(김승현-백원기)(16-24).hwp

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1 원저 한국의근위축측삭경화증 : 임상특징및예후예측인자 한양대학교의과대학신경과학교실 백원기박아람김현영김승현 Amyotrophic Lateral Sclerosis in Korea: Clinical Characteristics and Prognostic Factors Wonki Baek, MD, Aram Park, Hyun Young Kim, MD, Seung Hyun Kim, MD Department of Neurology, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea Background: No prospective analyses of clinical characteristics and prognostic factors on amyotrophic lateral sclerosis (ALS) have been performed in Korea. Methods: The prognosis of 227 sporadic ALS patient with El-Escorial-compatible criteria were evaluated using the serial Korean Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-revised (K-ALSFRS-R), and the progression rate of K-ALSFRS-R (ΔFS=48-ALSFRS-R at the time of diagnosis). Their clinical characteristics and survival times were also analyzed. The endpoint was defined as either time to death or the tracheostomy state. The effects of individual prognostic factors on disease progression were assessed with the Kaplan-Meier life-table method and multivariate Cox proportional regression analysis. The declining ALSFRS-R curve, epidemiological data, and neuropsychological tests were evaluated. Results: Among 331 motor neuron disease (MND) patients, 227 were finally diagnosed as sporadic ALS. The mean age at onset in 227 sporadic ALS patients was 50.7 years (range years). Analysis of sequential ALSFRS-R data revealed that a mean ΔFS of 0.73/month and a high ΔFS score were related with early death or a tracheostomy state. Neuropsychological testing revealed nonmotor symptoms, and especially cognitive impairment, had developed in half of our patients. Conclusions: Our data suggest that ΔFS is valuable parameter for evaluating prognosis and clinical course of ALS patients, and clinical characteristics obtained from this study would be informative data for understanding epidemiology of ALS in Korea. J Korean Neurol Assoc 29(1):16-24, 2011 Key Words: Amyotrophic lateral sclerosis, Clinical characteristics, Prognostic factors 서론 근위축측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 은운동신경세포에퇴행성변화가생겨근육쇠약및위축을일으키며, 증상발생후 3~5 년이내에사망하는치명적인질환이 Received July 26, 2010 Revised October 19, 2010 Accepted October 19, 2010 *Seung Hyun Kim, MD Department of Neurology, Hanyang University Hospital, 17 Haengdang-dong, Seongdong-gu, Seoul , Korea Tel: Fax: address: kimsh1@hanyang.ac.kr 다. 발병률은연간십만명당 4~6 명이고, 1 퇴행신경계질환중대표적인병이며, 전기생리학적진단이발전하여신경과에서더자주보게된질환이다. ALS 는전형적으로한쪽상하지의근육쇠약으로시작하여, 다른부위로진행하며결국호흡근마비로사망하는경우가많지만, 구음장애및호흡근육마비로시작하는경우도있으며, 또한처음에는하위운동신경세포징후만보이다가병이진행하면서 ALS 로진단하는경우도있으며, 반대로초기에는상위운동신경세포징후로발병하여, 나중에 ALS 로진단받기도한다. ALS 는치명적인질환이지만, 최근의학기술의발전에의해과거 20여년전과비교해서증상진행속도및생존기간이의 16

2 한국의근위축측삭경화증 : 임상특징및예후예측인자 미있게향상되었다는보고도있다 년대 Rosen 등에의해 ALS 를유발할수있는 SOD1 유전자의존재가규명되었고, 3 이후 ALS 유전자삽입생쥐 (transgenic mouse) 를이용한동물실험을통해활발한연구가진행되고있으며, 최근에는 ALS 가척수의운동신경세포뿐만아니라, 대뇌피질의운동신경세포를포함한추체로에퇴행성변화가나타난다는것이정설로받아들여지고있다. 또한, 운동신경계이외의증상으로전두측두엽치매를포함한인지기능장애도흔하며, 4,5 최근이와연관된 TDP43, FUS 등의유전자에관한연구도많이있고, 6-8 ALS 와치매와의연관성에관한연구도진행되고있다. 비록, 신경학적검사및전기생리학적검사를통해 ALS 를진단하는데크게없지만, 국내에서 ALS 환자의전반적인임상양상에대한고찰이필요하며, 운동신경계및운동신경계외증상에대한임상양상, 그리고, 예후인자에대해서도정리를할필요가있다. 이를위해서 ALS 환자상태를객관적으로정량화하여, 예후를검증하고질환의진행속도를파악하고조기에치료하는것이필요하다. 본연구에서는대규모환자군의임상양상을정리하면서, 증상발현, 진행양상, 예후인자및운동신경계이외의임상양상에대해연구를하였다. 대상과방법 대상은 2005 년 3월에서 2009 년 5월까지근육쇠약및위축이발생하여운동신경원병으로진단받은 331 명의의무기록을조사하여, 아형으로구분하였으며, 이중 El Escorial criteria of World Federation of Neurology 9 에합당하여산발 ALS 로진단받은 227 명을대상으로추적관찰및의무기록분석을하며내원전후의환자에관한임상자료를조사하였다. 대측으로진행했는지조사하였다. 증상발생후처음 3차병원진료를받거나 ALS 진단을받은시점까지를내원지연기간으로정의하였으며, 증상발현시점부터기관절개술을한시점혹은사망한시점까지를생존기간으로정하였다. 추체로이상유무는여러병원의자기공명영상을이용해야하므로 FLAIR 영상을확인하였고, 3명의신경과의사가 FLAIR 영상에서추체로에대칭적인고신호강도가보인다고의견이일치한경우를이상으로하였다. 허혈성변화로인해 MRI 판독에착오를줄수있어뇌졸중의과거력이있는환자는제외하였다. 2. 질환진행도 (progression rate of ALS, difference of K-ALSFRS-R, ΔFS10) 의측정질환진행도를평가하기위해 K-ALSFRS-R 11 를사용하였다 ( 부록 1). ALSFRS-R 은 4 항목, 12가지세부항목으로구성된설문지형식의척도로서, 상하지의큰근육, 작은근육과숨뇌근육및호흡근육의기능을측정할수있다. 세부항목당 4점으로구성되며, 정상은 48점이며, 근육기능의저하시점수가감소하여환자상태를객관적으로표시할수있다. 적용이쉽고, 질환의진행을정량적으로볼수있다. 증상이시작되는시점의 ALSFRS-R 의값, 즉 48 점에서진단시측정한 ALSFRS-R 의값을뺀수치를증상발생시점부터 ALS 진단시점까지의개월수로나눈값으로정의하였다 ( 질환진행도 =48 ALSFRS- R( 진단시점 )/ 증상발생부터병원에처음내원한개월수 ). 이것을증상발생시부터처음내원하여진단을받기까지의환자의진행속도를나타내는척도로사용하였다 (Fig. 1). 1. 대상환자의전반적인특성조사모든운동신경원병환자에서 ALS 유사증상을유발할수있는질환을배제하기위해혈액, 방사선검사및유전검사를하였고운동신경원병의아형을분류하였다. 이중산발 ALS 환자 227 명의인구학적특성, 첫증상발현부위, 근육쇠약의진행양상, 병원진료까지의지연기간 ( 내원지연기간, First Symptom- First Exam Delay, FS-FE delay), 증상발생후기관절개술 - 위조루술까지의기간, 질환진행도 (progression rate of ALS), 뇌자기공명영상에서추체로이상유무및인지기능장애등을조사하였다. 증상발현부위는숨뇌근육과상 하지근육으로분류하였고, 상 하지근육은다시좌우로세분화하였다. 상 하지근육마비로시작한환자군에서근력쇠약이동측혹은반 (ALSFRS-R score) A: Time of symptom onset B: Time of diagnosis Δ FS = A B / B A A :ALSFRS R (Symptom onset) B : ALSFRS-R (diagnosis) Disease duration (Mo.) Figure 1. Progression rate of disease (Difference of ALSFRS-R, ΔFS) is calculated as: ΔFS=(48-ALSFRS-R at time of diagnosis )/duration from onset to diagnosis (Mo). J Korean Neurol Assoc Volume 29 No. 1,

3 백원기박아람김현영김승현 3. 인지기능평가 86명의 ALS 환자에서신경심리검사및신경행동검사를하였다. 인지기능장애의기준은 NINCDS-ADRDA for Alzheimer s disease 12 와 the Neary criteria for FTLD 13 를따랐다. 인지기능장애는신경심리검사결과, 연령과교육수준을고려하여 1 표준편차이하인영역이있는경우로하였고, 치매는 2 표준편차이하인영역이여러개있는경우로하였다. 행동변화는전두엽기능장애를보이고 Neuropsychiatric inventory (NPI) 14 의 2개이상항목에서이상이있는경우로정하였다. 4. 분석 질환진행도의유용성을알아보기위하여질환진행도와예후를상관분석을하였다. 또한각각의인자별로 227 명의평균을구했으며, 이를바탕으로 2군으로분류하였다. 전체환자의평균값보다높은군과낮은군으로분류하여, 항목별로예후를비교하였다. 예후평가시점은증상발생부터기관절개술을할때혹은사망할때까지의개월수로정하였다. 이두군의비교는 SPSS 17.0K 를이용하여 t-검정분석및 Kaplan-Meier 생존분석을하였다. 그리고모든임상항목의예후인자로서의유용성확인을위해서평균값을기준으로두그룹을나눈뒤, 기관절개술까지의기간혹은사망할때까지의기간과의상관관계를분석하였다. 의미있는임상항목들을 Cox 회귀분석을적용하였다. Table 1. Clinical spectrum of Motor Neuron Disease MND Subtypes n (%) MND ALS Sporadic ALS Familial ALS Family numbers PLS HSP PMA Other MND Kennedy disease Benign focal amyotrophy Bibrachial amyotrophic diplegia Paraneoplastic syndrome Heavy metal and toxin Paraproteinemia (74.0) 227 (68.6) 18 (5.4) 5 4 (1.2) 1 (0.3) 15 (4.5) 49 (14.8) 18 (5.4) 15 (4.5) 6 (1.8) 3 (0.9) 4 (1.2) 4 (1.2) MND; Motor neuron disease, ALS; Amyotrophic lateral sclerosis, PLS; Primary lateral sclerosis, HSP; Hereditary spastic paraparesis, PMA; Progressive muscular atrophy, SOD1; Superoxide dismutase. 1. 인구학적특성 결과 331 명의운동신경원병환자중에서이차운동신경원병및 ALS 유사질환을제외한 227 명의산발 ALS 환자의인구학적특성을분석하였다. 331 명의운동신경원병환자의구성은 Table 1에정리하였다. 산발 ALS 환자군는남자 124 명, 여자 103 명이었고, 평균연령은 50.7 세, 75% 에서상하지부터증상이시작되었으며, 특히우측상지에서근력쇠약이시작된경우가전체의 25% 정도로가장많았다. 처음방문시측정한 K-ALSFRS-R 의평균점수는 35.1 점, 폐기능지수로강제폐활량 (forced vital capacity, FVC) 평균이 65% 였다. 대상군은증상발생후평균 7.5 개월만에내원하여 ALS 로진단받았으며, 증상발생후평균 8개월후다른부위로진행하였다. 증상발생 3년후위조루술및기관절개술을받았다. 140 명환자의처음내원시촬영한뇌자기공명영상을검토한결과, 50% 정도에서 FLAIR 영상에서추체로고신 Table 2. Baseline demographic and clinical characteristics of sporadic ALS patients Age of onset, yr Sex Male Female Site of initial symptoms Bulbar muscles Limbs Upper extremity Right Left Both Lower extremity Right Left Both ALSFRS-R Baseline Progression rate (ΔFS) Baseline FVC Evidence of CST involvement on Brain MRI Cognitive dysfunction Dementia (AD / FTLD) Cognitive impairment Time to PEG (mon) Time to ventilator-application (mon) Time to death or tracheostomy (mon) Number of patients 50.7 (SD: 10.6) 124 (54.6) 103 (45.4) 58 (25.6) 169 (74.4) 97 (42.7) 57 (25.1) 34 (15.0) 6 (2.6) 72 (31.7) 25 (11.0) 30 (13.2) 17 (7.5) 35.0 (SD: 10.4) 0.73 (SD: 0.54) 64.7 (SD: 22.4) 76/139 (54.6%) 4 /86, 1/86 (4.7% /1.2 %) 42/86 (48.8%) 33.6 (SD: 24.4) 31.3 (SD: 20.6) 36.5 (SD: 26.9) AD; Alzheimer s disease, ALSFRS-R; ALS functional rating scalerevised, FTLD; Frontotemporal lobar degeneration, FVC; Forced vital capacity, CST; Corticospinal tract, PEG; Percutaneous endoscopic gastrostomy. 18

4 한국의근위축측삭경화증 : 임상특징및예후예측인자 호강도를보였다. 전반적인임상양상은 Table 2에정리하였다. 2. ALS 의예후인자처음내원시까지질환진행도는 0.73 점 / 달로, 내원시까지 ALSFRS-R 이매달 0.73 점씩감소했음을의미한다. 질환진행 도와기관절개술또는사망과의상관관계를분석한결과, 질환진행도가낮을수록예후가좋았다 (p<0.01). 또한질환진행도의평균값을기준으로평균보다빠른군은 85 명이었고, 느린군은 142 명이었으며 (Table 3), 70명의환자가기관절개술을받거나사망하여이들의질환진행도를비교한결과, 전체대상군에서기관절개술혹은사망까지의평균기간은 34.1 개월이었고, 빠른군은 37명의환자에서 27.5 개월, 느린군은 33명의환자가 41.1 개월로뚜렷한차이를보였다 (Fig. 2). 예후와연관성이 (mon) Figure 2. Kaplan-Meier plots of survival curve according to ΔFS showed that risk of death or tracheostomy increased from slow to fast progression rate (p < 0.01). Figure 3. Spectrum of cognitive dysfunctions of ALS patients evaluated by neuropsychological studies. (AD: Alzheimer s disease, ALS: Amyotrophic lateral sclerosis, CI: Cognitive impairment, BC: Behavioral changes, CIBC: Cognitive impairment and behavioral changes, FTLD: Frontotemporal lobar degeneration) Table 3. Clinical characteristics of patients with ALS according to ΔFS N Male /Female Age ALSFRS-R at diagnosis FVC (%, initial) First symptom (Bulbar-onset, %) Onset to diagnosis (mon) Time to death or tracheostomy (mon) Rapid group (ΔFS 0.73) 85 49/ ± ± ± % 5.0 ± ± 16.1 (n=37) Slow group (ΔFS < 0.73) / ± ± ± % 9.1 ± ± 23.9 (n=33) p < <0.01 <0.01 Table 4. Comparison of prognosis in ALS patients Age < ΔFS < FS-FE delay 7.5 < 7.5 Kaplan-Meier survival rate Cox proportional hazards n MST p (log-rank) HR CI p < FS-FE delay; First symptom-first examination delay (Diagnostic delay), MST; Mean survival time, HR; Harzard ratio, CI; Confidence interval. J Korean Neurol Assoc Volume 29 No. 1,

5 백원기박아람김현영김승현 있는항목은연령, 질환진행도, 내원지연기간이었으며, 이중내원지연기간이가장의미있는인자였다 (Table 4). 3. 인지장애의빈도대상중 86명에서신경심리검사및신경행동검사를받았고, 50% 에서인지기능장애혹은행동이상을보였으며, 5% 는치매에해당되었다 (Fig. 3). ALS 와동반된치매는대부분전두측두엽치매였다 (Fig. 3). 고찰 근위축측삭경화증은대표적인신경퇴행질환으로매우치명적이다. 증상발생후대부분 3~5 년이내에사망하는것으로알려져있으나, 약 10% 이내의환자는 10년이상생존하기도하여다양한임상경과를보인다. 하지만현재까지 ALS 의진단과예후에관련된생체지표 (biomarker) 가없어질환에대한객관적인자료를제공하는데부족함이있어, 이에대한연구가시급한실정이다. 최근 ALS 의진단과함께치료에대한시도가계속되고있으며, 치료의효과를판정하기위하여객관적인지표가필요하며, 이를이용한질환의특성에대한연구가있었다. 그중대표적인것이질환진행도 (progression rate of ALS, ΔFS) 에관한연구이며, 7,15 환자의내원시에예후를평가할수있는중요한도구로소개하였다. 227 명의산발 ALS 환자들의평균연령은 50.7 세로이전의보고에비해서다소젊은편이었다. 대부분의환자는종말점 (endpoint) 까지약 3년정도후기관절개술과위조루술을시행하였다. 숨뇌근육에서증상이빨리진행한것으로나오지않았으나, 실제로기관절개술을시행받은환자의수가비교적적은편이어서, 이에대한추적연구가필요하다. 첫증상이가장흔하게발생한부위는상지로약 45% 에서발생하였으며, 좌측상지에비해우측상지에서발생한빈도가높았다. 이에비해하지는양측이비슷한정도의발생빈도를보였다. 우측상지에서가장높은첫증상발현빈도를보인것은운동신경세포의손상이신체활동량 (physical activity) 과연관이있다는주장과일치한다. 16 산소요구량이가장많은조직인운동신경세포에서오히려산소독성으로인한조직손상이먼저시작되며, 감수성이높은군에서는운동신경세포사멸이진행하여 ALS 가발병할것이라는가설이있다. 17 최근에는 VEGF, angiogenin 에관한연구가활발히진행되어세포학적, 유전학적으로이가설을뒷받침하고있다. 18 하지만, ALS 의유병률이낮으며, 신체활동량에대한측정법에이견이많아서근육사용정도와 ALS 발병의관련성에대한논란이많은 상태이다. 17,19 첫증상발생부위에서다음부위로진행하는양상은동측과반대측이비슷한빈도였으며, 이는운동신경세포손상이지속되면서, 운동신경세포사멸이많이진행된부위에근육쇠약이발생하므로특정한진행방향이나운동세포사멸의연속성은없는것으로보인다. 과거에는운동신경세포손상은뇌간과척수의운동신경세포에국한된손상이라고생각하였으나, 최근에는대뇌피질의운동신경세포를포함한추체로전체의손상이역행사 (dying back) 나선행성변성 (anterograde degeneration) 에의해서진행하며, 20 뇌자기공명영상에서, ALS 환자의 50% 정도가운동피질에대칭적인저신호강도를보였다는연구가있다. 21 또한, 최근확산텐서영상 (diffusion tensor image, DTI), 복셀기반형태계측법 (voxel-based morphometry, VBM) 을이용하여추체로의밀도감소를증명한연구는 ALS 에서운동신경세포와추체로모두에퇴행성변화가생긴다는것을뒷받침한다 본연구에서는임상에서흔히사용하는뇌자기공명영상, 특히 FLAIR 영상을이용하여추체로침범여부를확인하였으며, 조사대상의절반에서추체로에대칭적인이상을확인하였다. 하지만, 이런소견은환자의임상상태인 ALSFRS-R 과연관성은없었다. 이는 ALSFRS-R 이상위운동신경세포와하위운동신경세포의모든영역을평가하므로, 상위운동신경세포징후와연관된추체로침범을평가한결과와연관이적었을것이다 년에 Norris 척도가소개된이후, 여러척도들이개발되어 ALS 연구에이용되고환자상태를객관적으로기술할수있었으며, 이런척도를이용한예후인자에대한연구도있었다. 25,26 Kaufmann 등은진단시 ALSFRS-R 점수가 38점이상인군과이하인군을비교하여생존기간을예측할수있다는의견을제시하였으나, 27 질환진행경과를관찰하지못한단면적인연구로한계가있었다. 이를보완하기위해두시점간의환자상태를비교하여질환진행속도를파악하는척도가필요하였으며, 이번연구는 ALS 환자의임상경과관찰및새로운치료제의유효성평가에널리쓰이고있는 ALSFRS-R 을이용한예후인자의평가가목적이며, 질환진행도에초점을두었다. 질환진행도는 Kimura 등이제안했던척도로써, ALS 진단까지의 ALSFRS-R 값의변화량을증상발생부터진단시점까지의개월수로나눈값이다. 이는진단시점까지매달평균 ALSFRS-R 의감소정도를보여주며, 질환진행도와 ALS 예후와밀접한관계가있었다. 10,28 이와유사한방법으로, 최근의한연구에서는두번의방문시점간의 ALSFRS-R 값의비율이 ALS 의예후인자로써유용할것이라고보고하였다. 28 이번연구에서 227 명의환자들의 ALS 진단당시평균 ALSFRS-R 점수는 35점이었으며, 내원시평균강제폐활량 (FVC) 은 64% 였 20

6 한국의근위축측삭경화증 : 임상특징및예후예측인자 다. 질환진행도의평균은 0.73 점 / 달이었으며, 이는진단시점까지한달에평균 0.73 점의 ALSFRS-R 점수가저하되었음을의미한다. 이는 Kimura 등이보고한 0.67 점 / 달과비슷한수준이며, 10 질환진행도가 0.73 이상군에서증상발생 27개월만에사망하거나기관절개술을했던반면, 0.73 미만군에서는 41개월로통계적으로의미있게생존기간이길어서 ALS 환자의내원시에사용할수있는예후인자임을확인할수있었다. 진행이빠른군은느린군에비해증상발현후내원하여진단을받기까지기간이짧았지만, 진단당시 ALSFRS-R 점수도낮았으며, 강제폐활량역시낮았다. 환자가느끼는증상이심할수록병원에일찍내원하였지만, 질환의진행속도가빨라호흡기능및 ALSFRS-R 등의다른항목들이더욱좋지않은것으로보인다. 한시점에서예후를예측하기위해, 내원시점의영향을받지않는인자가필요하며연령, 첫증상의발생시점등과같은예후인자외에질환진행도역시유용하다. Appel 척도를이용하여 ALS 의예후와의연관성을조사한결과, 한달평균 3점이상의변화를보인군에서예후가좋지않았으며, 진단당시 Appel 척도와함께가장강력한예후인자라고주장했다. 29,30 ALSFRS-R 은설문지형식으로구성된척도로써신경과전문의뿐아니라숙련된간호사도할수있는반면, Appel 척도는검사에기초하여신경과의사의진료가필수적이다. 또한 ALSFRS-R 의경우, 초기 ALS 환자에서는증상을과소평가하여점수가높게나올수있는반면, Appel 척도는증상을과대평가하여점수가낮게나오는경향이있다. 31 본연구에서 ALSFRS-R 을선택한이유는, 검사가비교적쉽고, 환자혹은보호자를통해서도값을측정할수있으며, 또한전화통화로도측정이가능하고, 유용성은이미기존연구에서검증되었으며, 환자및보호자의회상에의한후향 (retrograde) ALSFRS-R 도유용하다는장점이있기때문이다. 32,33 한글판 ALSFRS-R 을이용한질환진행도평가는 10~15 분소요되지만, 직접임상에적용하려면검사자 - 검사자, 평가-재평가간신뢰도를확인해야한다. ALS 에서예후가좋지않을것으로알려진인자로고령, 초기호흡근기능저하, 숨뇌기능근육에서증상이시작된경우, El Escorial criteria 등급이높은경우, 영양상태가좋지않은경우등이있다. 29 또한, 증상발생후병원방문까지시간이짧을수록예후가좋지않았다는보고가있다. 34 그러나호흡근기능, El Escorial criteria 등급및영양상태등은환자가내원한시점에따라변동이있으므로, 객관적인평가가쉽지않다. 이번연구결과, 연령, 질환진행도, 내원까지지연기간이예후와관계가있었으며, 이중내원까지지연기간이가장중요한인자로서증상발생후진단까지기간이짧은환자일수록예후가좋지않음을의미한다. 근력약화가시작되는초기에환자가느끼는증 상이심하거나, 급격히진행하는군에서병원에일찍온다고해석할수있다. 그러나증상발현후병원방문까지시간인내원까지지연기간은환자가처음내원한병원의진료수준및전문성에영향을받으며, 우리나라처럼양 한방의이원적인진료체계를가진경우적용에문제가있다. 전통적으로 ALS 는운동신경계를침범하는질환으로알려져왔으나, 최근연구에따르면, 환자의 20~50% 에서인지기능장애가있으며, 약 5% 에서치매진단기준에합당하며, 4,5,35-37 숨뇌근육에서시작된 ALS 환자에서조금더빈번하게발생한다. 4,38 특히, 전두측두엽치매와의연관성은 1930 년대부터제기되었으나, 최근 TDP-43, FUS 등에대한유전자규명으로전두측두엽치매와 ALS가하나의질환군 (disease spectrum) 이라는가설이제시되었다. 6-8,39-41 질환이진행함에따라숨뇌근육마비로인한수면장애등이인지기능장애를유발할수있다는점과운동기능저하로인해인지기능평가에한계가있다는점을고려하여도, ALS 환자의절반에서일관되게전두엽기능장애가나타났다. 언어유창성 (verbal fluency) 손상이 ALS 환자의전두엽기능을평가하는데가장유용하였다. 38,42 ALS 와전측두엽변성 (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) 과의연관된병인에대해서구체적으로밝혀져있지않으나, tau (-), ubiquitin (+) FTLD 와 ALS 의봉입체 (inclusion body) 에서 TAR DNA 결합단백질 (TARDBP, TDP-43) 침착이보였다는것은두질환사이에공통점이많음을시사하고있다. 7 또한, progranulin gene (GRN) 변이, 역시 tau (-), ubiquitin (+) FTLD 를유발한다는결과도이주장을뒷받침한다 이번연구에서도약 50% 의환자에서인지기능장애가있었고, 4명 (3.8%) 은 FTLD 였으며, 이중 2명은언어장애가있었다. 기존의연구에의하면 ALS 환자중치매가동반될경우, FTLD 중에서도행동장애를주증상으로하는전두측두엽치매가흔한것으로알려졌으나, 4 언어장애가있는경우도많았다. GRN 유전자변이가있는군이음운손상 (phonologic deficit) 을보이는전두측두엽치매를동반한 ALS 를일으키는반면, microtubule-associated protein tau (MAPT) 유전자변이에는진행성비유창성실어증 (progressive non-fluent aphasia, PNFA) 을동반한 ALS 를유발하기도한다. 46 국내에서도 ALS 환자의인지기능의장애와유전자이상에대한연구가필요하다. 일부연구에서제시한방법이있지만, 47 현재 ALS 환자의인지기능이나행동장애평가방법에대한일치된의견은없다. 그러나, ALS 환자에게인지기능장애특히, 전두측두엽치매가동반된경우생존기간이짧고, 도우미부담 (caregiver burden) 이매우높다는점이 ALS 환자의인지기능에평가가중요함을뒷받침한다. 48 J Korean Neurol Assoc Volume 29 No. 1,

7 백원기박아람김현영김승현 이번연구는국내 ALS 환자의전반적인임상양상및예후와관련된인자에대하여고찰한첫연구이다. 특히, 많은환자를대상으로내원시자료를수집하였으며, 질환의진행정도를확인하고, 예후를평가하기위해임상상태를지속적으로추적관찰하며정보를수집했다. 예후에대한예측인자로서질환진행도의유용성을확인하였다. 각병원에서 ALSFRS-R 검사의신뢰성과타당성을확인한다면실제임상에적용할수있을것이며, ALS 환자의진료및연구에도움이될것이다. 특히새로운약물치료에대한효과평가에유용할것으로기대한다. 이번연구에서는대규모환자군에서내원시자료수집을충분히하였으나, 일차종말점 (primary endpoint) 까지참여한환자수는상대적으로적어서예후인자로서의가치를단정하기에는한계가있었으며, 대학병원에서진료받은환자만을대상으로한점은선택치우침의여지가있을수있다. 감사의글 본연구자료분석이가능하도록환자군을보내주신서울대학교이광우교수님, 연세대학교선우일남교수님과김승민교수님, 부산대학교김대성교수님께감사를드립니다. 또한, 환자의임상척도측정에애써주신김소영간호사께도감사드립니다. 본연구는보건복지가족부보건의료연구개발사업의지원에의하여이루어진것임 ( 과제고유번호 : A091049). REFERENCES 1. Worms PM. The epidemiology of motor neuron diseases: a review of recent studies. J Neurol Sci 2001;191: Czaplinski A, Yen AA, Simpson EP, Appel SH. Slower disease progression and prolonged survival in contemporary patients with amyotrophic lateral sclerosis: is the natural history of amyotrophic lateral sclerosis changing? Arch Neurol 2006;63: Rosen DR. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 364: Lomen-Hoerth C, Murphy J, Langmore S, Kramer JH, Olney RK, Miller B. Are amyotrophic lateral sclerosis patients cognitively normal? Neurology 2003;60: Barson FP, Kinsella GJ, Ong B, Mathers SE. A neuropsychological investigation of dementia in motor neurone disease (MND). J Neurol Sci 2000;180: Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Ikeda K, Nonak T, Mori H, et al. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun 2006;351: Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, Micsenyi MC, Chou TT, et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 2006;314: Lagier-Tourenne C, Cleveland DW. Rethinking ALS: the FUS about TDP-43. Cell 2009;136: Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1: Kimura F, Fujimura C, Ishida S, Nakajima H, Furutama D, Uehara H, et al. Progression rate of ALSFRS-R at time of diagnosis predicts survival time in ALS. Neurology 2006; 66: Kim HY, Park KH, Koh SH, Lee SC, Nam YH, Kim J, et al. Korean version of amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale- revised: a pilot study on the reliability and validity. J Korean Neurol Assoc 2007;25: McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS- ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s Disease. Neurology 1984;34: Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D, Black S, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998;51: Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The neuropsychiatric inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994;44: Gordon PH, Cheung YK. Progression rate of ALSFRS-R at time of diagnosis predicts survival time in ALS. Neurology 2006;67: ; author reply Ravits J, Paul P, Jorg C. Focality of upper and lower motor neuron degeneration at the clinical onset of ALS. Neurology 2007;68: Harwood CA, McDermott CJ, Shaw PJ. Physical activity as an exogenous risk factor in motor neuron disease (MND): a review of the evidence. Amyotroph Lateral Scler 2009;10: Oosthuyse B, Moons L, Storkebaum E, Beck H, Nuyens D, Brusselmans K, et al. Deletion of the hypoxia-response element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration. Nat Genet 2001;28: Veldink JH, Kalmijn S, Groeneveld GJ, Titulaer MJ, Wokke JH, van den Berg LH. Physical activity and the association with sporadic ALS. Neurology 2005;64: Ellis CM, Suckling J, Amaro E Jr, Bullmore ET, Simmons A, Williams SC, et al. Volumetric analysis reveals corticospinal tract degeneration and extramotor involvement in ALS. Neurology 2001;57: Grosskreutz J, Peschel T, Unrath A, Dengler R, Ludolph AC, Kassubek J. Whole brain-based computerized neuroimaging in ALS and other motor neuron disorders. Amyotroph Lateral Scler 2008;9: Ellis CM, Simmons A, Jones DK, Bland J, Dawson JM, Horsfield MA, et al. Diffusion tensor MRI assesses corticospinal tract damage in ALS. Neurology 1999;53: Hong YH, Lee KW, Sung JJ, Chang KH, Song IC. Diffusion tensor MRI as a diagnostic tool of upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 2004;227: Mezzapesa DM, Ceccarelli A, Dicuonzo F, Carella A, De Caro MF, Lopez M, et al. Whole-brain and regional brain atrophy in amyotrophic lateral sclerosis. Am J Neuroradiol 2007;28: Cedarbaum JM, Stambler N, Malta E, Fuller C, Hilt D, Thurmond B, et al. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that 22

8 한국의근위축측삭경화증 : 임상특징및예후예측인자 incorporates assessments of respiratory function. BDNF ALS Study Group (Phase III). J Neurol Sci 1999;169: Appel V, Stewart SS, Smith G, Appel SH. A rating scale for amyotrophic lateral sclerosis: description and preliminary experience. Ann Neurol 1987;22: Kaufmann P, Levy G, Thompson JL, Delbene ML, Battista V, Gordon PH, et al. The ALSFRSr predicts survival time in an ALS clinic population. Neurology 2005;64: Kollewe K, Mauss U, Krampfl K, Petri S, Dengler R, Mohammadi B. ALSFRS-R score and its ratio: a useful predictor for ALS-progression. J Neurol Sci 2008;275: Desport JC, Preux PM, Truong TC, Vallat JM, Sautereau D, Couratier P. Nutritional status is a prognostic factor for survival in ALS patients. Neurology 1999;53: Czaplinski A, Yen AA, Simpson EP, Appel SH. Predictability of disease progression in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 2006; 34: Voustianiouk A, Seidel G, Panchal J, Sivak M, Czaplinski A, Yen A, et al. ALSFRS and appel ALS scores: discordance with disease progression. Muscle Nerve 2008;37: Lechtzin N, Maragakis NJ, Kimball R, Busse A, Hoffman V, Clawson L. Accurate ALSFRS-R scores can be generated from retrospective review of clinic notes. Amyotroph Lateral Scler 2009;10: Kaufmann P, Levy G, Montes J,Buchsbaum R, Barsdorf AI, Battista V, et al. Excellent inter-rater, intra-rater, and telephone-administered reliability of the ALSFRS-R in a multicenter clinical trial. Amyotroph Lateral Scler 2007;8: Czaplinski A, Yen AA, Appel SH. Amyotrophic lateral sclerosis: early predictors of prolonged survival. J Neurol 2006;253: Strong MJ, Grace GM, Orange JB, Leeper HA, Menon RS, Aere C. A prospective study of cognitive impairment in ALS. Neurology 1999; 53: Neary D, Snowden JS, Mann DM. Cognitive change in motor neurone disease/amyotrophic lateral sclerosis (MND/ALS). J Neurol Sci 2000; 180: Ringholz GM, Appel SH, Bradshaw M, Cooke NA, Mosnik DM, Schulz PE. Prevalence and patterns of cognitive impairment in sporadic ALS. Neurology 2005;65: Abrahams S, Goldstein LH, Al-Chalabi A, Pickering A, Morris RG, Passingham RE, et al. Relation between cognitive dysfunction and pseudobulbar palsy in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62: Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P, Spiegelman D, McConkey BJ, Vande Velde C, et al. TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2008;40: Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, Rogelj B, et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 2008;319: Gitcho MA, Baloh RH, Chakraverty S, Mayo K, Norton JB, Levitch D, et al. TDP-43 A315T mutation in familial motor neuron disease. Ann Neurol 2008;63: Massman PJ, Sims J, Cooke N, Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH. Prevalence and correlates of neuropsychological deficits in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61: Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, Gass J, Rademakers R, Lindholm C, et al. Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature 2006;442: Mackenzie IR. The neuropathology and clinical phenotype of FTD with progranulin mutations. Acta Neuropathol 2007;114: Pickering-Brown SM. Progranulin and frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathol 2007;114: Snowden JS, Pickering-Brown SM, Mackenzie IR, et al. Progranulin gene mutations associated with frontotemporal dementia and progressive non-fluent aphasia. Brain 2006;129: Strong MJ, Grace GM, Orange JB, Leeper HA. Cognition, language, and speech in amyotrophic lateral sclerosis: a review. J Clin Exp Neuropsychol 1996;18: Thommessen B, Aarsland D, Braekhus A, Oksengaard AR, Engedal K, Laake K. The psychosocial burden on spouses of the elderly with stroke, dementia and Parkinson s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2002;17: J Korean Neurol Assoc Volume 29 No. 1,

9 백원기박아람김현영김승현 부록 1. 한국형 ALSFRS-R (12 항목, 각항목당 0 점에서 4 점 ) 검사일 ( ) 년 ( ) 월 ( ) 일검사자 ( ) 4 점 3 점 2 점 1 점 0 점 1. 말하기정상 검사자가인지할만한말하기장애를가지고있습니다. 환자가반복해서말을해야의미를알수있습니다. 비언어적인방법 ( 몸짓등 ) 을사용해야의사소통이가능합니다. 의미있는말하기능력을소실했습니다. 2. 침흘리기정상 경하기는하지만입안에분명한침의과다분비가있습니다밤중에입밖으로침이새는경우도있습니다. 중간정도의침과다분비가있습니다. 평소에도약간의입밖으로침이새는경우가있습니다. 과다한침분비와중간정도이상의침흘리기를동반합니다. 심한침흘리기로평상시에도항상휴지나손수건이필요합니다. 3. 삼키기정상 경한삼키기장애가있습니다. 가끔사래가들립니다. 음식물을삼키기위해연식이나유동식이필요합니다. 위관의사용이필요합니다. 입으로는음식물을섭취할수없습니다 ( 비경구적, 또는장으로직접주입해야합니다 ). 4. 쓰기 ( 오른손잡이는오른손, 왼손잡이는왼손기준 ) 정상 글쓰기가느려지거나글씨가번져서지저분해집니다 ; 모든글씨는알아볼수있습니다. 일부글씨는읽기어렵습니다. 펜을잡을수는있지만글쓰기는불가능합니다. 펜을잡기가불가능합니다. 5-a. 식사하기식사도구다루기 ( 위루설치술을하지않은상태 ) 정상 조금느리고부자연스럽지만숟가락, 젓가락질이가능합니다. 도움이필요하진않습니다. 느리고어둔하지만숟가락, 젓가락질이가능합니다 : 일정부분도움이필요합니다. 숟가락, 젓가락질이불가능하지만다른사람이숟가락에음식을떠주면음식물을천천히입에넣을수있습니다. 전적으로타인의도움이필요합니다. 5-b. 식사하기식사도구다루기 ( 위루설치술을한상태 ) 정상 어둔하지만도움을받지않고모든조작을할수있습니다. 닫고잠그는데만약간의도움이필요합니다. 닫고잠그는것이외에도간병인의도움이필요합니다. 전적으로타인의도움이필요합니다. 6. 옷입기와위생 정상기능 느리고어둔하지만도움을받지않고옷입기와몸씻기가가능합니다. 간헐적으로도움이필요하거나타인의도움을대신할대체방법을사용합니다. 자발적인옷입기와몸씻기동작이일부가능하나지속적인도움이필요합니다. 전적으로타인의도움이필요합니다. 7. 누운자세에서몸돌리기와침대모포정리하기 정상 조금느려지거나어둔하지만도움을필요치않습니다. 몸을돌리거나이불을바로할수는있지만매우힘이듭니다. 시작은할수있지만혼자서몸을돌리거나이불을바로할수는없습니다. 전혀아무것도할수없습니다. 8. 걷기정상경한걷기장애가있습니다. 보조기 ( 워커 walker, 지팡이, 족부보장구 AFO) 를사용해서걸을수있습니다. 다리를움직일수는있으나걸을수없습니다. 다리를의도대로움직일수없습니다. 9. 계단오르기정상 느려져있습니다. ( 중간휴식없음 ) 계단을오르기불안정하고피로가쉽게옵니다 ( 중간휴식있음 ). 보조기 ( 난간, 지팡이,AFO, 워커 ) 나타인의도움이필요합니다. 전혀계단을오를수없습니다. 10. 호흡곤란 Dyspnea ( 기관절개술시 0 점 ) 없음보행시에숨이가쁩니다. 식사시, 목욕시, 옷갈아입을때중 1 가지이상에서숨이가쁩니다. 휴식시에생기며앉거나누울때숨쉬기가힘이듭니다. 뚜렷한호흡장애가있으며인공호흡기착용을고려하게됩니다. 11. 좌위호흡 Orthopnea ( 기관절개술시 0 점 ) 없음 호흡곤란으로밤에약간의수면장애가있으나, 수면을위해서 2 개이상의베개를항상사용하지는않습니다. 수면을위해서는 2 개이상의베개가필요합니다. 누워서는잘수없고앉아서만수면이가능합니다. 호흡곤란으로전혀잠을잘수없습니다. 12. 호흡부전 Respiratory insufficiency ( 기관절개술시 0 점 ) 없음 때때로코나입을통해서압력을주는기계호흡기 (BiPAP) 를사용합니다. 밤에는지속적으로코나입을통해서압력을주는기계호흡기 (BiPAP) 를사용합니다. 하루종일코나입을통해서압력을주는기계호흡기 (BiPAP) 를사용합니다. 기관내삽관이나기관절개술에의한인공호흡기 (Invasive mechanical ventilation) 를사용합니다 점수는각항목점수의총합으로한다. (Score = 0~48) K-ALSFRS-R Score = ( ) 24