진단의유효도. 대한비뇨기과학회지 1991; 32: Burchardt M, Burchardt T, Shabsigh A, De La Taille A, Benson MC, Sawczuk I. Current concepts in biomarker technology for bladder cancers. Clin Chem 2000; 46: Sharma S, Zippe CD, Pandrangi L, Nelson D, Agarwal A. Exclusion criteria enhance the specificity and positive predictive value of NMP22 and BTA stat. J Urol 1999; 162: Landman J, Chang Y, Kavaler E, Droller MJ, Liu BC. Sensitivity and specificity of NMP-22, telomerase, and BTA in the detection of human bladder cancer. Urology 1998; 52: Giannopoulos A, Manousakas T, Mitropoulos D, Botsoli-Stergiou E, Constantinides C, Giannopoulou M, et al. Comparative evaluation of the BTAstat test, NMP22, and voided urine cytology in the detection of primary and recurrent bladder tumors. Urology 2000; 55: Boman H, Hedelin H, Holmang S. Four bladder tumor markers have a disappointingly low sensitivity for small size and low grade recurrence. J Urol 2002; 167: Wiener HG, Mian C, Haitel A, Pycha A, Schatzl G, Marberger M. Can urine bound diagnostic tests replace cystoscopy in the management of bladder cancer? J Urol 1998; 159: 김정수, 이현무, 이강현. 방광암의진단에서 Bard BTA stat test, Bard BTA test, NMP22 test 및요세포검사의비교. 대한비뇨기과학회지 2000; 41: 이수연, 강은숙, 홍기숙, 심봉석, 김옥경, 구혜수등. 방광이행상피세포암진단에있어서요중 NMP22와 BTA검사의유용성. 대한임상병리학회지 2000; 20: Atsu N, Ekici S, Oge O, Ergen A, Hascelik G, Ozen H. False-positive results of the NMP22 test due to hematuria. J Urol 2002; 167: Holmquist ND. Detection of urinary tract cancer in urinalysis specimens in an outpatient population. Am J Clin Pathol 1988; 89: Nolan CR 3rd, Anger MS, Kelleher SP. Eosinophiluria-a new method of detection and definition of the clinical spectrum. N Engl J Med 1986; 315: Chang BS. Red cell morphology as a diagnostic aid in hematuria. JAMA 1984; 252: Wiener HG, Remkes GW, Schaltzl G, Susani M, Breitenecker G. Quick-staining urinary cytology and bladder wash image analysis with an integrated risk classification: a worthwhile improvement in the follow-up of bladder cancer? Cancer 1999; 87: Kendall B, Dunn C, Solanki P. A comparison of the effectiveness of malignancy detection in body fluid examination by the cytopathology and hematology laboratories. Arch Pathol Lab Med 1997; 121:

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Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean