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1 증례 서울대학교의과대학신경과학교실, 분당서울대학교병원신경과, 효자병원신경과 a, 보바스기념병원신경과 b 장영희한일우 a 나해리 b 김상윤 Encephalitis Lethargica With Catatonia Young Hee Chang, MD, Il-Woo Han, MD a, Hae Ri Na, MD b, SangYun Kim, MD, PhD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Clinical Neuroscience Center, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul, Korea Department of Neurology a, Hyoja Geriatric Hospital, Yongin, Korea Department of Neurology b, Bobath Memorial Hospital, Seongnam, Korea Encephalitis lethargica (EL) is an acute or subacute central nervous system (CNS) infectious disorder presenting with pharyngitis followed by sleep disorder, basal ganglia signs (particularly parkinsonism), and neuropsychiatric sequelae. We report a 67-year-old man who had hypersomnolence, oculogyric crisis, akinetic mutism, parkinsonism, and malignant catatonia, which represented the stereotypic movement disorder with additional features of hyperthermia. His symptoms dramatically improved after steroid pulse therapy, indicating that EL syndrome could be a postinfectious neurological autoimmune CNS disorder. J Korean Neurol Assoc 28(3): , 2010 Key Words: Encephalitis, Catatonia, Parkinsonism 기면뇌염 (encephalitis lethargica, 이하 EL) 은 1916 년부터 1927 년사이전세계적으로약 750,000 명에서발병하였고 40% 의사망률을보인유행성신경계질환으로알려졌다 년대이후유행은끝났지만여전히병인을모른채, 많은수의 EL 사례들이산발적으로보고되고있어, 2-4 임상소견과실험실및뇌영상소견등을이용한진단기준및치료와예후를밝히기위한연구와노력이계속되고있다. EL의주요임상양상은인두염과같은비특이적열성감염이선행하고, 급성기에과다수면과같은수면장애와눈근육마비가나타나다가, 이후안구운동발작 (oculogyric crisis), 파킨슨증같은기저핵관련운동장애, 3 신경정신병적증상등이따라온다. 1,5 긴장증 (catatonia) 은상동성운동장애를포함하는정동및 Received October 31, 2009 Revised April 8, 2010 Accepted April 8, 2010 *SangYun Kim, MD, PhD Department of Neurology, Clinical Neuroscience Center, Seoul National University Bundang Hospital, 300 Gumi-dong, Bundang-gu, Seongnam Korea Tel: Fax: neuroksy@snu.ac.kr 행동장애를특징으로하는신경정신병적증후군으로고열, 자율신경계불균형, 사망을초래할정도의심한경직이동반되면악성긴장증 (malignant catatonia) 이라한다. 저자들은기존의임상진단기준을만족시키는 EL 환자에서악성긴장증이동반되어, 고용량스테로이드치료로뚜렷한호전을보였던예를경험하여보고한다. 증례 7일전부터발생한기억장애를주소로 67세남자가내원하였다. 환자는 3주전부터상기도감염증상과두통을호소하였고 7일전부터과거기억은보존되어있으나최근일을잘기억하지못하여같은이야기를반복하였으며, 점차조금전에있었던일도기억못할정도로증상이심해져내원하였다. 환자는 4 년전발음곤란, 좌측눈꺼풀처짐, 겹보임, 우측반신불완전마비가있어신경과에서좌측시상과중뇌경색으로진단하였으며, 현재우측상 하지에 4+ 등급정도의위약감만남아있는상태였다. 2년전에고혈압진단을받았고그외당뇨, 결핵등다른과거력은없었으며최근여행이나약물복용, 감염및두 J Korean Neurol Assoc Volume 28 No. 3,

2 장영희한일우나해리김상윤 부외상등의병력은없었다. 가족력상특이사항없었으며, 보통의음주력과 20갑년의흡연력이있었고대졸학력의오른손잡이로평소인지기능이상이나신경정신병적증상없이정상적인생활을하였다. 내원당시활력징후는혈압 141/81 mmhg, 맥박수 75회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 38.1 였다. 일반혈액검사, 생화학검사, 흉부방사선검사및심전도검사상이상소견은관찰되지않았다. 이학적검사상이상소견은없었고한국형간이정신상태검사 (Korean version of Mini-Mental State Examination, K-MMSE) 에서시간지남력이 2/5 점, 장소지남력이 3/5, 주의집중및계산이 1/5, 기억회상이 0/3 점을보여총점 16/30 점이었으며, 다른신경학적검사는모두정상이었다. 뇌 MRI 를시행하였고확산강조영상 (Diffusion Weighted Imaging, DWI) 에서고신호강도는없었으나 T2WI 와액체감쇠역전회복영상 (Fluid-Attenuated Inversion Recovery, FLAIR) 에서우측편도핵, 해마머리 (hippocampal head) 와기저핵저부 (lower basal ganglia) 에고신호강도가보였고이부위는 T1WI에서뚜렷한저신호강도는관찰되지않았고조영증강도나타나지않았다 (Fig. 1-A-E). 뇌척수액검사에서뇌압은정상이었고적혈구는없었고백혈구는 45 개 /μl (7% lymphocytes), 단백질은 mg/dl 로증가되었고, 당수치는 85 mg/dl ( 혈당 253 mg/dl) 로감소하였다. 뇌파에서는전반적인서파가보였고간질모양방전은없었다 (Fig. 2-A). 바이러스성뇌염진단하에 acyclovir 600 mg 을매 8시간마다정맥주사하였다. 입원 3일째부터 38.5 도이상의고열과설사가지속되었고, 환자는점차외부자극에대해무반응과과다수면을보여자세한신경심리검사는시행하지못하였으며, 신경학적진찰상의식은기면상태였고안구운동검사상눈근육마비등의변화가관찰되어내원 6일째뇌척수액검사를다시시행하였으며백혈구는 260 개 /μl (45% lymphocytes), 단백질은 135 mg/dl 로약간더증가되었고, 당수치는 94 mg/dl ( 혈당 180 mg/dl) 로뚜렷한감소는없었다. 뇌척수액단순헤르페스바이러스 (herpes simplex virus) type I, 대상포진바이러스 (varicella zoster virus), 거대세포바이러스 (cytomegalovirus), Ebstein-Barr virus, Pan-Enterovirus 등의중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction) 검사들은음성이었고 acyclovir 투여 10일째에도고열및과다수면, 눈근육마비등의증상호전없어결핵성뇌막염의심하에항결핵제를투여하였다. 내원 15 일째고열과설사는지속되었고, 혈청나트륨이 126 mmol/l 인저나트륨혈증이나타났고혈액및뇌척수액에서결핵균은검출되지않았으며, 과다수면이사라지고상향편위의고정응시를보였고목이후방으로굴곡되고입을벌리고있는안구운동발작이나타났으며, 스스로말하기뿐만아니라묻는말에도대답하지않는함구증과음식을삼키지않고침대위에서배뇨하는등누워서만지내는무동증도나타났다. 이러한증상을치료하기위해 methylphenidate 20 mg 과 sertraline 50 mg 을투약 A B C D E F G H I J Figure 1. A-E. Initial brain MRI disclosed slightly increased signal intensity in right amygdala, hippocampal head, lower basal ganglia and left thalamus on T2WI, FLAIR but no high signal intensity on DWI, T1WI and GDE. F-J. After 20 th days, follow up MRI showed slightly decreased signal intensity in right medial temporal lobe and basal ganglia, and disappeared in left medial thalamus lesion. But high signal lesion newly developed in left basal ganglia and corona radiate on T2WI, FLAIR. 210 대한신경과학회지제 28 권제 3 호, 2010

3 하였다. 입원 18일째활모양강직자세 (opisthotonic posture) 와피질제거경축 (decorticate rigidity) 이나타나뇌척수액검사를다시시행하였으며, 백혈구는 60개 /μl (48% 림프구 ), 단백질은 93.9 mg/dl 로감소하였고당수치도악화소견은없었다. 매독반응검사, 비타민 B12 와엽산검사및갑상선기능검사에서이상소견이없었고항갑상선미소체항체 (microsome antibody) 와항갑상선글로블린항체 (thyroglobulin antibody) 및항HIV 항체도모두음성이었으며혈청 antineuronal nuclear antibody (ANA), complement 3&4, rheumatoid factor, anti-ds DNA, lupus anticoagulant, coagulation factor 와암표지자 CEA, CA19-9, CA125, PSA, AFP 등도모두음성이었으며흉부, 복부및골반단층촬영및전신 PET 는정상이였다. 21일만에다시시행한 MRI 상전에 T2WI 와 FLAIR 에서고신호강도를보였던우측안쪽측두엽 (medial temporal lobe) 및기저핵병소는비슷하였고좌측안쪽시상의병변은거의사라졌으나대신좌측기저핵및좌측대뇌부챗살 (corona radiata) 에새로운병소들이발생하였다. 이병변들은 DWI 에서고음영으로보이지않았다 (Fig. 1-F-J). 뇌파는간질모양방전없이전반적인서파가보였다 (Fig. 2-B). 증상이호전없이지속되면서입원후약 30일째부터는누워있는자세에서오른쪽팔을굽은파이프모양으로가슴위쪽까지들어올리고있는시간이점차길어졌고보호자가팔을내려놓으면수분후다시들어올리고수시간이상동일한자세가오른쪽팔에만국한되어나타나는긴장증이나타났다 (Fig. 3). 또한난치성딸꾹질이계속되었고, 오른발에서근육간대경련 (myoclonus) 양상의불수의운동이간헐적으로나타났다. 임상소견과뇌영상및뇌척수액소견을토대로 EL로진단하였고, 고용량의스테로이드 (dexamethasone 1,000 mg) 를주사한후 35일이상지속되었던고열및설사가멈추었다. 안구운동발작, 무동함구증등도호전을보여사물을따라보기가가능해졌고묻는말에짧게대답하였으며, 활모양강직과피질제거경직등도호전되었다. 오른팔을들고있는긴장증이나타나는시간도줄었고딸꾹질이멈추었으며뇌척수액검사와뇌파 A. EEG on day 7 B. EEG on day 40 Figure 2. Electroencephalography (EEG) findings on days 7 and 40. (A) EEG recorded before steroids therapy revealed diffuse slow waves of bilateral hemisphere without epileptiform discharge. (B) On day 40, a course of corticosteroid pulse therapy, EEG revealed background activity of α waves. A B Figure 3. Neuropsychiatric symptoms including staring, mutism, decorticate rigidity posture and akinsia suggested manifestations of catatonia. A-B, The posture of decorticate rigidity on right arm lasting for several hours at a time. J Korean Neurol Assoc Volume 28 No. 3,

4 장영희한일우나해리김상윤 검사등도호전되었다. 다시시행한뇌 MRI 상전반적뇌위축과허혈성백색질변성이더심해진것외에다른변화소견은없었으며 PET 에서양측측두엽과마루엽에전반적대사저하와 MRI T2WI에서고신호강도를보였던좌측기저핵과우측안쪽측두엽부위의대사저하가보였다. 퇴원시에는경관및배뇨관을제거한상태로혼자걸을수는없으나부축해서서있을수있었다. 퇴원후재활치료를지속하였고 6개월째부축해서걸을수있었다. 증상발생후 1년 6개월째환자는 4년전뇌경색으로인한우측상하지위약감외다른이상소견없이호전된상태로유지되고있다. 고찰 EL은비특이적열성감염질환후수면질환, 기저핵징후 ( 특히파킨슨증 ), 신경정신병적증상등이나타나는중추신경계의드문질환이다. 5 EL이유행하였던 1916 년과 1927 년사이이환된환자의 40% 가사망하였고 26% 에서는만성신경학적결손이남았으며, 14% 만이완전회복을보였다. 1,9 von Economo 가 1917 년에처음 EL 을임상적으로졸림- 안근마비형 (somnolenceophthalmoplegic form), 과다운동형 (hyperkinetic form) 과무동증형 (amyostatic-akinetic form) 등세가지유형으로분류를하였으나, 3 유행이끝나가던 1920 년대말에세가지유형이독립적으로존재하는것이아니라급성기에는주로졸림- 안근마비유형을보이다가뇌염후단계 (post-encephalitic phase) 가되면나머지유형들이지배적으로나타나신경정신병적질환, 파킨슨증, 무도증 (chorea), 운동틱 (motor tics), 근육긴장이상 (dystonia) 등의불수의운동및안구운동발작, 호흡위기 (respiratory crises) 등이나타남을보고하였다. 1, 년에 Howard 와 Lees 가 EL의임상진단기준을제시하였는데급성혹은아급성뇌염이증명된상태에서다음 7가지증상중 3가지를포함하는경우 EL로진단할수있다고하였다. 2 1) 기저핵침범징후들, 2) 안구운동발작, 3) 안근마비, 4) 강박신경행동 (obsessive-compulsive behavior), 5) 무동함구증, 6) 중추성호흡위기 (central respiratory irregularities), 7) 졸음혹은수면전도 (somnolence and /or sleep inversion). 본환자의경우 7가지중기저핵침범징후로파킨슨증과오른쪽팔의긴장증, 근강대경련등과안구운동발작, 안근마비, 강박신경행동, 무동함구증, 과다수면등여섯가지증상들이나타나서 EL 진단기준에합당하였다. 뇌영상검사중 MRI 소견은진단에큰도움이된다. T1WI 에서는대개정상이지만 T2WI 나 FLAIR 상주로중뇌, 흑색질, 기저핵, 시상등에서고신호강도를보이는것이특징이다. Dale 등이 20예를보고한것에따르면전체 EL 환자의 40% 에서전형적인변화를보였다. 6,8 본환자의경우기저핵, 시상등의병변이관찰되었고이것이임상증상과연관성을보였다. 뇌척수액검사는경미한백혈구증가증과단백질증가가보이며, 중추신경계의면역매개반응임을반영하는올리고클론띠 (oligoclonal band) 는 69% 의환자에서증가된다. 6.8 EL은인플루엔자가범유행하던시기에처음나타났기때문에수세기동안인플루엔자바이러스감염과연관된다고믿었다. 하지만최근 EL 뇌조직에서인플루엔자 RNA 가검출되지않아인플루엔자뇌염이아님을증명하였다. 7 반면 EL 뇌척수액에서올리고클론띠가검출되는것이나급성기동안면역글로블린이나면역억제제와같은면역제어치료에좋은반응을보이는것등이면역매개질환임을시사한다. Dale 등은 ASO 항체역가가 EL에서증가되고급성기전에비특이적열성감염증이선행하므로감염후신경학적합병증으로생각하였고, 기저핵항체에대한자가항체반응을발견하여자가항체매개면역질환임을주장하였다. 6 본환자의경우도다른치료에반응하지않던증상들이스테로이드치료후뚜렷한호전을보였던점이이러한주장과일치하였다. 긴장증은 Kahlbaum 이처음기술하였고운동, 감정, 행동증상들이동반되는데, 지금까지는정신분열병 (schizophrenia) 과관련된정신질환으로간주하였으나최근보고에서는내과적, 신경학적, 기분장애 (mood disorder) 와같은다른정신질환과도관계있다고한다. 3 The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edition Text Revision; DSM-IV-TR) 의진단기준에의하면흥분상태 ( 목적없는과도한운동 ), 고정자세, 극단적거부증, 함구증, 매너리즘혹은상동증 ( 특이한수의적운동 ), 메아리증혹은동작모방증중한가지가명백하게있으면긴장증이라정의할수있다. 10 긴장증을일으키는정신과외의원인질환중가장흔한것이뇌염이나그외중추신경계감염성질환이라고알려져있지만 EL 환자에서긴장증이동반된예는많지않다. 2-4 또악성긴장증은긴장증에고열, 자율신경계불균형과횡문근융해 (rhabdomyolysis), 신부전및심혈관허탈을일으킬만큼심한경직을동반한경우로악성긴장증을동반한 EL 은지금까지 2예가보고되었을뿐이다. 3,10 본환자는입원중 30일이상지속된고열과오른팔을굽은파이프모양으로지속적으로들고있는긴장증이같이나타나서악성긴장증의정의와일치한다. 산발성 EL은보고수가꾸준히증가하고있고특징적임상증상과뇌영상및뇌척수액소견등으로임상진단기준을제시하려는노력이진행중이다. 범유행시기이후원인이인플루엔 212 대한신경과학회지제 28 권제 3 호, 2010

5 자가아님이밝혀지고항기저핵항체가관련된감염후자가면역성중추신경계질환일것이라는주장이설득력을얻고있으며조기스테로이드치료로파킨슨증이나신경정신병적증상등기저핵침범징후가호전되므로정확한진단과적절한치료가매우중요하다. 국내에서는지금까지악성긴장증이동반된 EL 이보고된바없으며, 뇌염및중추신경계감염성질환이의심될때이에대한감별진단에반드시포함되어야할것으로생각한다. REFERENCES 1. Bonnie KD, Barbara AW. Cognitive recovery from Encephalitis Lethargica. Brain Injury 2005;19: Howard RS, Lees AJ. Encephalitis lethargica. A report of four recent cases. Brain 1987;110: Shill HA, Stacy MA. Malignant catatonia secondary to sporadic encephalitis lethargica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69: Verschueren H, Crols R. Bilateral substantia nigra lesions on magnetic resonance imaging in a patient with encephalitis lethargica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71: Yoichi O, Yasuhiro M, Yoshiyuki H, Nobuhiko O, Koji A. Steroid- Responsive Encephalitis Lethargica Syndrome with Malignant Catatonia. Intern Med 2007;46: Dale RC, Church AJ, Surtees RA, Lees AJ, Adcock JE, Harding B, et al. Encephalitis lethargica syndrome: 20 new cases and evidence of basal ganglia autoimmunity. Brain 2004;127: Lo KC, Geddes JF, Daniels RS, Oxford JS. Lack of detection of infl uenza genes in archived formalin-fixed paraffin wax-embedded brain samples of encephalitis lethargica patients from Virchows Arch 2003;442: Lopez-Alberola R, Georgiou M, Sfakianakis GN, Singer C, Papapetropoulos S. Contemporary Encephalitis Lethargica: Phenotype, laboratory findings and treatment outcomes. J Neurol 2009;256: Dickman MS. von Economo Encephalitis. Arch Neurol 2001;58: Ali S, Welch CA, Park LT, Pliakas AM, Wilson A, Nicolson S, et al. Encephalitis and Catatonia Treated with ECT. Cog Behav Neurol 2008; 21: J Korean Neurol Assoc Volume 28 No. 3,

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