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1 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 8 호 J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(8): ISSN (Print) ISSN (Online) Original Article 메티실린저항성에따른황색포도알균각막염에대한임상분석 Clinical Analysis of Staphylococcus aureus Keratitis according to Methicillin-resistance 안장환 이상범 Jang Hwan Ahn, MD, Sang-Bumm Lee, MD, PhD 영남대학교의과대학안과학교실 Department of Ophthalmology, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea Purpose: This study analyzed clinical characteristics of Staphylococcus aureus keratitis according to methicillin-resistance. Methods: The authors performed a retrospective chart review of 46 isolates in 46 eyes with Staphylococcus aureus keratitis that were followed up for more than 2 months between January 1998 and December Comparative analyses of the epidemiology, predisposing factors, initial clinical manifestations, antibiotics susceptibility and clinical outcome between methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) keratitis and methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) keratitis were performed. Risk factors of poor visual outcome were analyzed using logistic regression analysis. Results: Among 46 eyes, MRSA was present in 15 eyes (33%) and MSSA in 31 eyes (67%). Male (61%) and older than 60 year-old group (48%) were common. Ocular surface disease/ocular surgery history and trauma were more common as a predisposing factor. Vancomycin was 100% sensitive to both the MRSA and MSSA groups. Antibiotics susceptibility to MRSA was significantly low in the oxacillin (0%), gentamicin (13.3%) and trimethoprim/sulfamethoxazole (53.3%) groups. Sensitivity to fluoroquinolone was 81.3% (MRSA 64.3% vs. MSSA 94.4%; p = 0.064). There were no differences in early corneal findings between the groups. The ratio of BCVA 0.5 or more was 24.4% initially and increased to 44.4% after treatment among all eyes (p = 0.046). Risk factors for poor visual outcomes included a BCVA less than 0.1 at initial evaluation (p = 0.033). Conclusions: Among eyes with Staphylococcus aureus keratitis, 33% were MRSA. The ratio of BCVA 0.5 or more increased after treatment among all eyes. There were no differences between MRSA and MSSA eyes in terms of epidemiology, predisposing factors, initial clinical manifestations or clinical outcome, except for antibiotic susceptibility. For positive patient outcomes, a treatment approach considering methicillin-resistance as well as various factors affecting clinical course is recommended. J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(8): Keywords: Antibiotics susceptibility, Clinical outcome, Methicillin-resistant, Methicillin-sensitive, Staphylococcus aureus keratitis 세균각막염은세계적으로지역에따라그발생빈도가다양하며, 그중황색포도알균은세균각막염의주요원인균주 Received: Revised: Accepted: Address reprint requests to Sang-Bumm Lee, MD, PhD Department of Ophthalmology, Yeungnam University Hospital, #170 Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu 42415, Korea Tel: , Fax: sbummlee@ynu.ac.kr * Conflicts of Interest: The authors have no conflicts to disclose. 로적절한항생제에의해치료되지않을경우심각한시력저하를초래할수있다. 1 황색포도알균은피부와비강등에정상세균총으로존재하며 2 포도알균중에서가장독성이높다고알려져있다. 3 여기에는숙주에대한강력한부착력, 선천면역체계의회피, 세포용해능력이작용한다. 3 황색포도알균은 methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 와 methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) 로분류할수있으며, 항생제내성여부에따라임상양상과치료, 예후가달라질수있다. 4,5 c2017 The Korean Ophthalmological Society This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 885

2 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 8 호 - 안과적영역에서 MRSA는주로각결막염및안검염과연관되어있으며, 각막염은전체안감염의 36.1% 로보고된바있다. 6 일반적으로 MRSA에의한감염은경한질환을유발하는것으로알려져있지만, 심각한연조직염과안내염을일으키는원인인경우도보고되었다. 3 이러한임상적중요성에도불구하고 MRSA를포함하는황색포도알균각막염에대한국내연구보고는드물며 MRSA와 MSSA 각막염사이에역학적, 임상적, 치료결과의차이가있는지알아본연구는없었다. 이에본연구에서는 17년동안의황색포도알균각막염을대상으로후향적연구를진행하였다. 영남지역의주요 3차의료기관인영남대학교병원에서황색포도알균각막염으로진단된증례를대상으로 MRSA와 MSSA 두군으로나누어역학적특성과선행요인, 항생제감수성, 임상양상, 치료성적, 위험인자에대해비교분석하여그특징을알아보고자하였다. 대상과방법 대상과역학조사 1998년 1월부터 2014년 12월까지 17년간영남대학교병원안과에서입원및외래통원치료를시행한감염각막염환자중미생물배양검사에서황색포도알균이동정되고 2개월이상경과관찰하였던 46안 (MSSA 31안, 67.4%; MRSA 15안, 32.6%) 을대상으로의무기록을후향적으로조사하였다. 환자의성별과연령, 증상이나타난후본원에올때까지의기간, 발생계절, 입원기간, 안질환과안수술의과거력, 외상여부, 콘택트렌즈착용유무, 동반된전신질환등을조사하였다. 연령은노년기 (60세이상 ), 중년기 (40-59세), 청장년기 (20-39세), 소아청소년기 (19세이하 ) 로구분하여분석하였다. 본연구는헬싱키선언 (Declaration of Helsinki) 을준수하였으며영남대학교병원임상연구윤리위원회 (institutional review board, IRB) 의승인을얻었다. 임상양상조사초진시각막병변의위치와크기및전방축농유무등을조사하였다. 각막병변의위치에따라중심에서반경 1/2 이내를중심부, 윤부에서반경 1/2 이내를주변부로정의하였다. 각막병변의크기는각막상피결손의크기를기준으로하였다. 각막상피결손의크기는 Mukerji et al 7 이보고한세극등현미경의 ruler를이용한측정방식에따라상피결손부위의가장긴직경과그에수직인직경을구하고그값을곱한직사각형의면적으로산출하였다. 세균의배양과동정원인세균을동정하기위해각막찰과를통해검체를채취하고도말검사와배양검사를시행하였다. 도말검사를위해 0.5% proparacaine hydrochloride (Alcaine, Alcon, Fort Worth, TX, USA) 로각막을점안마취한뒤, No. 15 Bard- Parker knife (Bard-Parker Co., Danbury, CT, USA) 로병변의가장자리와기저부위를긁어서유리슬라이드에도말표본을만들고그람염색을시행하였다. 배양검사를위해검체를묻힌면봉을이송배지에넣어미생물검사실로보내고도착즉시바로 blood agar와 MacConkey agar medium 에접종한뒤배양을시행하였다. 배양된세균의동정은미생물자동분석기 (VITEK system, BioMerieux-Co, Lyon, France) 를이용하여이루어졌다. 8 항생제감수성검사항생제감수성검사는 Kirby-Bauer 디스크확산법과미생물자동분석기를통해구해진 minimum inhibitory concentrations (MICs) 를이용하였다. 항생제내성의판정은 National Committee for Clinical Laboratory Standard (NCCLS) 기준이이용되었다. 9 디스크확산법은 Muller-Hinton agar 배지를사용하였으며 NCCLS의권장안에따라균주의접종량을맞추었다. 9 미생물자동분석기를이용한항생제내성의검사는 Korean Clinical Practice와 The Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) guideline을결합하여만들어진그람양성균항생제감수성판독카드 (GP P601, P600, P503 card) 를이용하여이루어졌다. 임상적으로주요한항생제를중심으로결과를정리하였다. 10 약물요법초진시각막찰과에의한미생물검사를실시한후결과가나오기전전신적항생제 (2세대 cephalosporin) 를투여하고강화된점안항생제 (2% tobramycin, 5% cefamandole) 를사용하였으며, 상용화된 fluoroquinolone (FQ) 항생제안약 (0.5% levofloxacin, Cravit, Santen, Osaka, Japan, ; 0.5% moxifloxacin, Vigamox, Alcon, Fort Worth, TX, USA, ) 을병합하여 30분-1시간간격으로점안하였다. 임상소견이호전되면미생물의감수성결과와관계없이항생제를계속사용하면서용량을줄여나갔고, 악화되는양상을보이면항생제감수성결과를반영하여 48-72시간뒤에점안항생제를바꾸어사용하였다. 치료성적입원한환자의비율, 치료중항생제를바꾸어사용한환자의비율, 상피재생완료일, 수술여부, 초진및최종교정 886

3 - 안장환 이상범 : 황색포도알균각막염 - 시력, 합병증등을조사하여 MRSA와 MSSA군간에비교분석하였다. 최종교정시력은 2개월이상경과관찰후각막염의기질침윤이소실되고상피재생이완료된증례에서스넬렌시력으로측정한것을기준으로하였으며통계분석을위해 0.1 미만, 0.1 이상-0.5 미만, 0.5 이상으로분류하였다. 치료성적 (clinical outcome) 은 Green et al 11 에의해제시된기준에따라최종방문시교정시력뿐만아니라초진때에비해시력이감소되었는지여부, 합병증또는수술적치료시행여부등을포함하여세가지 (good, moderate, and poor outcome) 로구분하여평가하였다. 통계학적분석자료의분석은 SPSS 20.0 for Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA) 를사용하였으며, 전체안에서 MRSA 와 MSSA군으로나누어비교분석하였다. 통계기법은범주형자료는 Chi-square test와 Fisher s exact test를사용하였으며, 연속형자료는평균값비교를위해 independent t-test를이용하였다. 통계학적유의수준은 p값이 0.05 미만인경우로하였다. 치료후최종교정시력이 0.1 이하인경우를시력호전불량으로정의하였고, 시력호전불량에대하여로지스틱회귀분석을이용하여위험인자를분석하였다. 단변량분석에서 p값이 0.1 이하였던독립변수로다변량분석을시행하여최종 p값이 0.05 미만인변수를유의한위험인자로간주하였다. 결과 역학적특성전체 46안중 MRSA 는 15안 (33%), MSSA 는 31안 (67%) 이었다 ( 년 10:18안, 년 3:8안, 년 2:5안 ). 성별비교에서는전체적으로 1.56:1로남자가더많았으며, MRSA (1.50:1) 와 MSSA (1.58:1) 두군에서비슷하게나타났다. 연령별로는 MRSA (46.7%) 와 MSSA (48.4%) 모두 60대이상노년층이가장많았으며두군간에유의한차이는보이지않았다. 증상발생후내원까지의기간과재원일수의분포, 계절분포는두군간에유의한차이가없었다 (Table 1). 선행요인선행요인으로안구표면질환 / 안수술력 (39.1%) 의경우가가장많았고, 그다음으로외상 (37.0%), 전신질환의동반 (30.4%), 항생제점안액에노출 (26.1%) 순이었으며각선행요인의비율은 MRSA, MSSA 두군간에유의한차이를보이지않았다 (Table 2). 임상양상 MRSA와 MSSA 두군모두에서초진시각막병변의발생부위는중심부 (53.3%, 74.2%) 가주변부보다많았고, 침윤크기는 5 mm 2 미만인경우 (86.7%, 64.5%) 가 5 mm 2 이상인경우보다많았으며, 전방축농은각 20% 와 32.3% 에서 Table 1. Comparison of demographics and clinical course of keratitis caused by MRSA and MSSA No. of cases (%) Characteristics All cases MRSA MSSA (n = 46) (n = 15) (n = 31) p-value Gender (M/F) 28/18 9/6 19/ * Age (year) (47.8) 7 (46.7) 15 (48.4) (32.6) 5 (33.3) 10 (32.2) (10.9) 1 (6.7) 4 (12.9) <20 4 (8.7) 2 (13.3) 2 (6.5) Symptom to treatment interval (days) 7.7 ± ± ± Duration of hospitalization (days) (n = 37) <7 4 (10.8) 2 (20.0) 2 (7.4) (75.7) 5 (50.0) 23 (85.2) >14 5 (13.5) 3 (30.0) 2 (7.4) Seasonal distribution Spring (March-May) 12 (26.1) 5 (33.3) 7 (22.6) Summer (June-August) 13 (28.3) 3 (20.0) 10 (32.2) Autumn (September-November) 10 (21.7) 3 (20.0) 7 (22.6) Winter (December-February) 11 (23.9) 4 (26.7) 7 (22.6) Average follow up period (months) 13.3 ± ± ± Values are presented as mean ± SD unless otherwise indicated. MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSA = methicillin-sensitive Staphylococcus aureus; M = male; F = female. * Chi-square test; Fisher s exact test; Independent t-test; Patients were excluded who were not admitted (MRSA 5, MSSA 4). 887

4 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 8 호 - Table 2. Predisposing factors for MRSA and MSSA keratitis Predisposing factors All cases (n = 46) MRSA (n = 15) No. of cases (%) MSSA (n = 31) p-value Ocular surface disease & ocular surgery history 18 (39.1) 7 (46.7) 11 (35.5) * Trauma 17 (37.0) 5 (33.3) 12 (38.7) * Systemic comorbidities 14 (30.4) 7 (46.7) 7 (22.6) Previous use of topical antibiotics 12 (26.1) 3 (20.0) 9 (29.3) Previous use of topical steroid 7 (15.2) 4 (26.7) 3 (9.7) Contact lens wear 3 (6.5) 1 (6.7) 2 (6.5) Non-identifiable 3 (6.5) 1 (6.7) 2 (6.5) Values are presented as n (%) unless otherwise indicated. MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSA = methicillin-sensitive Staphylococcus aureus. * Chi-square test; Fisher s exact test; Total can be greater than 100% because of some patients with multiple predisposing factors; Systemic comorbidities include diabetes (MRSA 4, MSSA 2), hypertension (MRSA 5, MSSA 5), thyroid disease (MRSA 1), and hepatitis (MRSA 1). Table 3. Initial clinical findings of MRSA and MSSA keratitis Clinical findings No. of cases (%) All cases (n = 46) MRSA (n = 15) MSSA (n = 31) p-value * Location Central 31 (67.4) 8 (53.3) 23 (74.2) Peripheral 15 (32.6) 7 (46.7) 8 (25.8) Infiltration size (mm²) Small (<5) 33 (71.7) 13 (86.7) 20 (64.5) Large ( 5) 13 (28.3) 2 (13.3) 11 (35.5) Hypopyon Yes 13 (28.3) 3 (20.0) 10 (32.3) No 33 (71.7) 12 (80.0) 21 (67.7) Values are presented as n (%) unless otherwise indicated. MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSA = methicillin-sensitive Staphylococcus aureus. * Fisher s exact test; Corneal lesion is located within 1/2 radius from the center of the cornea; Corneal lesion is located within 1/2 radius from the limbus. Table 4. Antibiotics susceptibility of MRSA and MSSA isolates for keratitis Antibiotics Susceptibility (%, n1/n2 * ) All cases (n = 46) MRSA (n = 15) MSSA (n = 31) p-value Oxacillin 67.4 (31/46) 0.0 (0/15) (31/31) Penicillin 13.3 (6/45) 0.0 (0/14) 19.4 (6/31) Cephalosporin 69.4 (25/36) 8.3 (1/12) (24/24) Ciprofloxacin 76.9 (20/26) 50.0 (5/10) 93.8 (15/16) FQ (3rd & 4th generation) (6/6) (4/4) (2/2) Gentamicin 54.3 (25/46) 13.3 (2/15) 74.2 (23/31) Erythromycin 68.2 (15/22) 28.6 (2/7) 86.7 (13/15) Clindamycin 80.0 (8/10) 50.0 (2/4) (6/6) Tetracycline 77.8 (7/9) 50.0 (2/4) (5/5) TMP/SMX 75.6 (34/45) 53.3 (8/15) 86.7 (26/30) Teicoplanin 95.6 (43/45) 86.7 (13/15) (30/30) Linezolid (22/22) (7/7) (15/15) Vancomycin (46/46) (15/15) (31/31) Values are presented as n (%) unless otherwise indicated. MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSA = methicillin-sensitive Staphylococcus aureus; FQ = fluoroquinolone; TMP/SMX = trimethoprim/sulfamethoxazole. * n1 means number of isolates with susceptibility and n2 means number of tested isolates; Fisher s exact test. 888

5 - 안장환 이상범 : 황색포도알균각막염 - 관찰되었다. MRSA에비해 MSSA에서중심부발생, 침윤크기 5 mm 2 이상, 전방축농이동반된경우의비율이다소높았으나통계적으로유의한차이는없었다 (Table 3). 94.4%; p=0.064) 의감수성을보였으며, 그중 ciprofloxacin 에대해 76.9% (MRSA 10안 50% vs. MSSA 16안 93.8%; p=0.018) 의감수성을나타내었다 (Table 4). 항생제감수성 MRSA에대하여높은항생제감수성을보인약제는 vancomycin (46안, MRSA 100% vs. MSSA 100%) 과 teicoplanin (45안, 86.7% vs. 100%) 이었으며, linezolid (22안, 100% vs. 100%) 는검사수가적어의미가제한적이었다. MRSA에대하여감수성이낮은것으로 oxacillin (46안, 0% vs. 100%) 과 gentamicin (46안, 13.3% vs. 74.2%), trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) (45안, 53.3% vs. 86.7%) 등이확인되었으며, 그외 erythromycin (22안, 28.6% vs. 86.7%) 과 cephalosporin (36안, 8.3% vs. 100%) 은검사수가적어그의미가제한적이었다. 퀴놀론계항생제에대해서는전체 81.3% (MRSA 14안 64.3% vs. MSSA 18안 치료성적전체안에서최대교정시력 0.5 이상의비율은초진 24.4% 에서최종내원시 44.4% 로유의하게증가하였다 (p=0.046, Chi-square test). 초진최대교정시력 0.5 이상인경우는 MSSA군 (25.8%) 이 MRSA군 (21.4%) 보다많았으며, 치료후최대교정시력 0.5 이상인경우도 MSSA군 (45.2%) 이 MRSA 군 (42.9%) 보다많았으나모두통계적유의성은없었다. 입원한환자의비율과항생제변경의비율및심각한합병증이발생한경우는 MSSA군에서다소높았으나두군간에통계적으로유의한차이는없었다. 약물치료를했던환자들의상피재생완료일분포는 MRSA에서 7일미만이 5 안 (35.7%), 7일이상이 9안 (64.3%) 이었으며 MSSA에서 7 Table 5. Treatment and clinical outcome of MRSA and MSSA keratitis No. of cases (%) All cases MRSA MSSA (n = 46) (n = 15) (n = 31) p-value Number of hospitalized patient 37 (80.4) 10 (66.7) 27 (87.1) Π Modification of antibiotics 11 (23.9) 2 (13.3) 9 (29.0) # Surgical intervention * 10 (21.7) 1 (6.7) 9 (29.0) # Severe complications 6 (13.0) 1 (6.7) 5 (16.1) # Epithelial healing time (days) (n = 40) # <7 10 (25.0) 5 (35.7) 5 (19.2) (37.5) 5 (35.7) 10 (38.5) >15 15 (37.5) 4 (28.6) 11 (42.3) Initial BCVA (Snellen acuity) (n = 45) (24.4) 3 (21.4) 8 (25.8) (28.9) 5 (35.7) 8 (25.8) < (46.7) 6 (42.9) 15 (48.4) # Final BCVA (Snellen acuity) (n = 45) (44.4) 6 (42.9) 14 (45.2) (20.0) 2 (14.2) 7 (22.6) < (35.6) 6 (42.9) 10 (32.2) # Clinical outcome ** (n = 45) Good 20 (44.4) 6 (42.9) 14 (45.2) Moderate 7 (15.6) 2 (14.2) 5 (16.1) Poor 18 (40.0) 6 (42.9) 12 (38.7) # Values are presented as n (%) unless otherwise indicated. MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSA = methicillin-sensitive Staphylococcus aureus; BCVA = best corrected visual acuity. * Surgical interventions include amniotic membrane transplantation (AMT) (AMT only 3 eyes, AMT with excimer laser phototherapeutic keratectomy 1 eye, AMT and evisceration 1 eye), conjunctival flap (conjunctival flap only 1 eye, conjunctival flap and evisceration 1 eye), and evisceration only 3 eyes; Severe complications include corneal perforation and/or endophthalmitis with surgical interventions of evisceration (MRSA 1, MSSA 4) and conjunctival flap (MSSA 1); Six eyes were excluded if severe complications occurred (1 case for MRSA and 5 cases for MSSA); One eye was excluded if the record for final BCVA was missed; Π Chi square test; # Fisher s exact test; ** Good: final BCVA 0.5, and no complications or surgical intervention, and no decrease in visual acuity (VA); Moderate: final BCVA , and no complications or surgical intervention, and no decrease in VA; Poor: final BCVA < 0.1, or decrease in VA, or complication of infection, or requiring surgical intervention

6 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 8 호 - 일미만이 5안 (19.2%), 7일이상이 21안 (80.8%) 으로두군간에통계적으로유의한차이가없었다 (p=0.278). 수술적치료를시행한경우는전체적으로 10안이었으며, MSSA군에서많았으나유의성은없었다. 10안중양막이식술은 5 안에서시행되었으며 (1안은치료적엑시머레이저각막절제술과동시시행 ) 이중 1안은양막이식술 2개월후감염이진행되어안구내용제거술을시행하였다. 결막판피복술은 2 안에서시행되었으며이중 1안은결막판피복술 2개월후감염이진행되어안구내용제거술을추가로시행하였다. 안구내용제거술을바로시행한경우는 3안이었다. 최종시력과시력저하여부, 합병증및수술여부를포함한종합적인치료성적은 MRSA와 MSSA별로 Good outcome이 6안 (42.9%) 과 14안 (45.2%) 이었으며, Moderate outcome이 2안 (14.2%) 과 5안 (16.1%) 이었고 Poor outcome은 6 안 (42.9%) 과 12안 (38.7%) 으로나타나두군간에통계적으로유의한차이가없었다 (Table 5). 시력호전불량에이르는위험인자분석최종교정시력이 0.1 이하로불량하였던경우는시력측정이가능한 45안중 18안 (40.0%) 이었다. 시력호전불량의위험인자로남성, 60세이상의고령, 증상발생 1주일이후내원한경우, 과거안수술력, 안구표면질환, 안외상, 전신질환의동반, 중심부병변, 각막병변의크기가 5 mm 2 이상, 전방축농, 초진시교정시력 0.1 미만, 각막상피재생완료일 10일이상, 메티실린저항성등을포함시켜분석하였다. 단변량로지스틱회귀분석에서 60세이상의고령, 전신질환의동반, 중심부병변, 각막병변의크기가 5 mm 2 이상, 전방축농, 초진시교정시력 0.1 미만, 각막상피재생완료일 10일이상의항목등에서 p-value<0.1로확인되었다. 이들을다변량로지스틱회귀분석으로분석한결과, 초진시교정시력 0.1 미만이통계적으로유의하게시력호전불량위험인자로확인되었다 (p=0.033) (Table 6). 고찰 황색포도알균은인체에흔하게감염증을일으키는병원균중하나로, 12 항생제사용의증가로인해 MRSA와같은항생제내성균의출현이문제가되고있다. 13 MRSA에의한의료시설관련감염 (health care associated infection) 은의료비용상승, 이환율및사망률증가등을초래하여임상적으로중요한의미를지니게된다. 14 전신적으로, Cosgrove et al 15 과 Melzer et al 16 의균혈증과감염심내막염환자에대한연구에서 MRSA가동정된경우가 MSSA보다더높은사망률을보였다고보고하였다. 또한 Blot et al 17 의연구에서는중증균혈증환자를대상으로한사망률조사에서 MRSA의경우가 MSSA보다사망률이더높게나타났다고보고하였다. 최근에는지역사회획득 MRSA가알려졌고 18 Beta-lactam 에내성을보이지만다른계열의항생제에는감수성이좋은 SCCmec 유전자등도보고되었다. 19 이와같이전신적인 MRSA 감염질환과관련된연구들 이많이보고된반면에, MRSA 각막염에대한임상경과와치료성적을알아보는연구 20 는부족한실정이어서본연구에서는황색포도알균각막염을대상으로 MRSA와 MSSA로나누어그임상경과와치료성적의차이를살펴보고자하였다. 본연구에서확인된역학적특성을살펴보면, 황색포도알균각막염은남자와 60대이상의고령에서많이발생하였고 MRSA와 MSSA 간에유의한차이는없었다. 이는각막염의일반적인특성상야외활동이많거나면역력이취약한경우에발생하기쉽다는점이반영된것으로생각된다. 또한대만지역의 MRSA와 MSSA 각막염에대한 Ong et al 20 의연구에서도남자와고령인구가많았고, 성별과평균연령에서두군간에차이가없었다는결과와일치하였다. 포도알균균종전체를대상으로메티실린내성여부로나누어비교한 Kim and Lee 21 의국내연구에서도두군간에성비, 연령, 계절적분포에유의한차이가없음을알수있 Table 6. Multivariate logistic regression analysis for risk factors of poor visual outcome in Staphylococcus aureus keratitis Factor Poor visual outcome * Odds ratio 95% CI p-value Age 60 years Systemic disease (+) Central corneal lesion Size of epithelial defect 5 mm Hypopyon (+) Initial BCVA less than Epithelial healing time 10 days CI = Confidence interval; BCVA = best corrected visual acuity. * Poor visual outcome (n = 18) means the eyes which had poor visual outcome of the final best corrected visual acuity of 0.1 or less; Multivariate logistic regression analysis was performed for the factors which had p-value less than 0.1 in univariate logistic regression analysis. 890

7 - 안장환 이상범 : 황색포도알균각막염 - 었다. Kim and Lee 21 의연구에서 15년동안전체세균각막염의원인으로황색포도알균은 12.2% 로보고되었고, 황색포도알균중 MRSA의비율은본연구에서는 32.6%, 대만지역의연구 20 에서는 44% 로보고되었다. 황색포도알균안감염전체를대상으로한연구 22 에서는 MRSA의비율이 52.8% 까지분포한다고보고된바있다. 본연구에서는 MRSA 중 60세이상이 46.7% 를차지하고있었으며, 특히고령각막염에서황색포도알균은흔한원인균주이므로각막염치료에있어연령은중요하게고려해야할요소로생각된다. 한편, 전체각막염동정균에대한황색포도알균의백분율을기존에보고된본원자료 21,23 로산출해보면, 년 25.9% (28/108 안 ), 년 7.7% (11/142안), 년 7.0% (7/100안) 로확인되어동정되는빈도수는다소감소하나백분율이유의하게감소한다고해석할수는없었다. 특정균주의증감을나타내는역학적특징은일반적으로연구되는기관의지역적특성과의료전달체계특성이반영되어나타나는결과이므로단일의료기관의연구자료로일반화하여추론하기에는다소무리가있다. 따라서이런부분에대한역학적특징을전체적으로보기위한다기관연구의필요성이있을것으로생각된다. 황색포도알균은지역사회감염또는병원감염을일으킬수있는것으로보고되고있다. 18 각막염의경우에는병원감염의빈도가많지않은것으로보고되고있으며 18 본연구에서도해당증례가없었고모두지역사회감염의경우에해당되었다. Hsiao et al 5 의연구에따르면, MRSA 안감염에서지역사회획득감염군은젊은나이에서흔하였고병원감염군은동반질환과면역억제치료중인환자에서많았다고하였다. 그리고병원감염군에서각막염, 연조직염, 안내염등시력예후가좋지않은질환의비율이더높다고보고한바있다. 5 향후더많은증례를대상으로이부분에대한추가적인연구가필요할것으로생각된다. 황색포도알균은결막낭에존재하는정상세균총중의하나이다. MRSA도정상세균총으로존재할수있는데수술전환자의 1% 에서결막에존재하며, 24 노인에서 10.3% 까지나타날수있다. 25 MRSA가나타날수있는위험인자로 80 세이상의고령, 비강내또는인후에서동일균주의존재, 누비관폐쇄, 안구건조증, 최근입원력및국소적으로면역이억제된경우등이있었다. 26 본연구에서밝혀진선행요인으로는안구표면질환 / 안수술력이가장많았으며, 그다음으로외상, 전신질환동반순이었으며, MRSA와 MSSA 두군사이에유의한차이는없었다. 황색포도알균각막염에서의선행요인을연구한여러논문 20,27 에따르면안구표면질환은가장많은선행요인으로밝혀진바있으며, 안구표 면질환이 MRSA군에서 MSSA군에비해통계적으로유의하게많았다는보고도있다. 20 특히 Otri et al 27 의연구에서는감염각막염전체를대상으로한연구에서안구표면질환이 32.8% 로가장많았다고보고하였다. 본연구에포함된안구표면질환으로는안구건조증과노출각막염, 헤르페스각막염등이있었으며, Ong et al 20 의연구에서는속눈썹증과스티븐스존슨증후군, 안성유천포창등이포함되어보고된바있다. 안구표면질환이있는경우눈물층이나각막상피의안정성이떨어져각막표면이감염에쉽게취약해지므로, 각막염발생에안구표면질환이주요한선행요인으로작용함을알수있다. 외상은전체의 37% 로두번째로많은선행요인이었으며외상으로인한각막상피결손, 이물에붙어있는세균등으로인해감염에취약해지기때문으로생각된다. 다른선행요인으로, 전신질환이하나라도있었던경우와치료전점안스테로이드에노출된비율은통계적유의성은없었지만 MRSA에서그비율이다소높았다. 이와비슷하게 Ong et al 20 의연구에서는치료전점안항생제및스테로이드의노출이 MRSA 군에서다소높은비율을보인다고하였다. 하지만본연구에서는치료전항생제점안노출여부와 MRSA와 MSSA의분포와는유의한관계가없는것으로나타났다. 초기각막병변의특징은대체로중심부발생, 5 mm 2 미만의작은침윤크기를보였다. Ong et al 20 의연구에서도중심부와아중심부의위치를합칠경우 72.3% 로본연구의 67.4% 와유사하게나타나중심부발생이많음을보여주었고침윤의크기와전방축농의동반정도도본연구와유사하였다. 그리고포도알균전체를대상으로한연구 21 에서도중심부분포 (58.0%) 와침윤의크기 5 mm 2 미만 (65.2%) 이많았으며전방축농은 26.8% 에서동반되었다. 본연구에서는 MRSA와 MSSA 두군간의임상소견비교에서유의한차이가없었으며, Shanmuganathan et al 28 과 Freidlin et al 6 의연구에서도 MRSA와 MSSA 두군사이에차이가없다고보고하면서 MRSA 각막염이반드시 MSSA에비해조직손상이크게나타나지는않는것같다고보고하였다. 또한 Sotozono et al 4 의연구에서도대부분의 MRSA와 MRSE 각막염이상피내침윤과표재성각막침윤을보였다고보고된바있다. 본연구에서는 MSSA군에서 MRSA군에비해초기임상양상이더심하게나타났으나통계적유의성은없어그의미가제한적이었다. 전신적으로는 MRSA 감염때초래되는심각성이부각되어온면이있지만, 임상적상황에서 MRSA의독성이실제보다부풀려해석되고있다는의견도제시된바있다. 29 본연구에서 MRSA에대하여감수성이낮은것으로 ox- 891

8 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 8 호 - acillin (46안, 0%) 과 gentamicin (46안, 13.3%), trimethoprim/sulfamethoxazole (45안, 53.3%) 등이확인되었으며, 그외 erythromycin (22안, 28.6%) 과 cephalosporin (36안, 8.3%) 은검사수가적어그의미해석이제한적이라고생각된다. Trimethoprim/sulfamethoxazole의경우에는그감수성이 MRSA군에서 53.3% 로나타나 MSSA군의 86.7% 에비해유의하게낮았다. 이는 Ong et al 20 의대만연구에서도 MRSA에대해 61.5%, MSSA에대해 100% 의감수성으로유의한차이를보였다는결과가보고되어본연구와비슷한경향을보임을알수있었다. 항생제감수성의비교에서 ciprofloxacin에대해 MRSA는 50% 의저항성을나타냈으며, 다른연구들에서 38.0% % 30 의저항성을보인것과유사하였다. 4세대퀴놀론에대해, Chang et al 3 의연구에서 MRSA와 MSSA별로 moxifloxacin은각 35.2% 와 5.8% 의저항성을보고하였고, Vola et al 30 의연구에서는 MRSA에대해 moxifloxacin 15% 의저항성을보고한바있다. 본연구에서는 levofloxacin과 moxifloxacin에대해저항성을나타낸경우는확인되지않았는데향후보완된항생제감수성검사키트와많은수의동정균을대상으로장기간의추가연구가필요할것으로생각한다. 미국피츠버그지역의 Chang et al 3 의연구에따르면, MRSA 저항성이 ciprofloxacin은 73.8% 로높게나타났으나 moxifloxacin은 35.2% 를보여 2세대퀴놀론보다 4 세대퀴놀론에서감수성이높은것을확인할수있었다. 그러나 20년연구기간동안 4세대퀴놀론에도내성을가지는 MRSA의빈도가높아지고있음을강조하였으며, 다른연구들 에서도 MRSA에대해퀴놀론의 in vitro 저항성이증가한다고보고되고있는실정을감안한다면퀴놀론내성의증가는세균각막염의치료에임상적으로주목할만한의미를지닌다고생각된다. 본연구에서 MRSA 동정균에대해 vancomycin은 100% 의감수성을보여가장효과적인항생제로확인되었고, 이러한결과는 MRSA 각막염에대한다른보고들 20,30 과일치하는경향이었다. 임상적으로 vancomycin 항생제는감수성이높은장점을보이지만, 비용과독성, 짧은반감기, 냉장보관등의단점을지니고있어임상적으로사용하는데이상적이지는않다. 3,29 특히 vancomycin은 beta-lactam 항생제에비해 bactericidal effect가약하다는단점또한지니고있다. 3,29 Linezolid는 vancomycin-resistant species에쓰이는약제로, 본연구에서는 2000년대중반부터항생제감수성검사에포함되기시작한이유로검사수가비교적적어해석에제한적인부분이있지만 MRSA에 100% 감수성을보여향후 MRSA 각막염치료에도움이될수있을것으로생각된다. 35 본연구에서항생제별로검사수가달랐던것은장기간의연구특성과더불어본원진단검사의학과에서시행하는 CLSI guideline update 적용에따른항생제의변경에의한것이라불가피한측면이있다. CLSI guideline에의하여특정균에대한검사가이루어지는항생제가정해지며, 대개 1 년 수년마다특정항생제의감수성에대한새로운판독기준 (breakpoint, MIC 등 ) 이제시되어그값이변경되기도하고, 기존항생제가삭제되기도하며새로운항생제가추가되기도한다. 본연구에서대표적으로 linezolid와같은약제들은중간에새롭게추가되었고, cephalosporin 계열은 년까지만사용하였고최근황색포도알균항생제감수성검사에는거의포함되지않고있으며, 퀴놀론의경우에는 1998년한검체외에는모두 2003년이후후반기에만포함되었기때문에, 항생제에따라그수가부족하거나검사수가다르게나타나는한계점을지니게된다. 그리고특정균주에대한항생제의감수성변화는임상적으로중요한의미를지니는것은분명하지만, 그해석에있어서단일기관의연구가그지역과시대의일반성을대표할수없는근본적인한계점이있다는점을주지하여야할것으로보인다. 또한본연구에서는황색포도알균에서대표성이떨어지거나검사수가적어완성도높은해석에제한이따르는항생제인 cephalosporin과 erythromycin, clindamycin, tetracycline 등에대하여는그결과고찰을제한하였으며, 향후다기관연구등이필요할것으로생각한다. 수술적치료를시행한비율 (MRSA 6.7% vs. MSSA 29.0%, p=0.132) 과심각한합병증이동반된비율 (6.7% vs. 16.1%, p=1.000) 은 MRSA보다 MSSA에서다소높은비율을보였지만유의한차이는아니었으며, Ong et al 20 의황색포도알균연구와 Kim and Lee 21 의포도알균전체를대상으로한연구에서도두군간에차이가없는것으로보고되었다. 또한상피재생완료일의분포에서두군간에유의한차이는없었으며, Ong et al 20 의연구에서도 MRSA 평균 1.2개월, MSSA 평균 0.83개월로유사한결과를보였다. 본연구에서치료후시력은전체안에대하여유의하게개선되었으며, 두군간에치료전이나후에시력분포의유의한차이는없었다. 마찬가지로대만지역의연구 20 에서도 MRSA와 MSSA 두군간에최종시력의차이를보이지않았다고보고되었다. 종합적인치료성적을알아보기위해최종방문시점에서의교정시력이외에추가로초진때에비해시력이감소되었는지여부를확인하고, 합병증또는수술적치료시행여부등을포함하여분석하고자 Green et al 11 이제시한방법을적용하였다. 그에따라 MRSA와 MSSA 두군간에전체적으로치료성적에유의한차이가없음을확인할수있었다. 이를통해메티실린저항성으로 892

9 - 안장환 이상범 : 황색포도알균각막염 - 만전체적인치료성적예후를가늠할것이아니라, 실제감염에서일어나는환자의제반적인상태와안구표면의초기손상정도를종합적으로고려하여임상경과를예측하고그에합당한치료를염두에두어야할것으로생각된다. 세균각막염에대한여러연구에서초진시교정시력 0.1 미만이주요한시력예후인자로보고된바있다. 20,21,27,36 그리고다른위험인자로고령 20,27,36, 각막상피재생완료일 10 일이상 21, 스테로이드안약의사용 27,36 등이제시된바있다. 많은연구에서초진시저시력이주요한위험인자로확인되었는데, 이것은각막염의치료결과에균주의내성과아울러초기조직손상에따른시력소실의정도와병변의위치등이작용하여종합적으로나타난결과로해석된다. 기본적으로세균각막염에서는균주에따라임상양상이차이가있고, 꾸준히항생제내성균주가보고되고있기때문에균주의확인과항생제감수성을알아보는것은여전히세균각막염의치료에있어중요하다. 본연구의결과와 MRSA의다른연구들 20,21,37 의결과를토대로할때, 메티실린저항성감염이반드시나쁜임상경과와예후를보이지는않았음을알수있었다. 그이유로실제감염이일어난임상상황에서는환자연령과면역상태, 안구표면의방어기전및그로인한초기손상정도가모두반영되기때문인것 20 과 MRSA라하더라도유전학적인차이에따라독성의차이, 그에따른임상적차이가나타날수있기때문으로생각된다. 이와관련된유전자에는 USA300, USA400이있으며 Arginine deaminase와같은인자들이독성과관련되어있다는보고도있다. 38 그리고 Rozgonyi et al 39 의연구에서는전신적으로동정된균주에서 MRSA가 MSSA에비해항상더파괴적이지는않다고보고한바도있다. 앞으로증례수를더늘리고지역사회감염뿐만아니라병원감염으로인한증례까지포함한각막염에대한연구가진행된다면좀더의미있는연구가될것으로생각된다. 본연구는병원감염증례가포함되지못했고증례수의부족과함께일부항생제의검사수가적어항생제감수성해석에제한점이있다고생각된다. Cephalosporin의경우 년까지만사용하였고, 3세대이상의퀴놀론약제에대해서는상용화된검사카드의한계로인해조사가충분히이루어지지못하였다. 그리고후향적연구의특성상각막병변크기측정에있어당시의무기록에의존하는한계가있었으며, 최근에는소프트웨어를이용하여 image 의면적을구하는방법이소개되고있어향후연구에서는이러한방법으로보다정확한면적측정이이루어져야할것으로생각된다. 결론적으로, 본원을내원한황색포도알균각막염환자중 MRSA 각막염이 32.6% 를차지하였다. 역학적으로남자, 60 대이상의노년층에서많았으며선행요인으로는안구표면질환이나기존의안수술력이있는경우가가장많았다. MRSA 와 MSSA 두군간에초기임상양상의차이는보이지않았으며, vancomycin은 MRSA, MSSA 모두에 100% 의감수성을보였다. 하지만퀴놀론계항생제에대하여 MRSA에서 64.3% 의감수성을보여 MSSA 94.4% 에비해낮은결과를보였다. 전체안에서치료전후최종교정시력 0.5 이상의비율이유의하게증가되었고, 치료후치료성적은두군간에유의한차이를보이지않았다. 통계적으로유의한시력호전불량위험인자로초진시교정시력 0.1 미만이확인되었다. 본연구의결과는본원으로의뢰되는영남지역의황색포도알균각막염에대한미생물학적, 임상적특징및위험인자를이해하는데기초자료를제시하며향후이러한질환의치료에있어적절한약제의선택및예후예측에도움을줄수있을것으로기대된다. REFERENCES 1) Hawser SP, Bouchillon SK, Hoban DJ, et al. Rising incidence of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin and susceptibility to antibiotics: a global analysis Int J Antimicrob Agents 2011;37: ) DeLeo FR, Otto M, Kreiswirth BN, Chambers HF. Community-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 2010; 375: ) Chang VS, Dhaliwal DK, Raju L, Kowalski RP. Antibiotic resistance in the treatment of Staphylococcus aureus keratitis: a 20-Year Review. Cornea 2015;34: ) Sotozono C, Inagaki K, Fujita A, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis infections in the cornea. Cornea 2002;21(7 Suppl): S ) Hsiao CH, Chuang CC, Tan HY, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ocular infection: a 10-year hospital-based study. Ophthalmology 2012;119: ) Freidlin J, Acharya N, Lietman TM, et al. Spectrum of eye disease caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Am J Ophthalmol 2007;144: ) Mukerji N, Vajpayee RB, Sharma N. Technique of area measurement of epithelial defects. Cornea 2003;22: ) Lim SH, Lee SB. Analysis of inpatients with bacterial keratitis over a 12-year period: pathogenic organisms and antibiotic resistance. J Korean Ophthalmol Soc 2012;53: ) Jorgensen JH, Hindler JF. New consensus guidelines from the Clinical and Laboratory Standards Institute for antimicrobial susceptibility testing of infrequently isolated or fastidious bacteria. Clin Infect Dis 2007;44: ) Shin SY, Koo SH, Kwon KC, et al. Evaluation of the Vitek 2 Korean antimicrobial susceptibility testing cards AST N056 and AST N055. Korean J Clin Microbiol 2008;11: ) Green MD, Apel AJ, Naduvilath T, Stapleton FJ. Clinical out- 893

10 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 8 호 - comes of keratitis. Clin Exp Ophthalmol 2007;35: ) Deurenberg RH, Stobberingh EE. The evolution of Staphylococcus aureus. Infect Genet Evol 2008;8: ) Tacconelli E, De Angelis G, Cataldo MA, et al. Does antibiotic exposure increase the risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolation? A systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2008;61: ) Bartoloni A, Riccobono E, Magnelli D, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitalized patients from the Bolivian Chaco. Int J Infect Dis 2015;30: ) Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillinsusceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003;36: ) Melzer M, Eykyn SJ, Gransden WR, Chinn S. Is methicillin-resistant Staphylococcus aureus more virulent than methicillin-susceptible S. aureus? 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11 - 안장환 이상범 : 황색포도알균각막염 - = 국문초록 = 메티실린저항성에따른황색포도알균각막염에대한임상분석 목적 : 황색포도알균각막염에서메티실린저항성과감수성균주간의임상양상과항생제감수성, 치료성적을비교해보고자하였다. 대상과방법 : 1998 년부터 2014 년까지황색포도알균각막염으로진단받고 2 개월이상추적관찰했던 46 명환자의의무기록을후향적으로분석하였다. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 와 methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) 두군으로나누어역학적특성과선행요인, 초기임상양상, 항생제감수성, 치료성적을비교분석하였고로지스틱회귀분석을통해시력호전불량위험인자를확인하였다. 결과 : 전체 46 안중 MRSA 는 15 안 (33%), MSSA 는 31 안 (67%) 이었다. 남자 (61%) 와 60 세이상 (48%) 에서흔했고, 선행요인으로안구표면질환 / 안수술력과외상이많았다. MRSA 감수성은 vancomycin (100%) 에서높았고, oxacillin (0%) 과 gentamicin (13.3%), trimethoprim/ sulfamethoxazole (53.3%) 에서낮았다. Fluoroquinolone 은 81.3% (MRSA 64.3%, MSSA 94.4%; p=0.064) 의감수성을보였다. 초기임상소견은두군간에유의한차이가없었다. 교정시력 0.5 이상의비율은초진시 24.4% 에서치료후 44.4% 로유의하게증가하였다 (p=0.046). 시력과합병증, 수술여부를종합한치료성적은두군간에유의한차이가없었다. 시력호전불량위험인자는전체군에서초진교정시력 0.1 미만 (p=0.033) 이확인되었다. 결론 : 황색포도알균각막염중 MRSA 는 33% 를차지하였다. 치료후교정시력 0.5 이상의비율은전체안에서증가하였다. 두군간에항생제감수성을제외한역학적특성과선행요인, 초기임상양상, 치료성적등은유의한차이가없었다. 메티실린저항성뿐만아니라임상경과에영향을미치는여러요소를종합적으로고려한치료접근이바람직할것으로생각된다. < 대한안과학회지 2017;58(8): > 895