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혜인 삼
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1 증례 김은주오은혜김기태정유리이정희 a 이재혁이영민 b 김성장 c 신진홍신명준 d 이명준안재우 a 성석 e 최경운 a 정대수 William W. Seeley g 허기영 f 부산대학교의학전문대학원신경과학교실, 병리학교실 a, 정신건강의학과교실 b, 핵의학과교실 c, 재활의학과교실 d, 해부학교실 e, 법의학교실 f, Memory and ging enter, University of alifornia San Francisco g n utopsy ase of Frontotemporal Dementia with Motor Neuron Disease Eun-Joo Kim, MD, Eun-Hye Oh, MD, Ki-Tae Kim, MD, Yoori Jung, MD, Jeong Hee Lee, MD a, Jae-Hyeok Lee, MD, Young Min Lee, MD b, Seong-Jang Kim, MD c, Jin-Hong-Shin, MD, Myung-Jun Shin, MD d, Myung Jun Lee, MD, Jae Woo hn, MD a, Suk Sung, MD e, Kyung-Un hoi, MD a, Dae Soo Jung, MD, William W. Seeley, MD g, Gi Yeong Huh, MD f Departments of Neurology, Pathology a, Psychiatry b, Nuclear Medicine c, Rehabilitation Medicine d, natomy e, and Forensic Medicine f, Pusan National University School of Medicine, Yangsan, Korea Memory and ging enter g, University of alifornia San Francisco,, US pproximately 15% of patients with frontotemporal dementia (FTD) have co-occurring motor neuron disease (MND). FTD-MND cases have frontotemporal lobar degeneration (FTLD) transactive response DN-binding protein (TDP) pathology, which is divided into four subtypes (types,,, and D) based on the morphological appearance, cellular location, and distribution of the abnormal TDP inclusions and dystrophic neurites. We report a patient with FTD-MND whose pathological diagnosis was FTLD-TDP type. This is the first documented autopsy-confirmed case of FTD-MND in Korea. J Korean Neurol ssoc 33(3): , 2015 Key Words: Frontotemporal dementia, Motor neuron disease, Transactive response DN-binding protein 전두측두엽치매는신경퇴행변화가전두엽과측두엽에서시작하여전두엽이상행동혹은언어장애가질환초기부터나타나는조기발현신경퇴행치매이다. 행동장애형전두측두엽치매, 의미치매, 그리고진행비유창실어증의세가지임상아형이있다. 1,2 전두측두엽치매는약 15% 에서일명루게릭병으로알려진운동신경세포질환과동반되거나같이진행하게되는데전두측두엽치매- 운동신경세포질환은전두측두엽변성 -TDP (transactive response DN-binding protein, FTLD-TDP) 병리소견을가진다. 3,4 저자들은뇌부검을통하여전두측두엽변성-TDP 형의병리조직학진단이확정된전두측두엽치매 -운동신경세포질환환자를보고한다. 전두측두엽치매-운동신경세포질환환자의뇌부검을통한병리조직학확진은국내최초이다. 증례 Received February 23, 2015 Revised pril 13, 2015 ccepted pril 13, 2015 ddress for correspondence: Gi Yeong Huh, MD Department of Forensic Medicine, Pusan National University School of Medicine, 49 usandaehak-ro, Mulgeum-eup, Yangsan , Korea Tel: Fax: gyhuh@pusan.ac.kr 초등학교중퇴의학력을가진오른손잡이 65세여자가인지장애와운동장애에대한평가위해본원재활의학과에입원하였다. 61세에교통사고로양측후두엽부위와후대뇌낫을따라미세경막하출혈이, 그리고두정엽부위거미막하출혈이있었고, 그무렵부터인지기능이저하되었다고보고되나환자가줄곧혼자살았기때문에보호자가환자의병력에대해정확하게알 J Korean Neurol ssoc Volume 33 No. 3,

김은주오은혜김기태정유리이정희이재혁이영민김성장신진홍신명준이명준안재우성석최경운정대수 William W. Seeley 허기영 지못하였다.

이후기억장애가악화되어같은말을반복하고, 갑자기울다가상황에맞지않게자주웃는심한감정기복이관찰되었으며, 부축을받으며걷기시작하였다. 65세경부터는환자가하는말을거의알아듣지못할정도로구음장애가심해졌고, 식사할때사레가자주들었다.

양상하지근력은우측이근력등급 (MR) 3, 좌측이 4로떨어져있었고, 감각기능은정상이었다. 양측일차등쪽골간근과양측손바닥근의위축이뚜렷하였고, 양측아래팔과넓적다리에서근섬유다발수축이확인되었다.

T1 axial brain MRIs at the age of 64 () and 65 () showed progression of diffuse cortical atrophy.

2 김은주오은혜김기태정유리이정희이재혁이영민김성장신진홍신명준이명준안재우성석최경운정대수 William W. Seeley 허기영 지못하였다. 64세경부터구음장애와우측수부위약감이발생하였고, 당시촬영한뇌자기공명영상에서우측중뇌동맥부위동맥류가확인되어묶음술을시행하였다. 이후기억장애가악화되어같은말을반복하고, 갑자기울다가상황에맞지않게자주웃는심한감정기복이관찰되었으며, 부축을받으며걷기시작하였다. 65세경부터는환자가하는말을거의알아듣지못할정도로구음장애가심해졌고, 식사할때사레가자주들었다. 고혈압으로약물치료중이었고, 가족력과사회력에서특이소견 은없었다. 병원내원전약 1년동안몸무게가 20 kg 이상감소하였다. 신경학적진찰에서혀위축과잔떨림이확인되었다. 혀를입밖으로내밀수가없었고, 단음절발성도되지않았다. 양상하지근력은우측이근력등급 (MR) 3, 좌측이 4로떨어져있었고, 감각기능은정상이었다. 양측일차등쪽골간근과양측손바닥근의위축이뚜렷하였고, 양측아래팔과넓적다리에서근섬유다발수축이확인되었다. 양쪽상하지심부건반사는증가되어있었고, 바빈스키징후와 haddock징후가양쪽모두에서양 D Figure 1. T1 axial brain MRIs at the age of 64 () and 65 () showed progression of diffuse cortical atrophy. FDG PET images at the age of 65 () and SPET images (D) at the age of 61 showed glucose hypometabolism and decreased perfusion in bilateral frontotemporal areas, worse on the left (the direction of right and left was flipped in D). MRI; magnetic resonance imaging, FDG; fluorine 18 fluorodeoxyglucose, PET; positron emission tomography, SPET; single-photon emission computed tomography. 202 대한신경과학회지제 33 권제 3 호, 2015

성이었다. 이상의소견으로운동신경세포질환이의심되었고, 근전도검사에서, 탈신경과신경재분포소견이우측상하지에서광범위하게관찰되어운동신경세포질환에부합하였다. 심한인지기능장애와발성장애로상세한신경심리검사는하지못하였으나, 한국판간이정신상태검사는 5/30점, 임상치매척도 4점, 치매단계평가척도는 6점이었다.

뇌자기공명영상에서전반적인대뇌피질의위축이확인되었고내원 1년전과비교해진행하였다 (Fig. 1-, ). 뇌양전자방출단층촬영에서양측전두엽부위에포도당대사가떨어져있었고우측에비해좌측이심하였다 (Fig. 1-).

Gross findings demonstrated atrophy in dorsolateral prefrontal and superior medial frontal cortices and hippocampus ().

3 성이었다. 이상의소견으로운동신경세포질환이의심되었고, 근전도검사에서, 탈신경과신경재분포소견이우측상하지에서광범위하게관찰되어운동신경세포질환에부합하였다. 심한인지기능장애와발성장애로상세한신경심리검사는하지못하였으나, 한국판간이정신상태검사는 5/30점, 임상치매척도 4점, 치매단계평가척도는 6점이었다. 신경정신행동검사는 41/144점, 전두엽행동검사는 34/72점으로무감동, 자발성감소, 융통성저하, 자기관리소홀, 계획성부족, 주의부족, 통찰력저하, 말수의감소, 실어증, 보속증, 성급함, 충동성, 공격성, 식탐, 이용행동, 대소변실 금등이보고되었다. 뇌자기공명영상에서전반적인대뇌피질의위축이확인되었고내원 1년전과비교해진행하였다 (Fig. 1-, ). 뇌양전자방출단층촬영에서양측전두엽부위에포도당대사가떨어져있었고우측에비해좌측이심하였다 (Fig. 1-). 61세때교통사고직후시행한단일광자방출컴퓨터단층촬영에서도좌측전두측두엽부위관류저하소견이의심되었다 (Fig. 1-D). 비록인지기능장애와이상행동에대한병력이불충분하였으나, 전두엽부위관류저하와포도당대사저하가뚜렷한신경영상결과와운동신경세포질환이동반되어있는점등으로미루어전두측두 Figure 2. Gross findings demonstrated atrophy in dorsolateral prefrontal and superior medial frontal cortices and hippocampus (). Microscopic findings revealed moderate vacuolation and gliosis in middle frontal cortex (, H&E 100), and neurodegeneration such as neuronal loss, gliosis, vacuolations of bilateral corticospinal tracts in rostral pons (, H&E 12.5, arrows). J Korean Neurol ssoc Volume 33 No. 3,

김은주오은혜김기태정유리이정희이재혁이영민김성장신진홍신명준이명준안재우성석최경운정대수 William W. Seeley 허기영 엽치매-운동신경세포질환으로추정하였다.

환자는진단후약 1개월째경피내시경위루술을, 약 4개월째기관절개술을시행받았고, 요양병원에입원해있는상태에서환자나이 67세, 증상발생약 6년만에패혈증으로사망하였다. 사후 12시간만에뇌와척수를적출하였고뇌무게는 994 g이었다.

광학현미경소견상, 대뇌피질전반에걸쳐신경세포의소실과신경아교증은심하지않았지만, 중등도의공포가피질 II층에서 관찰되었다 (Fig. 2-). 그리고뇌간의피질척수로를따라신경퇴행변화가뚜렷하였고 (Fig. 2-), 척수전각의운동신경세포수가줄어있었다 (Fig. 3-).

하지만, 이에비해 TDP-43염색에양성을보이는디스트로피신경돌기는많지않아전두측두엽치매-TDP 형에해당하였다 (Fig. 3-, D).

4 김은주오은혜김기태정유리이정희이재혁이영민김성장신진홍신명준이명준안재우성석최경운정대수 William W. Seeley 허기영 엽치매-운동신경세포질환으로추정하였다. 전두측두엽치매관련유전자검사에서 MPT와 GRN의이상돌연변이는없었고, 9orf72 유전자의비정상적 hexanucleotide repeat expansion 도없었다. 환자는진단후약 1개월째경피내시경위루술을, 약 4개월째기관절개술을시행받았고, 요양병원에입원해있는상태에서환자나이 67세, 증상발생약 6년만에패혈증으로사망하였다. 사후 12시간만에뇌와척수를적출하였고뇌무게는 994 g이었다. 좌측뇌를포르말린에고정하여 62일지난후육안으로볼때, 등가쪽전두엽의위축이확인되었고, 기저핵, 시상, 편도의위축은경미하였으며해마는상당히작아져있어 roe 병리분류단계 2에가장근접하였다 (Fig. 2-). 5 뇌간및소뇌에서이상소견은없었다. 광학현미경소견상, 대뇌피질전반에걸쳐신경세포의소실과신경아교증은심하지않았지만, 중등도의공포가피질 II층에서 관찰되었다 (Fig. 2-). 그리고뇌간의피질척수로를따라신경퇴행변화가뚜렷하였고 (Fig. 2-), 척수전각의운동신경세포수가줄어있었다 (Fig. 3-). 척수전각세포내호산구신경세포포함체인 unina체가확인되었다 (Fig. 3-). 비인산화 TDP-43염색에서양성을보이는비정상 TDP-43 신경세포질포함체가피질전영역과척수전각의운동신경세포에서확인되었다. 하지만, 이에비해 TDP-43염색에양성을보이는디스트로피신경돌기는많지않아전두측두엽치매-TDP 형에해당하였다 (Fig. 3-, D). 6 그리고, 타우염색에양성으로확인되는은친화입자 (argyrophilic grain) 와 coiled bodies라고불리는작고둥근타우양성희소돌기아교세포포함체가편도에서관찰되어은친화입자병 (argyrophilic grain disease) 이동반된것으로판단하였다. 7 그외에도신경원섬유매듭이내후각피질에서만확인되어 raak & raak병리분류의 I 단계에해당하였다. 8 베타아밀로이드염색에양성을보이는노인 D Figure 3. Loss of anterior horn cell (, H&E 40) and unina body (, H&E 400, arrows) were detected in cervical spinal cord. TDP immunoreactive neuronal cytoplasmic inclusions were found in cerebral cortices (, TDP ) and motor neuron (D, TDP arrows). TDP-43; transactive response DN-binding protein of 43 kda. 204 대한신경과학회지제 33 권제 3 호, 2015

5 반과시누클레인염색에양성을보이는레비소체는관찰되지않았다. 고찰 우리환자는치매와운동장애증상이심해지기전까지혼자살아왔기때문에병력을통해임상진단을내리기는어려웠다. 하지만신경학적진찰과근전도검사에서운동신경세포질환에부합하는소견이있었고, 뇌영상검사에서전두엽의포도당대사저하가명백하여환자의치매가전두측두엽치매일것으로추정하였다. 특히, 근위약감이발생하기약 3년전에시행한단일광자방출컴퓨터단층촬영에서이미좌측전두측두엽부위관류저하가확인되어전두측두엽치매가먼저발생하고이어운동신경세포질환이발병한것으로추측된다. 전두측두엽치매의세가지아형모두운동신경세포질환과동반될수있지만, 행동변이형전두측두엽치매가가장흔하게동반되고, 의미치매와진행비유창실어증도운동신경세포질환과함께발현한경우가보고되어있으나그빈도가매우낮다. 따라서우리환자도행동변이형전두측두엽치매를동반하였을가능성이높다. 전두측두엽치매- 운동신경세포질환은신경병리적으로타우염색에는음성이면서유비퀴틴염색에는양성을보이는신경세포질포함체가특징적인전두측두엽변성 -U (FTLD-U) 의병리를가지는것으로보고되었다. 하지만, 2006년에전두측두엽변성 -U 병리를가지는전두측두엽치매, 운동신경세포질환, 그리고전두측두엽치매- 운동신경세포질환에서과인산화- 유비퀴틴화된비정상적인 TDP-43 단백질이발견되면서 TDP-43가전두측두엽치매와운동신경세포질환의병리적원인이되는단백질로대두되었다 ( 전두측두엽변성-TDP). 4 전두측두엽변성 -TDP는발견되는비정상 TDP-43 신경세포질포함체와디스트로피신경돌기의양과형태, 그리고위치에따라 에서 D까지네가지아형으로구분된다. 형은많은수의비정상 TDP-43 신경세포질포함체와디스트로피신경돌기가피질 II층에두드러지게관찰되고, 형은비정상 TDP-43 신경세포질포함체가피질전층에중등도로관찰되나상대적으로디스트로피신경돌기는적게관찰된다. 그리고, 형은길이가긴디스트로피신경돌기가피질 II층에우세하게관찰되나비정상 TDP-43 신경세포질포함체는거의관찰되지않고, D형은길이가짧은디스트로피신경돌기가피질전층에서확인되고, 특이하게비정상 TDP-43 단백질이신경세포핵안에서관찰된다. 6 행동변이형전두측두엽치매는,, 형의병리가골고루나타나고, 의미치매는 형을, 진행비유창실어증은 형을, 그리고, 우리환자와같은전두측두엽치매 -운동신경세포질환은주로 형의병리를가진다. 6 산발운동신경세포질환환자의부검증례가국내에한차례보고된바있으나, TDP-43 염색결과가기술되어있지않아, 본환자와같이전두측두엽변성-TDP 형의병리소견을가졌는지는명확하지않다. 9 임상진단과병리진단간의일치도가높은알츠하이머치매와달리전두측두엽치매는매우다양하고이질적인임상형과병리소견을가진다. 따라서, 뇌부검을통한병리진단의확정, 그리고확정된병리진단을기준으로임상소견을재정립해나가는과정이야말로전두측두엽치매의질환병태생리에접근해가는데에필수적이다. cknowledgements This study was supported by Pusan National University Hospital rain ank in Pusan National University Hospital iomedical Research Institute. We thank our patients and their families for donating brains to the PNUH brain bank to contribute to dementia research. REFERENES 1. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, Mendez MF, Kramer JH, Neuhaus J, et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. rain 2011;134: Gorno-Tempini ML, Hillis E, Weintraub S, Kertesz, Mendez M, appa SF, et al. lassification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 2011;76: Lomen-Hoerth, nderson T, Miller. The overlap of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Neurology 2002;59: Josephs K, Hodges JR, Snowden JS, Mackenzie IR, Neumann M, Mann DM, et al. Neuropathological background of phenotypical variability in frontotemporal dementia. cta Neuropathol 2011;122: roe M, Hodges JR, Schofield E, Shepherd E, Kril JJ, Halliday GM. Staging disease severity in pathologically confirmed cases of frontotemporal dementia. Neurology 2003;60: Mackenzie IR, Neumann M, aborie, Sampathu DM, Du Plessis D, Jaros E, et al. harmonized classification system for FTLD-TDP pathology. cta Neuropathol 2011;122: Ferrer I, Santpere G, van Leeuwen FW. rgyrophilic grain disease. rain 2008;131: raak H, raak E. Neuropathological staging of lzheimer-related changes. ct Neuropathol 1991;82: Ha SH, aek W, Kim HY, Noh MY, Hwang SJ, Kim SH. n autopsy case of amyotrophic lateral aclerosis with neuroinflammatory change. J Korean Neurol ssoc 2012;30: J Korean Neurol ssoc Volume 33 No. 3,

Contents 치매의종류 신경퇴행성질환 알츠하이머병에의한치매 전두측두치매 루이체치매 혈관성치매 MID (Multi-infarct dementia: 다발성경색성치매 ) SVD (Subcortical vascular dementia: 피질하혈관성치매 ) SID (Stra

치매의종류와병태생리 - 간호협회치매인력양성교육 울산의대, 서울아산병원 정신과김성윤 1 Contents 치매의종류 신경퇴행성질환 알츠하이머병에의한치매 전두측두치매 루이체치매 혈관성치매 MID (Multi-infarct dementia: 다발성경색성치매 ) SVD (Subcortical vascular dementia: 피질하혈관성치매 ) SID (Strategic