생리활성물질 (BMP-2) 이함유된 정형용복합재료이식용뼈 평가가이드라인

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1 생리활성물질 (BMP-2) 이함유된 정형용복합재료이식용뼈 평가가이드라인

2 개정이력서 생리활성물질 (BMP-2) 이함유된정형용 복합재료이식용뼈평가가이드라인

3 본가이드라인은생리활성물질인 를함유하고있는복합재료이식용뼈의 평가에대한가이드라인이며 현재까지의경험과과학적사실에근거한것이므로 새로운과학적근거가있을경우또는관련규정의개정에따라추후변경될수있습니다 또한본가이드라인은현재의생리활성물질인 를함유하고있는복합재 료이식용뼈의평가에대한일반적인해석을기술하고있는것으로서법적효력이있는사항이아니며 개별사항에따라다르게해석할수있음을알려드립니다 가이드라인이란대외적으로특정한사안등에대하여식품의약품안전처의입장을 기술한것임 ( 식품의약품안전처지침등의관리에관한규정 _ 식약처예규 ) 1. 관련법규등 의료기기법 의료기기법시행규칙 의료기기허가 신고 심사등에관한규정 식약처고시 의료기기품목및품목별등급에관한규정 식약처고시 의료기기의생물학적안전에관한공통기준규격 식약처고시 의료기기의안정성시험기준 식약처고시 의료기기임상시험계획승인에관한규정 식약처고시 의료기기임상시험기본문서관리에관한규정 식약처고시 의료기기임상시험기관지정에관한규정 식약처고시 의약품의품목허가 신고 심사규정 식약처고시 의료기기제조및품질관리기준 식약처고시 2. 문의처 본가이드라인에대한의견이나문의사항이있을경우식품의약품안전평가원첨단의료기기과로문의하시기바랍니다 전화 팩스

1. 적용범위 본가이드라인은골형성의촉진을위하여생리활성물질인 BMP-2를함유하고있는복합재료이식용뼈의물리 기계적성능평가와생물학적안전성에대한평가방법을구축하여신개발융복합의료기기의평가방법을제시하고자한다. 복합재료이식용뼈는 의료기기품목및품목별등급에관한규정 식약처고 시제 호 의분류에따라 등급 로분류되고있다.

5 1. 적용범위 본가이드라인은골형성의촉진을위하여생리활성물질인 BMP-2를함유하고있는복합재료이식용뼈의물리 기계적성능평가와생물학적안전성에대한평가방법을구축하여신개발융복합의료기기의평가방법을제시하고자한다. 복합재료이식용뼈는 의료기기품목및품목별등급에관한규정 식약처고 시제 호 의분류에따라 등급 로분류되고있다. 본가이드라인은생리활성물질을포함한복합재료이식용뼈의물리 기계적성능 평가와생물학적안전성에대한평가방법을제시한참고자료이며, 해당제품 의특성에따라시험방법등을변경하여적용할수있습니다. 2. 복합재료이식용뼈의정의및분류 가. 개요 (1) 1965년 Marshall Urist이골외조직이연골과뼈로분화하는것을관찰하고, 여기에서골유도특이단백질을분리하여학계에보고하였으며, 이러한골유도단백질 (BMP:Bone morphogenetic protein) 은 1990년대유전자서열이모두밝혀지면서유전자재조합기술을이용하여대량제조가가능해짐 rhbmp-2 구조 - 2 -

6 (2) 이러한생리활성물질을포함한골이식재에대한연구는주로동물실험에의존하고있으며, 동물실험에대한보고는 Pubmed 기준으로 787개의논문이검색되었으며, 생리활성물질의효과에대한비교실험이주를이루고있고, 임상시험의경우 INFUSE를기반으로한임상논문이주를이루고있음 나. 이식용뼈의분류 (1) 골충전재는크게자가골 (Autograft), 동종골 (Allograft), 이종골 (Xenograft), 합성골 (Alloplastic material) 로분류되며자가골, 동종골, 이종골, 합성골의순서로골전도도가높은것으로알려져있다. (2) 자가골혹은동종골에는각종성장인자등여러가지생리활성물질이포함되어있어골전도성이우수한것으로알려져있다. 그러나자가골과동종골의경우원재료의확보가용이하지않는경우가많고, 이종골의경우앞서두가지골이식재와비교하여원재료의확보가수월하나이종간의면역반응을포함한안전성이문제시될수있다. 이러한관점에서합성골이가장안전성이높은재료로판단되나앞서지적한바와같이골전도성이낮은단점이있다. (3) 이러한여러충전재들은, 이미흡수가일어났거나임플란트를식립할곳에서골성장을돕거나자극하면서, 결과적으로골개조, 골재개조, 그리고치유과정을거치며주변골안으로융합되어들어갈수있다. (4) 골전도성및골유도성에따른분류 ( 가 ) 골전도성재료 (Osteoconductive material) Calcium phosphate, calcium sulfate, silica, polymers, natural bovinederived hydroxyapatite 충전재는내부로혈관이증식되어들어올수있는지지체 (scaffold) 로서의역할만한다. 골전도성은주위골로부터침착 (apposition) 에의 - 3 -

7 해골성장이일어나므로, 골성장을더잘이루려면, 기존골이나분화간엽세포가충전재주변에존재해야한다. ( 나 ) 골유도성재료 (Osteoinductive material) Demineralized Freeze Dried Bone(DFDB 또는 DBM) 충전재내에있는골형성단백질 (bone morphogenic protein, BMP) 과같은화학주성을가진물질이주위에있는숙주의미분화간엽세포를조연골세포 (chondroblast), 조골세포 (osteoblast) 로분화할수있도록하여신생골을형성하도록하는것이다. 이골유도와관련이있는골의국소적조절인자로는 TGF-β(Transforming Growth Factorβ), BMP, IGF(Insulin Growth Factor), FGF(Fibroblast Growth Factor), PDGF(Platelet Derived Growth Factor), TNF-α(Tumor Necrosis Factor-α), Interleukin-1, Interleukin-8( 면역담당세포가분비하는면역매개물질 ) 등이있다. (5) 공여종별에따른분류및특성 ( 가 ) 자가골 (Autograft) 동일환자에서채취한골로서, 골재생에필요한세포및성장효소등을스스로갖추어스스로골을만드는골형성 (osteogenesis), 골재생에필요한비계 (Scaffold) 로서역할을한후에흡수되는골유도 (osteoconduction), 그리고골유도물질은미분화간엽세포를골세포로분화시켜골을생성하게하는골전도과정 (osteoinduction) 모두를통해신생골을형성한다. ( 나 ) 동종골 (Allograft) 사체에서채취한피질골이나해면골로서, 골전도능과골유도능은있으나골형성능은없다. ( 다 ) 이종골 (Xenograft) - 4 -

8 소나그밖의다른동물에서채취한골을말하며면역거부반응및바이러스등의전염가능성이높으며골전도능은있으나골유도능은거의없다. ( 라 ) 합성골 (Alloplastic material) 주로하이드록시아파타이트 (HA) 나삼인산칼슘 (beta-tcp) 등의천연물또는합성물로이루어져있으며, 대부분낮은골전도능 (osteoconductive) 만갖을뿐골유도능은거의없다. 다. 국내업체허가사항 (1) 복합재료이식용뼈는 [ 기준 ] 허가제품이없음 (2) 유사한적용범위인골이식용복합재료는치과분야에서사용되고있으나 다른목적으로허가된사항은없음 (3) 현재국내에서는코웰메디, 셀루메드 ( 구코리아본뱅크 ), 대웅제약에서 BMP 함유골이식재를판매하고있으며, 대부분 2013 년에의료기기제조 품목허가를득하였으며, 허가받은모든제품들은치과용이고, 현재까 지더이상의추가허가사항은없음 제품명노보시스코웰 BMP 라퓨젠 DBM 겔 BMP-2&DBM(Demineraliz 합성골 (rhbmp-2&β-tcp/ 성분 BMP-2 + 합성골 (HA) ed bone matrix), CMC HA) Collagen gel rhbmp-2가코팅된 Particle type of synthetic DBM, CMC와 coolagen 제품내용 TCP입자와동결건조된 bone + 동결건조 BMP-2 gel에 BMP-2 합성 rhbmp-2 분말 - 100% HA세라믹으로이 제품특징 루어진합성골이식재와별 도포장된 BMP-2 및멸균 주사수로구성 - 골전도성및골유도성 -TCP/HA 를전달체로사용 - 골전도능및골유도능 (4) 국내의경우복합재료이식용뼈에대한평가기준은골이식재에대한부 분이므로, 복합재료이식용뼈의평가와더불어생리활성물질에대한평 가로나누어평가를진행해야할것으로사료됨 - 5 -

9 라. 국외제품현황 (1) 현재 FDA 에허가등록된생리활성물질 (BMP) 함유복합재료이식용뼈는 다음과같다. (2) 해외에서허가받은생리활성물질 (BMP-2) 이함유된정형용뼈이식재는고정용스크류형태의금속틀에생리활성물질을포함한콜라겐을넣어서고정하는것으로, 허가용보고서는골이식재보다는생리활성물질의안정성에초점이맞추어져있으며, 임상전단계실험에서는 ISO ( 의료용구의생물안전성평가 ) 에따른실험을포함한안전성평가를시행함 마. 국내외연구동향 (1) 국외동향 ( 가 ) 생리활성물질을포함한골이식재에대한연구는주로동물실험에의존 하고있으며, 생리활성물질의효과에대한비교실험이주를이루고있고, - 6 -

임상시험의경우 INFUSE 를기반으로한임상논문이주를이루고있음 ( 나 ) 용량에대한연구는동물실험의한계로최저용량에대한연구는시행되었으나, 과도한용량투여로인한부작용을방지하기위한, 최고용량에대한연구는부족한실정임 ( 다 ) Alam등은 Journal of Biomedical Materials Research에 2001년 rat를이용한동물실험논문에서

10 임상시험의경우 INFUSE 를기반으로한임상논문이주를이루고있음 ( 나 ) 용량에대한연구는동물실험의한계로최저용량에대한연구는시행되었으나, 과도한용량투여로인한부작용을방지하기위한, 최고용량에대한연구는부족한실정임 ( 다 ) Alam등은 Journal of Biomedical Materials Research에 2001년 rat를이용한동물실험논문에서 BCP(biphasic calcium phosphte) 에흡수시킨 rh-bmp-2의경우 1μg보다 5, 10 μg을함유시켰을때효과가크며, 5 μg과 10 μg간의유의한차이는없다고발표함 (2) 국내동향 ( 가 ) 국내의경우정형외과용골이식재보다는치과용골이식재에대한활발한연구가이루어지고있으며, 생리활성물질을포함한골이식재의경우에도국내에서는치과용으로 3개의허가가있으나, 정형용으로는허가된것이없음 - 7 -

11 정형외과 ( 척추유합 ) 영역에서생리활성물질이함유된골이식재에대한임상시험 연번업체명품목명승인일자임상시험목적 1 코웰메디 합성재료이 식용뼈 2 바이오알파복합재료이식용뼈 3 바이오알파합성재료이식용뼈 4 바이오알파합성재료이식용뼈 합성재료이식용뼈 ( 코웰비엠피 ) 를사용한척추유합술에서골재생능력및안전성평가를위한임상시험 (Clinical trial for evaluation of the safety and the bone regenerative potential at Spinal interbody fusion using COWELLBMP) 탈무기질화골기질과제2형골형성단백질을이용한측방추체간유합술의평가 : 전향적연구, 치료적탐색시험측방추체간유합술에서유합에미치는제2형골형성단백질의영향 : 전향적연구, 치료적탐색시험신경공경유요추추체간유합술 (TLIF) 이필요한대상자를대상으로ExcelOS Inject + BMP 의골유합에대한유효성및안전성을평가하기위한다기관, 단일맹검, 무작위배정, 대조임상시험 요추부신경병증환자에게경추간공요추추체간골유합술시자 5 오스젠 ( 주 ) 합성재료이식용뼈 가골대비합성재료이식용뼈의골재생능력및안전성평가를위한무작위배정, 피험자와평가자눈가림, 대조군비교확증임상시험 6 ( 재 ) 제이씨비공동생물과학연구소 복합재료이식용뼈 복합재료이식용뼈 AB204-sp를이용한요추부후측방골유합술의평가 : 선행비교연구, 치료적탐색시험 ( 나 ) 국내의연구에서도생리활성물질을포함한골이식재에대한연구는동물실험을중심으로한실험이대부분이며, 적정용량에대한논문도존재하는데, 이등은 2012년에 The Spine Journal에 rabbit을이용한실험논문을발표하였는데합성골에 rhbmp-2를흡수시킨골이식재를이용하여실험한결과 3주후에 500 μg이상의 rhbmp-2를함유한골이식재의경우완전히유합된것을관찰할수있었으며, 6주후에는 50 μg이상의 rhbmp-2를함유한골이식재에서완전유합을관찰할수있었음 ( 다 ) 국외에비해국내의연구는미약한편이며, 특히정형용으로허가및출시된제품이없기때문에평가기준을수립하여, 허가에대한대비가필요한상황임 - 8 -

12 골이형성 (Ectopic bone formation) 등에대한부작용리포트 (Adverse event report) 1. 골이형성 (Ectopic bone formation) 가. rhbmp-2 와 -7의사용후골이형성에대해많은보고가있으며, 이식체에의한골형성이조절이되지않으면, 척추강이나척추공의압박이발생할수있으며, 원하지않는부분에유합이발생하여신경계에치명적영향을줄수있음나. 따라서, 척추수술중후궁판을제거 (laminectomy) 하고척수가노출되는부분에서는사용이제한됨 2. 뼈의재흡수와이식물 (Graft) 의침강 가. Kanatani등은생체외실험실연구에서 BMP의파골능력을소개함나. Burkus 등은 rhbmp-2 농도가높아지면 Cancellous bone 환경에서 osteoclastic 활성도가높아짐을보고하고, construct내의 ACS carrier가너무 overpacking 되지않아야함을추천함다. Caixeta 등은 Transforaminal lumbar interbody fusion을시행한 47명의환자에서유사한결과를발견하였으며, rhbmp-2는 total dose 2.8mg였고 1.5mg/ml의농도로사용함 3. Painful seroma and mass effect in minimally invasive lumbar spine surgery 가. BMP sponge 의신경계요소 (neural elements) 에가해지는질량효과 (mass effect) 는 transforaminal lumbar interbody fusion with BMP 수술을받은 - 9 -

13 환자들에서보고되어왔으며, 7명의환자는하지감각소실이연장되는증상을겪었고, 이는사용된 BMP의양과위치와연관이있는것으로보임나. 이러한과정의원인과 rhbmp-2가주위조직에염증반응을일으키는지를알아내기위한더많은연구가필요함 4. 발암성 가. 많은 BMP protein receptor가특정암에서과발현되고세포막표면에발현된다는것에대한증거가존재함나. 전임상안전연구결과에서는 rhbmp-2가 human tumor cell line에끼치는 proliferative effect나돌연변이를만드는효과가있음이증명되지않았음 5. 기형유발가능성 가. rhbmp-2에대한항체는 implant 후최대 6개월까지혈청에서발견되나이들의수치는무시할만한정도였고, 반응을보인환자의비율은극히낮았음나. 동물실험에서는 rhbmp-2가기형을발생시키는특성이없는것으로나타났고, 현재로서임상적으로도 rhbmp-2와발달상 defect가관련이있다는증거는없으나, 그영향이정확히규명되지않았으므로임신한환자에서의적용은피해야될것으로판단됨

14 3. 복합재료이식용뼈관련국내 외참고규격 가. 국외규격 (1) Guidance for Industry and FDA Staff Class II Special Controls Guidance Document: Intervertebral Body Fusion Devices 에따르면, BMP 가함유된복합재료이식용뼈는 FDA 기준 21 CFR (b) (2) 에속하는것으로치료를위한생물학적약물을포함한골이식재 료에속함 (2) 관련된주요해외규격은다음과같음 규격번호제목내용 ASTM F :2002 ISO :2008 ISO :2008 ISO :2008 ISO :2009 Standard Specification for Composition of Anorganic Bone for Surgical Implants Implants for surgery Hydroxyapatite Part 1 : Ceramic hydroxyapatite Implants for surgery Hydroxyapatite Part 2 : Coatings of hydroxyapatite Implants for surgery Hydroxyapatite Part 3 : Chemical analysis and characterization of crystallinity and phase purity Biological evaluation of medical devices Part 1 : Evaluation and testing within a risk management process 무기질로구성된이종골혹은동종골의표준시험규격 이식재로사용되는하이드록시아파타이트의시험규격 표면처리의시험규격 하이드록시아파타이트의구성요소및불순물에대한시험규격 생물학적안전성에관한시험규격 나. 국내참고규격 ( 가 ) 식품의약품안전처에서는 2008년 9월에 DBM이포함된골충전재의평가가이드라인 을작성하여배포하고있으며, 이를통하여골충전재의통상적인규격을추론할수있음 ( 나 ) 이식용뼈에적용하는규격은사용용도에따라상이하므로용도에맞는성능에관한규격을설정하여야하며, 여기서는틈을채우는용도에대

15 해적용함. ( 다 ) 틈을채우는용도에서는특별한물리적강도및기계적성능시험이요구되지않으며, 이식용뼈로서의골전도성 (DBM함유품목은골유도성시험 ) 을주로시험함. ( 라 ) 제품에포함된생리활성물질인 BMP-2의확인및함량, 순도, 비활성 ( 역가 ) 시험을포함함. 연번시험항목규격적용범위 1 화학성분 ISO : 결정화도 ISO : 중금속함량 ISO : 일반시험항목 ASTM F : 멸균시험 ISO ,-2,-3 멸균에관한시험규격 6 BMP-2 확인및함량시험 ASTM F2212:2011 하이드록시아파타이트를주원료로하는제품에서무기질에포함된칼슘과인의비율에대한시험규격 하이드록시아파타이트를주원료로하는제품에서무기질의하이드록시아파타이트결정의비율에대한시험규격 하이드록시아파타이트를주원료로하는제품에서무기질에포함된중금속함량에대한시험규격 이종골혹은동종골이식재의중금속, 품질시스템, 생물학적안전성, 멸균에관한일반요구사항 BMP-2( 생리활성물질 ) 의확인을위한시험방법준용

16 4. 안전성평가시험방법 가. 일반사항 의료기기허가 신고 심사등에관한규정 ( 식품의약품안전처고시제 호 ) 에서정한사항중다음의내용을평가한다. 1) 모양및구조해당제품의개요를포함하여모양 구조 중량및치수등을기재한다. 다만, 제품의개요는해당제품을개발하기위하여적용한원리등을포함하여기재한다. 2) 원자재가 ) 원재료명또는성분명란에는해당의료기기의각부분품원재료의일반명및화학명을기재한다. 나 ) 규격란에는원재료에대한규격이있는경우에는해당규격 (KS, ASTM, ISO 등 ) 을기재하고, 규격이없는경우자사규격을기재한다. 다 ) 비고란에는인체접촉여부및접촉부위를기재한다. 라 ) 분량란에는완제품 부분품또는재료등을구성하기위하여사용되는원재료 첨가제또는색소등의분량 ( 단위포함 ) 및혼합비를기재한다. 마 ) 의약품이첨가되는경우에는해당의약품의명칭 성분 규격 분량을나목내지라목에준하여기재하고해당의약품의사용목적은비고란에기재한다. 3) 사용시주의사항미국 FDA(1.21), 재조합단백질함유골이식대체재에대한안전성정보에따라재조합단백질등해당물질이함유된골이식재에대한 사용시주의사항 에 18세미만환자에의사용 에대한주의문구를작성한다

17 주요내용 1) 재조합단백질또는합성펩타이드함유골이식대체재를심각한골결함또는희귀골장애가있는 18세미만환자에게 1차치료법 (first treamtment) 으로사용하지않도록권고함 2) 18세미만환자에게과도한골성장등이발생할경우해당골이식대체재가척수신경손상, 통증, 무력증등을유발할수있음 예 ) 18 세미만의환자에게사용할경우과도한골형성및성장에변화를주 어골격발달에부정적인영향을미칠수있으므로, 심각한골결함또는 희귀골장애가있는 18 세미만환자에게는사용금지를권장한다. 나. 생물학적안전성에관한시험생체활성물질함유복합재료이식용뼈는특성상주로흡수성을사용하게되며이에따라접촉시간을정하고, 주요접촉부위는조직및뼈에이식되는 이식의료기기 로분류된다. 따라서, 아래의표를기준으로 ISO 10993의시험방법및 의료기기의생물학적안전에관한공통기준규격 ( 식품의약품안전처제 호 ) 에의거시험한다. 신체접촉의특성 (5.2 참조 ) 분류 의료기기분류 접촉부위 접촉지속기간 (5.3 참조 ) A- 제한적 (24 시간이하 ) B- 연장 (24 시간초과 30 일까지 ) C- 영구적 (30 일초과 ) 세포독성시험 감작시험 자극또는피내반응시험 생물학적영향 전신독성 ( 급성 ) 시험 아만성독성 ( 아급성독성 ) 시험 유전독성시험 이식시험 혈액적합성시험 이식의료기기 조직, 뼈 혈액 = ISO 규격에서지정한시험 = 지정된시험외에추가로적용될수있는시험 A O O O B O O O O O O O C O O O O O O O A O O O O O O O B O O O O O O O O C O O O O O O O O

18 5. 성능평가시험방법 - 복합재료이식용뼈는사용목적에따라성능에대한요구가상이하므로용도 에맞는성능에관한규격을설정하여야하며, 여기서는틈을채우는용도에 대해적용하고다만생체활성물질에대한확인시험이추가된다. 가. 용출물시험 관련규격 ISO :2010 : Part 13 Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices 대한민국약전플라스틱제의약품용기시험법의료기기의물리 화학적특성에관한자료심사지침 적용범위 생체활성물질함유복합재료이식용뼈로사용되는재료에적용 시험목적 의료기기에서용출되는물질중인체에위해를발생시킬수있는잠재적위 해성을평가하는데목적이있음 용출조건 인체에적용하는것에따라다음의조건으로용출을한다. 검체두께및형태표면적 ( 양면 ) 또는중량추출용매량용출조건 무정형 4.0 g 20ml 37±2, 72±2 시간 검액은생리활성물질이포함된것을사용한다

19 시험방법복합재료이식용뼈는 의료기기의물리 화학적특성에관한자료심사지침 에서권고하는항목에있어서용출물관련항목중 ph와중금속에대한시험을진행함. 시험항목시험기준시험방법 용출물시험 ph 중금속 검액과공액의차이가 1.5 이하대한약전일반시험법 ph 측정법에따라시행한다. 여야한다. 비교액의색보다진하지않아 야한다. 검액 10ml 을취하여 [ 대한약전일반시험법중금속시험법의제 1 법 ] 에따라시험한다. 비교액에는납표준액 2.0ml 을넣는다. 1. 납표준원액 10 ml에물을가하여 100 ml로한다. 이액은사용할때에만들며 1 ml는납 0.01 mg을함유한다. ( 납표준원액은질산납 mg을묽은질산 10 ml에녹이고물을가하여 1,000 ml로한다. 이액을제조및보존할때에는가용성납염을함유하지않은유리기구를사용한다.) 2. 검액 10 ml을네슬러관에취하여물약 40 ml를가하여녹인후, 묽은초산 2 ml 및물을가하여 50 ml로한다. 3. 비교액은납표준용액 2 ml을네슬러관에취하여물약 40 ml을가하여녹이고묽은초산 2 ml 및물을가하여 50 ml으로한다. 4. 검액및비교액에황화나트륨시액 1방울씩넣어섞어 5분간방치한다음 2개의관을흰색의배경을써서네슬러관의위또는옆에서관찰하여액의색을비교한다. 5. 판단의기준은비교액의색보다진하지않아야한다. 나. 물리 화학적특성에관한시험 (1) 물리 화학적특성에관한일반항목 완제품에대한물리 화학적특성에관한시험

20 무균 : 대한약전일반시험법의무균시험법에따라시험하되복합재료이식용뼈와 BMP-2에대하여각각시험한다. 화학성분 : 완제품형태로혼합하여충분히건조한뒤, ISO 에따라측정한다. 결정화도 : 완제품형태로혼합하여충분히건조한뒤, ISO 에따라측정한다. 중금속함량 : 완제품형태로혼합하여충분히건조한뒤, ISO 에따라측정한다. - 공극률, ph, 중금속, 성상, 외관, 중량등을분석한자료 - 제품의탈회화정도를판단할수있는원소분석에관한자료 - 그밖에 DBM 이포함된골충전재의특성에관한자료 - 참고할수있는시험방법은다음과같다. 외관 : 육안으로관찰하여형상및구조부분에제조원에서제시한사항과일치하여야하며, 흠집, 이물질부착이없어야하고사용상지장이없어야한다. 중량 : balance로측정하였을때제조원에형상및구조에제시한중량과일치하여야하며허용오차를제시한다. 치수 : 버니어캘리퍼스또는다이알게이지를이용하여측정하며, 제조원에서제시한치수와일치하여야하며허용오차를제시한다. (2) ASTM F 1581:2008 Standard Specification for Composition of Anorganic Bone for Surgical Implants 의요구사항 칼슘과인의비율은생체의뼈에서의비율과유사할것 XRD(X-ray diffraction analysis) 의결과는 hydroxyapatite 혹은 carbon

21 coated apatite와유사하여야하며, 상대적인 peak값은기존에알려진것과유사하여야함 XRD로결정의크기를분석하여야함 미량의중금속의최대허용치는다음과같음 - arsenic( 비소 ) : 최대 3 ppm - cadmium : 최대 5 ppm - mercury( 수은 ) : 최대 5 ppm - lead( 납 ) : 최대 30 ppm - 중금속총함량 : 최대 50 ppm 미량원소시험법은 USP National Formulary에서규정한 TCP와동일하나, 1g의시료를 5% HCL 30ml에넣고끓이는점만다르다. 유기물의함량은총탄소혹은질소혹은단백질량으로표기함. (3) 생리활성물질 (BMP-2) 확인시험 확인시험 과 을만든다 표준품과시료를 와섞은후 에서 분간 끓인다 표준마커 전처리한표준품 시료를 에 한다음전기영동을 수행한다 혹은 방법을사용하여단백질 염색을수행한다 표준품과비교하여생리활성물질의유무를확인한다 고속액체크로마토그래피 표준품과시료를각각주사기를이용하여크로마토그래피에주입한다

22 표준품과비교하여생리활성물질의유무를확인한다 웨스턴블랏법 전기영동법에따라시험한후 검액을멤브레인으로이동시킨다 항체와반응시켜시험한다 (4) 생리활성물질 함량시험 관련유사규격 시험방법 정량시험 효소면역분석법 인증기관에서제품화된효소면역분석법키트를이용하여수행한다 표준정량물질 표준품및시료를항체가감작된마이크로접시의 에 첨가한다 검출항체용액을넣고반응시킨후 발색시약을첨가하고방치한다 반응정지용액을넣고분광광도계를이용하여흡광도를측정한다 표준정량물질을이용하여흡광도와농도에대한표준곡선을생성한다 표준곡선생성시추세선의유의확률 값이 이상으로나왔을때사용 표준곡선의술식을이용하여표준품의흡광도를농도로환산하였을때 기존농도와차이가미비한경우에시료의농도값을결정할수있다 (5) 순도시험 시험방법

23 고속액체크로마토그래피 생리활성물질확인시험에따라시험한다 검액으로부터얻은주피크면적을용매및제형완충용액피크를제거한총피크면적으로나누어주피크의면적백분율을계산한다 다 성능에관한시험 임상에서의골유도능에대하여는인체에서의성능은확인할수없으며 다만 결과및동물에서의 실험결과를바탕으로 골유도가능성을인정한다 (1) in vitro 평가 분석방법 시험방법 에배양액을제거한후생리식염수로 회세척한다 를첨가하여 을 회실시한다 샘플양에 비율로맞춰 을첨가한다 분동안 에서 한다 을 과동량을넣어반응을중단시킨뒤 를이용하여 에서흡광도를측정한다 효소면역측정법 시험방법 세포를 에서 개의세포수가되도록분주한후 우태아혈청과 의 과 μ 의 가포함된 배지에서 의 정도채울때까지

24 배양기에서배양한다 기존배지를제거하고 시간우태아혈청이없는 배지에서 시간 배양기에서방치한다 기존배지를제거하고우태아혈청이없는 배지에적정량의표준물 양성대조군 과분석용재조합단백질 를넣고 시간배 양한다 세포배지를 튜브에옮기고 에서 분간원심분리하고상층액을깨끗한 튜브에옮긴후 효소면역측정법을이용하여 의생산량을측정한다 효소면역측정법키트는국제적 으로인증받은제품을사용한다 (2) in vivo 평가 ( 전임상시험평가 ) - 골형성평가 ( 마우스근육모델 ) 시험방법 1 각각의시험물질, 대조물질을콜라겐스폰지지지체에균일하게적신다. 2 마우스의대퇴부배면부에피부를절개한다. 3 대퇴부근육내에주머니를만들어콜라겐스폰지지지체를넣고봉합한다. 평가방법 - soft X-ray, micro CT 분석 - 조직표본을제작하여콜라겐스폰지 trichrome stain을실시하여골재생효능및염증발생유무평가 - 골재생효능평가 (calvarial defect 모델 ) 시험방법 1 각각의시험물질, 대조물질을지름 6mm, 두께 2mm 원형형태의콜라

25 겐스폰지지지체에균일하게적신다. 2 랫드의두개골피부를절개하여 6mm 골결손을만든다. 3 각각의물질로적신콜라겐스폰지지지체를넣고봉합한다. 4 4주, 8주후에안락사시킨후, 조직분석을실시한다. 평가방법 - soft X-ray, micro CT 분석 - 조직표본을제작하여콜라겐스폰지 trichrome stain을실시하여골재생효능및염증발생유무평가

26 5. 기타 생리활성물질 관련하여 의약품의품목허가 신고 심사규정 식약처고시제 호 에따라 기원또는발견및개발경위에관한자료 구조결정 물리 화학적성질에관한자료 안정성에관한자료 독성에관한자료 약리작용에관한자료 등을제출해야함

27 5. 참고문헌 1. 의료기기품목및품목별등급에관한규정 ( 식약처고시제 호 ) 2. 대한민국약전플라스틱제의약품용기시험법 3. 의료기기의물리 화학적특성에관한자료심사지침, 식품의약품안전처, ASTM F :2002 Standard Specification for Composition of Anorganic Bone for Surgical Implants 5. ISO :2008 Implants for surgery Hydroxyapatite Part 1 : Ceramic hydroxyapatite 6. ISO :2008 Implants for surgery Hydroxyapatite Part 2 : Coatings of hydroxyapatite 7. ISO :2008 Implants for surgery Hydroxyapatite Part 3 : Chemical analysis and characterization of crystallinity and phase purity 8. ISO :2009 Biological evaluation of medical devices Part 1 : Evaluation and testing within a risk management process 9. ISO :2006 Sterilization of health care products Radiation Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices 10. ISO :2013 Sterilization of health care products Radiation Part 2: Establishing the sterilization dose 11. ISO :2006 Sterilization of health care products Radiation Part 3: Guidance on dosimetric aspects 12. ASTM F2212:2011 Standard guide for characterization of Type I collagen as starting material for surgical implants and substrates for tissue engineered medical product(temps)

28 복합재료이식용뼈 ' 의 ** 증례에대한안전성유효성평가를위한임상시험 요

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32 회사명대표자 ( 인 ) 의뢰자 담당자 직위 Tel 성명 Fax 회사명대표자 ( 인 ) 의뢰자 담당자 직위 Tel 성명 Fax 임상시험 모니터 요원 회사명 담당자 직위 Tel 성명 Fax

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39 H0 is TRUE H0 is false

40 REJECT H0 TYPE 1 ERR (α) Correct outcome POWER (1-β) ACCEPT H0 Correct outcome ( 1-α ) TYPE 2 ERR (β)

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47 방문 시술전검사 방문 시술 방문 기간 방문 기간 방문 기간 방문 기간 피험자동의서 골밀도검사 단순방사선검사 기초정보확인 병력수술력확인 병용약물확인 신체검사 임상병리검사 항체검사 활력징후검사 선정 제외기준확인 설명 병력수술력확인 병용약물확인 선정 제외기준확인 무작위배정 후외방유합술 이상사례평가 차원 검사 병용약물확인 임상병리검사 활력징후검사 시술관련항목확인 이상사례평가 차원 검사 병용약물확인 임상병리검사 활력징후검사 설명 설문 골유합평가 이상사례평가 차원 검사 병용약물확인 임상병리검사 항체검사 활력징후검사 설명 설문 골유합평가 이상사례평가 차원 검사 임상병리검사 항체검사 활력징후검사 이상사례평가

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51 γ

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65 의료기기법시행규칙 [ 별지제 55 호서식 ] 보고담당자 : 전화 : fax: ( 앞쪽 ) 피보험자등록번호혹은식별코드 : 임상시험계획승인번호 : 승인날짜 : 보고분류 : 초회보고 [ ] 추적보고 [ ] ( 추적보고인경우초회 / 최근보고일자 : ) 임상시험대상자정보 임상시험약자 (Initial) 대상자명 성별 [ ] 남자 [ ] 여자 생년월일 나이만 세 키 ( cm ) 몸무게 ( kg ) 진료구분 [ ] 입원 [ ] 외래 [ ] 기타 ( ) 임신여부 ( 기간 : 주 ) 마지막월경일자 ( 년월일 ) [ ] 해당없음 의료기기이상사례 의료기기이상사례명 시작일 날짜 종료일 의심되는의료기기와의관계 의료기기에대한처치 최종관찰결과 의료기기이상사례의결과 ( 중대성 : Seriousness) 1 필요시지속기간및의심의료기기적용시작부터반응발현시작까지의시간병기 2 1. 관련성이명백함 2. 관련성이많음 3. 관련성이의심됨 4. 관련성이적음 5. 관련성이없음 6. 평가불가능 3 1. 적용중지 2. 감량 ( 적용기간감소 ) 3. 증량 ( 적용기간증가 ) 4. 용량변화 ( 적용기간 ) 없었음 5. 알수없음 6. 해당사항없음 4 1. 회복됨 / 해결됨 2. 회복중임 / 해결중임 3. 회복되지않음 / 해결되지않음 4. 회복되었으나후유증이남음 / 해결되었으나후유증이남음 5. 사망 6. 알수없음 5 1. 사망 2. 생명을위협 3. 입원또는입원기간의연장 4. 지속적또는의미있는불구나기능저하초래 5. 선천성기형또는이상초래 6. 기타의학적으로중요한상황 임상시험대상자사망 :[ ] 예 [ ] 아니오사망일 : 보고된사망원인 : 부검여부 : [ ] 예 [ ] 아니오 [ ] 알수없음 의료기기정보 의심되는의료기기 ( 품목명 / 모델명 / 제조번호 ) 적용량 일일적용시간 / 방법 적용경로 의료기기적용기간적응증사용중단 / 시작일종료일감량결과 재적용결과 기타병용요법 1 1: 의료기기이상사례소실 / 개선 2: 의료기기이상사례소실 / 개선되지않음 3: 사용중단 / 감량하지않음 2 1: 의료기기이상사례재발 / 악화 2: 의료기기이상사례재발 / 악화되지않음 3: 재투약하지않음 210mm 297mm[ 일반용지 60g/ m2 ( 재활용품 )]

66 ( 뒤쪽 ) 주요병력및동반질환 질병 / 수술 / 기타시작일지속여부 ( 예 / 아니오 / 알수없음 ) 종료일의견 의료기기이상사례관련약물과거력 의료기기명 ( 보고된대로 ) 적용시작일적용종료일적응증의료기기이상사례 원인규명을위한검사결과 날짜검사종류단위 정상하한치 정상상한치 결과 추가정보여부 ( 예 / 아니오 ) 증례기술, 추가정보또는보고자의의견 증례기술 : 추가정보 : 보고자의의견 : 필요한기술사항이있는경우작성 정보제공자 ( 임상시험책임자 ) 이름 직위 전공분야 기관명 전화 F a x 주소

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83 임상시험실시기관및책임연구자 ( 소속과 / 직위 / 성명 ) OOOO 병원 OOO 과 / 교수 /OOO Ver

84 Case Report Form 작성지침 일반적인지침사항 1) 검정색볼펜을사용하여기록하여주십시오. 2) 가능하면약어의사용을피하고 Full term으로기록하여주십시오. 3) 정해진칸이외의여백에기록하지마십시오. 4) 증례기록서내에기록하며, 모든칸은빈칸으로두지마십시오. 5) 자료를기록할수없는경우 실시하지않음 (ND: not done) 또는 알수없음 (UK: Unknown) 과같이분명한이유를기록하여주십시오. 6) 서명은반드시책임연구자혹은시험담당자가서명하여주십시오. 증례기록서수정방법 1) 잘못기입된부분은한줄로긋고, 수정날짜 (YY/MM/DD) 와수정자서명, 필요시수정사유에대하여기록하여주십시오 /03/30 홍길동 ( 오기 ) 예 ) Hb 9.6 Hb 9.6 2) 잘못기입된글자를 overwrite 해서고치거나수정액을사용하여서는안됩니다. 증례기록서작성에대한세부사항 1) 시험피험자이니셜과시험피험자번호를모든페이지에서적절하게기록하여 주십시오. - 탈락또는임상시험이중지된피험자의경우에는실시된 visit 까지기록함. 2) 방문이누락된경우에는해당 visit 의방문일란에 ND 로기록함. 3) 임상시험이종료 ( 완료, 탈락또는중지 ) 된피험자의경우, 증례결론란에 세부내용을기록하여주십시오

85 피험자이니셜 ( 영문 ) 연구일정표 (Trial Schedule) - 피험자식별번호 Visit 1 (Screening) Visit 2 (OP day) Visit O Follow up Visit O 시험피험자 동의서 인구학적정보 병력조사 병용금지약물확인 선정 / 제외기준 실험실 (Lab) 검사 무작위배정 의료기기적용 관찰항목 1 관찰항목 2 이상사례 시험피험자 동의서

86 - - 피험자이니셜 ( 영문 ) 피험자식별번호피험자방문일 (YY/MM/DD) 피험자에게서면동의를받았습니까? 1 예 2 아니오 서면동의일 (YY/MM/DD) 인구학적정보 생년월일 (YY/MM/DD) 성별 1 남 2 여 과거력 과거력 1 있음 (page 에기입 ) 2 없음 수술력 1 있음 (page 에기입 ) 2 없음 병용약물서식 1 있음 (page 에기입 ) 2 없음 수술전진단명 수술전진단명 (Full term 기입 ) 기타 (Full term 기입 : ) 방사선검사 방사선검사일시 방사선판독결과 CT Scan 촬영일시및판독결과 ( 선택사항 ) 년 월 일 방사선과전문의 1 : 재발-1점 불완전폐쇄-2점 호전-3점 치유-4점방사선과전문의 2 : 재발-1점 불완전폐쇄-2점 호전-3점 치유-4점방사선과전문의 3 : 재발-1점 불완전폐쇄-2점 호전-3점 치유-4점평균 :. 년 월 일

87 피험자이니셜 ( 영문 ) - 피험자식별번호 활력징후 혈압 / mmhg 맥박회 /min 혈액학적평가 (*NCS: Not Clinically Significantly abnormal, CS: Clinically Significantly) 항목수치검사일시정상범위 (Y/N) WBC Hb CBC RBC (Complete Blood Count) MCV MCHC RDW NCS * CS * Ht(Hematocrit) ESR(Erythrocyte Sedimentation Rate) CRP (C-Reactive Protein test) 신장기능검사 BUN Creatinine 흉부 X- 선 (Chest PA)

88 피험자이니셜 ( 영문 ) - 피험자식별번호 서명날짜 (YY/MM/DD) 연구자성명서명

89 피험자이니셜 ( 영문 ) - 피험자식별번호 임상시험진행여부 1 계속진행 2 Screening Failure 임상시험진행여부평가일 (YY/MM/DD) Screening Failure 사유 1 피험자의동의철회 2 선정및제외기준위반 3 심각한기저증상및징후발생 4 피험자가책임연구자의지시에불응 5 임상시험담당자가시험을중지하여야한다고판단하는경우 피험자등록번호 00 - 서명날짜 (YY/MM/DD) 연구자성명서명

90 - - 피험자이니셜 ( 영문 ) 피험자식별번호피험자방문일 (YY/MM/DD) 선정및제외기준재확인하였습니까? 1 예 2 아니오 ( 확인하여주십시오.) 수술일 (YY/MM/DD) 활력징후 혈압 / mmhg 맥박회 /min 방사선검사 방사선검사일시방사선판독결과 CT Scan 촬영일시및판독결과 ( 선택사항 ) 년 월 일 방사선과전문의 1 : 재발-1점 불완전폐쇄-2점 호전-3점 치유-4점방사선과전문의 2 : 재발-1점 불완전폐쇄-2점 호전-3점 치유-4점방사선과전문의 3 : 재발-1점 불완전폐쇄-2점 호전-3점 치유-4점평균 :. 년 월 일 기능평가 - 관절운동여부 정상 정상의 3/4 이상 정상의 1/2 이상 정량의 1/4 이상 정량의 1/4 미만 시험용의료기기사용량 cc 시험용의료기기고유번호

91 만족도 조사 * 귀하가본수술후느끼는만족도에대한조사입니다. 1. 귀하의수술의결과에대하여만족하십니까? 만족한다 - 1점 대체로만족한다 - 2점 보통이다 - 3점 대체로불만족이다 - 4점 불만족이다 - 5점 2. 귀하가시술받은수술을주위사람에게추천할수있습니까? 적극추천한다 - 1점 추천할의사가있다 - 2점 본인이원한다면추천하겠다- 3점 굳이추천을권하지않는다 - 4점 추천을절대권하지않는다- 5점 혈액학적평가 (*NCS: Not Clinically Significantly abnormal, CS: Clinically Significantly) 항목수치검사일시 정상범위 (Y/N) CBC(Complete Blood Count) Ht(Hematocrit) ESR(Erythrocyte Sedimentation Rate) CRP (C-Reactive Protein test) BUN 신장기능검사 Creatinine 흉부 X-선 (Chest PA)

92 피험자이니셜 ( 영문 ) - 피험자식별번호 VAS 점 ODI: 점 SF-36 점 특이사항 그밖의이상사례이발생하였습니까? 1 예 2 아니오 ( 확인하여주십시오.) * 이상사례발생시이상사례서식지에기입하여주십시오. 서명날짜 (YY/MM/DD) 연구자성명서명

93 피험자이니셜 ( 영문 ) - 피험자식별번호 임상시험완료여부 1 완료 2 미완료 임상시험완료일 (YY/MM/DD) 임상시험미완료일 (YY/MM/DD) 방사선검사방사선 검사일시 방사선판독결과 CT Scan 촬영일시및 최종결과 ( 선택사항 ) 년 월 일 방사선과전문의 1 : 총점수 ( ) 방사선과전문의 2 : 총점수 ( ) 방사선과전문의 3 : 총점수 ( ) 평 균 : 총점수 ( ) VAS ODI: SF-36 점 점 점 미완료사유 1 이상사례발생 2 중대한계획서위반 ( 구체적내용 : ) 3 동의철회또는피험자가임상시험중단요구 ( 구체적사유 : ) 4 추적관찰실패 5 기타 ( ) 서명날짜 (YY/MM/DD) 연구자성명서명

94 병원명 담당자명 담당자서명 / 날짜 일련번호 사용일제품의일련번호제형용량 년월일시 Bar cord 부착 년월일시 Bar cord 부착 년월일시 Bar cord 부착 년월일시 Bar cord 부착 년월일시 Bar cord 부착 년월일시 Bar cord 부착

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96 - - 피험자이니셜 ( 영문 ) 피험자식별번호피험자방문일 (YY/MM/DD) 과거력 ( 임상시험참여 5 년이내 ) 1 있음 2 없음 질병코드분류 1) 진단시기 (yy/mm) 구체적진단 완치 현재상태 비완치 수술기왕력 질병코드분류 1) 진단시기 (yy/mm) 수술명 1) 질병분류코드

97 - - 피험자이니셜 ( 영문 ) 피험자식별번호피험자방문일 (YY/MM/DD) 병용약물 ( 임상시험참여전 12 개월이내 ) 성분명 1 회 용량 단위투여경로 투여시작일 (yy/mm/dd) 투여종료일 (yy/mm/dd) 지속 여부 복용 목적 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO

98 - - 피험자이니셜 ( 영문 ) 피험자식별번호피험자방문일 (YY/MM/DD) 병용약물 ( 임상시험참여기간 ) 임상시험참여기간동안약물을투여받은적이있습니까? 1 있음 2 없음 성분명 1 회 용량 단위투여경로 투여시작일 (yy/mm/dd) 투여종료일 (yy/mm/dd) 지속 여부 복용 목적 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO 1 YES 2 NO

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100 - - 피험자이니셜 ( 영문 ) 피험자식별번호피험자방문일 (YY/MM/DD)

101 SPECIAL FORM 이상사례서식지 ² 이상의료기기 의반응임상시험에사용되는임상시험용의료기기에서발생한, 모든유해하고의도되지않은반응으로서, 임상시험에사용되는임상시험용의료기기와의인과관계를배제할수없는경우를말한다. 이용가능한임상시험용의료기기정보를참고하여인과관계를평가한다. ² 중증도 판정참고기준 1) 경증 (mild) 피험자의정상적인일상생활 ( 또는기능 ) 을저해하지않고, 최소한의불편을야기하며, 피험자가쉽게견딜수있는경우 2) 중증도 (moderate) 피험자의정상적인일상생활 ( 또는기능 ) 을유의하게저해하는불편을야기하는경우 3) 중증 (severe) 피험자의정상적인일상생활 ( 또는기능 ) 을불가능하게하는경우 ² 의료기기와의관련성 판정참고기준 1) 평가불가능 (Unknown) 정보가불충분하거나상충되어판단할수없고이를보완하거나확인할수없는경우 2) 관련성이없음 (Not related) 이상사례이명백하게피험자의임상적상태또는시험절차 / 조건에기인한경우 3) 관련성이적음 (Unlikely) 이상사례과임상시험용의료기기간의시간적연관성으로볼때어떠한합리적인관련도있을것같지않은경우 4) 관련성이의심됨 (Possible) 이상사례이임상시험용의료기기의시술시점으로부터합리적인시간적연관성을가지고있으나, 해당의료기기에서알려진이상사례과직접적인관련성이없고, 피험자의임상적상태또는시험절차 / 조건에의해발생하였을가능성이있는경우 5) 관련성이많음 (Probable) 이상사례이임상시험용의료기기시술시점으로부터합리적인시간적연관성을가지고있으며, 해당의료기기의알려진특징으로합리적인설명을할수있는경우 6) 관련성이명백함 (Definite) 이상사례이임상시험용의료기기의시술시점으로부터합리적인시간적연관성을가지고있으며, 해당의료기기의알려진이상사례과직접적인연관성을배제할수없으며, 피험자의임상적상태에대하여알려진특징으로는합리적인설명을할수없는경우. ² 심각한이상사례 / 이상의료기기의반응 사망을초래하거나생명을위협하는경우 입원또는입원기간의연장이필요한경우

102 - - 피험자이니셜 ( 영문 ) 피험자식별번호피험자방문일 (YY/MM/DD) 참고코드 증상의범위 증상의정도 의료기기와의관련성 의료기기에대한조치 치료결과중대성 1. 국소 2. 전신 1. 경증 2. 중증도 3. 중증 1. 평가불가능 2. 관련성이없음 3. 관련성이적음 4. 관련성이의심됨 5. 관련성이많음 6. 관련성이명백함. 1. 이식체삽입유지 2. 이식체제거 1. 치료하지않음 2. 약물치료 3. 비약물치료 4. 수술적치료 1. 회복 2. 진행중 3. 후유증 4. 사망 1. 중대하지않음 2. 중대함 이상반응명 발생일. 종료일 (yy/mm/dd) 지속시간 (hours /minutes) 증상의범위 증상의정도 기기와의관련성 기기에대한조치 치료결과중대성 / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

103 생리활성물질 (BMP-2) 이함유된정형용 복합재료이식용뼈평가가이드라인 발 행 처 식품의약품안전처식품의약품안전평가원의료기기심사부 발 행 일 2015년 12월 발 행 인 편 집 위 원 장 정희교 편집위원 문의처 조양하, 이정림, 홍충만, 박인숙, 오현주, 정진백, 강영규, 양원선, 우대곤, 한영민, 손승호, 김건소, 박세일, 백승민, 최윤정, 이춘길, 김지혜, 윤지영, 김윤영, 윤보은, 김민정, 곽수영, 유현옥, 김미선 충북청주시흥덕구오송읍오송생명5로 303 국도푸르미르빌딩 5층 ( 식품의약품안전처별관 ) 식품의약품안전평가원의료기기심사부첨단의료기기과 TEL : 043) FAX : 043)

안전확인대상생활화학제품지정및안전 표시기준 제1조 ( 목적 ) 제2조 ( 정의 )

안전확인대상생활화학제품지정및안전 표시기준 제1조 ( 목적 ) 제2조 ( 정의 ) - 1 - - 2 - 제3조 ( 안전확인대상생활화학제품지정 ) 제4조 ( 안전기준의설정 ) 제5조 ( 안전기준 ) 제6조 ( 표시기준 ) - 3 - - 4 - 제9조 ( 규제의재검토 ) 제 7 조 ( 안전기준확인제출자료 ) 제8조 ( 안전기준적용예외 ) 부칙 제1조 ( 시행일 )