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서현 위
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1 ORIGINAL ARTICLES Peroxisome Proliferators-Activated Receptor γ 2 Pro12Ala 유전자다형성과당뇨병성신증과의연관성조사 충북대학교의과대학내과학교실 이규호 정희석 최관용 김현 이달식 강지영 전현정 오태근 Association Study of the Peroxisome Proliferators-Activated Receptor γ 2 Pro12Ala Polymorphism with Diabetic Nephropathy Kyu-Ho Lee, Hee seog Jeong, Khan Young Choi, Hyun Kim, Dal-Sic Lee, Ji Young Kang, Hyun Jeong Jeon, Tae Keun Oh Department of Internal Medicine, Chungbuk National University College of Medicine Abstract Background: Peroxisome proliferators-activated receptor γ (PPARγ) is a member of the nuclear hormone receptor superfamily of ligand-activated transcription factors and known to play a role in regulating the expression of numerous genes involved in lipid metabolism, metabolic syndrome, inflammation, and atherosclerosis. The PPARγ 2 Pro12Ala polymorphism has recently been shown to be associated with diabetic nephropathy. In this study, we evaluated the relationship between PPARγ 2 Pro12Ala polymorphism and type 2 diabetic nephropathy whose duration of diabetes was over 10 years. Methods: We conducted a case-control study, which enrolled 367 patients with type 2 diabetes. Genotyping of PPARγ 2 Pro12Ala polymorphism was performed using polymerase chain reaction followed by digestion with Hae III restriction enzyme. Results: The genotype or allele frequencies of PPARγ 2 Pro12Ala polymorphism were not significantly different in diabetic patients with or without diabetic nephropathy. The genotype frequencies in terms of diabetic retinopathy and macrovascular complications such as coronary artery disease or stroke were not different either. Interestingly, nephropathy patients with genotype showed lower C-peptide levels than those of genotype. Conclusion: Our results suggest that PPARγ 2 Pro12Ala polymorphism is not associated with diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. (KOREAN DIABETES J 32: , 2008) Key Words: Diabetic nephropathy, PPARγ 2 Pro12Ala polymorphism, Type 2 diabetes 서론당뇨병성신증은심혈관계질환과함께당뇨병환자의주요사망률을차지하고있는질환이며최근당뇨병환자증가로인해말기신부전환자의가장흔한원인으로주목받고 있다 1,2). 당뇨병성신증에의한말기신부전환자의사망률은당뇨병이없는환자에비해사망률이 2배이상높아, 당뇨병성신증의위험인자규명에대한중요성이대두되고있다 3). 혈류역동학적요인과대사적요소가당뇨병성신증발생의가장대표적인원인으로알려져있으나, 일부환자 접수일자 : 2008 년 7 월 14 일, 통과일자 : 2008 년 10 월 13 일, 책임저자 : 오태근, 충북대학교의과대학내과학교실 402

2 이규호외 7 인 : Peroxisome Proliferators-Activated Receptor γ 2 Pro12Ala 유전자다형성과당뇨병성신증과의연관성조사 에서는장기간의불량한혈당조절에도합병증이발생하지않고 4), 인종간에도당뇨병성신증의발생은차이를보이고있으며또한당뇨병성신증의가족력이있는환자에서신증의발생률이높고유사한형태의염색체이상이관찰되는등단지대사적요인이외의유전적요인가능성이제시되어왔다 5,6). Peroxisome proliferators-activated receptor γ (PPARγ) 는리간드활성화전사요소의핵호르몬수용체상위군중하나로이는지방대사, 대사증후군, 염증반응그리고동맥경화증에있어서여러가지유전자의발현을조절하는중요한역할을한다 7,8). PPARγ 작용제주입시에단백뇨의감소, 혈압강하효과및혈중지질대사에영향을미쳐신장기능보호에효과가있음이보고되었으며 9-11), 이와함께조직학적으로도세포외기질단백질및 TGF-β (transforming growth factor-β), PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1) 발현감소가관찰되었다 12). 이러한결과들은 PPARγ가당뇨병성신증발현에관여함을제시하였고, Deeb 등 13) 은 PPARγ 유전자다형성이 PPARγ 전사에영향을미칠수있다고보고하여당뇨병성신증발현과 PPARγ 유전자다형성에대한연구가시작되었다. PPARγ 유전자다형성과당뇨병성신증에대한연구로는 Hermann 등 14) 과 Caramori 등 15) 이제2형당뇨병환자에서 Ala12 대립유전자를가진군에서단백뇨배출이적어신기능보호효과가있음을보고하였고, 이와는반대로 Jorsal 등 16) 은 Ala 12 allele을가진군에서사망률이높고만성신부전이행률이높음을보고하여, 현재까지 PPARγ 유전자다형성과당뇨병성신증과의연관성은이견이있는상태이다. 이에저자들은당뇨병이환기간이 10년이상된제2형당뇨병환자를대상으로 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성과당뇨병성신증과의연관성을알아보고자하였다. 대상및방법 1. 연구대상본연구는 2004년 1월부터 2007년 12월까지본원에내원한제2형당뇨병환자중, 당뇨병이환기간이 10년이상된제2형당뇨병환자 367명을대상으로하였다. 대상환자모두에서, 유전자검사에대한동의서를받았으며당뇨병성신증의진단은당뇨병성망막증이동반되어있고요로감염이없는상태에서시행한소변검사상알부민뇨가 2회이상 1+ 이상으로관찰되거나, 24시간소변단백배설량이 500 mg 이상인환자들을대상으로하였다. 또한당뇨병성만성신부전증으로본원신실에서정기적인혈액투석을받는환 자들도대상환자군에포함시켰다. 당뇨병성망막증은안저촬영결과, 경도이상의비증식성또는증식성망막증을보이는경우로정의하였으며그정도에따라비증식성망막증의경우는가벼운, 중등도, 심한당뇨병성망막증으로분류하였다. 대혈관합병증과의연관성을살펴보기위해, 본원및타병원에서시행한관상동맥조영술에서 50% 이상의관상동맥협착이있는경우를관상동맥질환이있는군으로정의하였다. 대조군은관상동맥조영술을시행한군에서는 50% 이하의관상동맥협착이있는환자와, 관상동맥조영술을시행하지않은군은관상동맥질환증상과말초혈관질환이없는환자로정의하였다. 뇌경색은본원신경과에입원하여뇌자기공명촬영에서뇌경색이확인된환자와과거병력조사에의해확인하였다. 뇌경색대조군은과거병력에서뇌경색이없고증상이없는환자로정의하였다. 2. 방법키, 몸무게혈압을측정하였다. 혈압측정은측정하기 30 분전에흡연이나카페인복용을하지않도록하였고, 측정하기전최소 10분이상안정후 10분간격으로 2번측정하여평균값으로하였다. 공복혈당 (HK/UV; Roche), 식후 2시간혈당, 당화혈색소 (H.P.L.C; BioRad), C-펩타이드 (C-peptide; one-step Immunoradiometric assay; MYRIA-S (Technogenetics)), 혈청크레아티닌 (Jaffe. Kinetic assay; Daiichi), 24시간요알부민 (Immuniturbidmetric assay; Roche) 을검사하였다. 14 시간금식후총콜레스테롤 (Enzymatic colorimetric assay; Roche), 중성지방 (Enzymatic colorimetric assay; Roche), 고밀도지단백콜레스테롤 (Homogeneous enzymatic colorimetric assay; Roche), 저밀도지단백콜레스테롤 (Homogeneous enzymatic colorimetric assay; Roche), 검사를시행하였다. DNA는환자의전혈로부터 kit (Quiagen) 를사용하여추출하였다. PPARγ 2 Pro12Ala의유전자다형성은중합효소연쇄반응 (Polymerase chain reaction) 및 Hae III 제한효소 (New England Biolab. Canada) 처리에의하여유전자형을확인하였다. Primer는 sense: 5'-ACT CTG GGA GAT TCT CCT ATT GGC와 anti-sense: 5'-CTG GAA GAC AAA CTA CAA GA를사용하였다. 말초혈액에서추출한 genomic DNA 20 ng, 각각의 primer 0.5 μm, Tris-HCl (ph 8.8) 67 mm, MgCl 2 2 mm, Taq DNA polymerase 2.0 U, dntp 200 μm를혼합하여총 PCR산물 20 μl로하여 PCR cycler (ABI 9600) 에서 94 에서 1분간 denaturation, 이어서 94 에서 30초간 denaturation, 63 에서 30초간 annealing, 72 에서 30초간 extension시키고이과정을 32 회반복시행, 72 에서 5분간 enlongation시켜 PPARγ 유전 403

자를증폭시켰다. 증폭된 PPARγ 유전자산물 (155 bp) 은 Hae III 제한효소로처리후 2% agarose gel에서전기영동및 ethidium bromide 염색을통하여 P12 allele (132 + 23 bp fragment), A12 allele (single 155 bp fragment) 의 2가지형을확인하였다 (Fig. 1). 3.

3 자를증폭시켰다. 증폭된 PPARγ 유전자산물 (155 bp) 은 Hae III 제한효소로처리후 2% agarose gel에서전기영동및 ethidium bromide 염색을통하여 P12 allele ( bp fragment), A12 allele (single 155 bp fragment) 의 2가지형을확인하였다 (Fig. 1). 3. 통계분석통계분석은 SPSS program (version 15.0) 이용하였고, 변수는평균 ± 표준편차로표시하였다. 양군간의 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성과대립유전자빈도의비교는 chi-square test를이용하였고, 양군간의임상적특성은 unpaired t-test로하였다. 통계학적유의수준은 P값이 0.05 미만인경우에유의하다고판정하였다. 결 과 1. 연구대상환자의임상적특성 200bp Fig. 1. Genotyping of PPAR-γ 2 gene. The amplified PCR products were digested with the restriction enzyme Hae III. The Pro12 alleles gives one 132-and 22-bp fragments whereas the Ala12 alleles gives one 155-bp fragment. Lane 1,3,5,6,7,8: genotype, Lane 2, 4: genotype. 본연구의총대상자수는 367명이었으며, 당뇨병성신증이없는대조군 181명과당뇨병성신증이발생한군 186 명으로구성되었다 (Table 1). 당뇨병성신증이있는군에서는성비의차이가없었으나, 당뇨병성신증이없는대조군에서는여성의비율이높았다. 당뇨병성신증이있는군에서는공복혈당, 식후 2시간혈당이통계학적으로유의하게상승되어있었으며, 이와함께수축기및이완기혈압모두상승되어있었다. 또한혈청지질학적검사에서총콜레스테롤및저밀도콜레스테롤, 그리고중성지방은유의한차이가관찰되지않았으나, 고밀도콜레스테롤은유의한차이를보였다. Table 1. Clinical characteristics of patients with type 2 diabetes with or without nephropathy Clinical characteristics Without DM nephropathy With DM nephropathy P-value Number of patients NS Sex (F/M) 110 : : 95 < 0.05 Age (years) ± ± NS BMI (kg/m 2 ) ± ± 2.80 NS Durations of diabetes (years) ± ± 5.69 NS SBP (mmhg) ± ± < 0.05 DBP (mmhg) ± ± < 0.05 FBS (mmol/l) 7.74 ± ± 3.50 < 0.05 PP2 (mmol/l) ± ± 6.02 < 0.05 HbA1c (%) 7.88 ± ± 1.84 NS C-peptide (nmol/l) 1.19 ± ± 0.68 NS Cholesterol (mmol/l) 4.62 ± ± 1.44 NS Triglyceride (mmol/l) 1.83 ± ± 1.44 NS HDL (mmol/l) 1.21 ± ± 0.28 < 0.05 LDL (mmol/l) 2.69 ± ± 1.06 NS BUN (mmol/l) 5.50 ± ± 8.85 < 0.05 Creatinine (mmol/l) 0.08 ± ± 0.31 < 0.05 Data are means ± SD. BMI, body mass index; DBP, diastolic blood pressure; FBS, fasting blood sugar; HDL, high density lipoprotein cholesterol; LDL, low density lipoprotein cholesterol; PP2, postprandial 2 hours blood sugar; SBP, systolic blood pressure. 404

4 이규호외 7 인 : Peroxisome Proliferators-Activated Receptor γ 2 Pro12Ala 유전자다형성과당뇨병성신증과의연관성조사 Table 2. Distribution of PPARγ 2 Pro12Ala genotypes and alleles in patients with or without DM nephropathy PPARγ 2 Pro12Ala Genotypes Without nephropathy (N = 181) With nephropathy (N = 186) 159 (87.8%) 22 (12.2%) 171 (91.9%) 15 (8.1%) HWP (P) Alleles Pro 340 (94%) 357 (96%) Ala 22 (6%) 15 (4%) PPAR, Peroxisome proliferators-associated receptor. HWP, Hardy-Weinberg equilibrium. P-value Table 3. PPARγ 2 Pro12Ala genotypes according to diabetic retinopathy and microvascular complications Genotype P-value Diabetic retinopathy (-) 101 (91.8%) Diabetic retinopathy (+) 183 (87.9%) (8.2%) 25 (12.1%) Coronary artery disease (-) Coronary artery disease (+) 257 (91.1%) 25 (8.9%) Cerebrovascular disease (-) 234 (90.3%) 25 (9.7%) PPAR, Peroxisome proliferators-associated receptor. 71 (85.5%) 12 (14.5%) Cerebrovascular disease (+) 93 (88.5% Table 4. Clinical characteristics of the PPARγ 2 Pro12Ala genotypes in patients with DM nephropathy Clinical characteristics P-value Number of patients Sex (F/M) 88 : 83 3 : Age (years) ± ± BMI (kg/m 2 ) ± ± Durations of diabetes (years) ± ± SBP (mmhg) ± ± DBP (mmhg) ± ± FBS (mmol/l) 8.43 ± ± PP2 (mmol/l) ± ± HbA1c (%) 7.98 ± ± C-peptide (nmol/l) 0.92 ± ± Cholesterol (mmol/l) 4.76 ± ± Triglyceride (mmol/l) 1.95 ± ± HDL (mmol/l) 1.11 ± ± LDL (mmol/l) 2.78 ± ± BUN (mmol/l) ± ± Creatinine (mmol/l) 0.34 ± ± Data are means ± SD. BMI, body mass index; DBP, diastolic blood pressure; FBS, fasting blood sugar; HDL, high density lipoprotein cholesterol; LDL, low density lipoprotein cholesterol; PP2, postprandial 2 hours blood sugar; SBP, systolic blood pressure. 405

5 2. PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성분포두군모두에서유전자형의분포는 Hardy-Weinberg equilibrium을따랐다. 당뇨병성신증이없는대조군에서 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자형의분포는 Pro/Ala : = 22 (12.2%) : 159 (87.8%), 당뇨병성신증이있는군에서는 Pro/Ala : = 15 (8.1%) : 171 (91.9%) 으로두군사이에차이가없었으며 (P = 0.193), 대립유전자분포도당뇨병성신증이없는대조군에서 Pro : Ala = 340 (94%) : 22 (6%), 당뇨병성신증이있는군에서 Pro : Ala = 357 (96%) : 15 (4%) 로역시두군간에차이가없었다 (P = 0.167)(Table 2). 당뇨병성혈관합병증유무에따라당뇨병성망막증, 관상동맥질환, 뇌혈관질환으로나누어 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성을비교해보았으나유의한차이는관찰되지않았다 (Table 3). 당뇨병성신증이발생한군에서 Prol/Ala군과 Pro/Ala군으로나누어임상적특성을비교해보았을때, Pro/Ala 유전자형을가진환자군의 C-peptide 농도가 유전자형을가진환자들에비해유의하게낮았다. (Pro/Ala : = 1.53 ± 2.58 : 2.79 ± 2.12 ng/ml, P-value = 0.001) (Table 4). 고찰 PPARγ는많은중요한생물학적과정의유전자발현을조절하는역할을한다. Issemann 등 17) 에의해클로닝되었으며스테로이드호르몬수용체나비타민 D 수용체와유사한구조를갖는 DNA 결합성전사인자로 α, δ, γ 세가지종류가밝혀져있다. PPARα는간, 신장, 심장, 근육, 지방조직등에분포하며 PPARδ는많은조직에분포하지만특히뇌, 지방조직그리고피부에주로존재한다. 마지막으로 PPARγ 2 는같은유전자에서전사되지만다시 3가지형태로존재하는데 γ 1 의경우는거의모든조직에존재하고 γ 2 는주로지방조직에존재한다. 그리고 γ 3 의경우는대식세포, 대장, 백색지방조직에존재하는것으로알려져왔다 18). 지방조직에서대부분발현되는 PPARγ 2 는지방대사의주요한역할을담당하고있음이알려져이를근거로제2형당뇨병과비만등인슐린저항성과관계된질환의주요후보유전자로주목받고있다. PPARγ 2 유전자다형성이 PPARγ 2 전사활동에관여함이보고되고 13), PPARγ 작용제가인슐린저항성을감소시킬뿐만아니라혈압강하효과, 고지혈증개선및항염증반응에대한효과가알려져 PPARγ 2 유전자다형성과심혈관계질환과당뇨병성신증에대한연구가진행되었다. 본 연구에서도이환기간이 10년이상된제2형당뇨병환자를대상으로 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성을살펴본결과, 신증발생과연관된유전자다형성빈도에유의한차이를보이지않았다. 우리의결과는 Hermann 등 14) 과 Caramori 등 15) 이제2형당뇨병환자에서 Ala 12 대립유전자를가진군에서신증의발생이적었다는결과와는차이를보이는데, 차이가나는원인으로생각해볼수있는것이첫번째대상환자군의차이이다. 앞서두연구에서포함된환자들의당뇨병의이환기간은 4년부터 17년까지비교적짧은기간이포함되어있어일부의환자들은유전적으로신증의발생가능성이있으나이환기간이짧아아직까지신증발생이되지않았을가능성이있다. 당뇨병성합병증에관한연구에서는이러한이환기간에따른편견을배제하기위해충분한기간동안당뇨병을앓아온환자들을대상으로하여야한다. 두번째로생각해볼수있는원인으로는인종간의차이이다. 앞선두연구는서양인을대상으로 Ala/Ala의빈도가전체환자의 0.03~0.5% 정도를차지했으나, 본연구뿐만이아니라한국인을대상으로시행된다른 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자형연구에서 Ala/Ala의빈도는각각 0%, 0.002% 로상당히드물어인종간의차이가연구결과에영향을미쳤을가능성이있다 19,20). 즉동양인은서양인에비해 Ala/Ala 유전자형이나 Ala 대립유전자의빈도수가현저히적은특징이있다. PPARγ 2 Ala12 대립유전자가당뇨병성신증에관여하는기전으로는 PPARγ 2 Ala12 대립유전자를가진환자의신장에서 PPARγ 2 작용제주입시에세포외기질단백질과 TGF-β의발현감소가나타나신기능보호역할의가능성이있으나실제로직접적인효과보다는 Ala12 대립유전자를가진환자에서당화혈색소및혈중콜레스테롤수치가낮아, 인슐린감수성증가및고지혈증개선에의한간접적인효과가더큰것으로보고되고있다 21). 이와함께 Ala12 대립유전자인경우 PPARγ 2 의전사를억제시켜지방세포분화가억제되어결과적으로지방세포에서분비되는 PAI-1, angiotensin II, type 4 collagen 인자감소를통해신기능보호효과를유발함을보고하였다. 앞서의두연구와는반대로 Jorsal 등 16) 은오히려 Ala12 대립유전자를가진환자에서사망률이증가되고, 만성신부전으로의이환율이높은것으로보고하였다. 그러나심혈관계와의연관성은본연구와마찬가지로유의한차이를보이지않았다. 다만대상환자가제1형당뇨병으로구성되어있는것이본연구와의차이점이다. 본연구에서는당뇨병성신증이발생한군에서 Pro/Ala 유전자형에비해 유전자형에서 C-peptide가 (Pro/Ala : = 1.53 ±

6 이규호외 7 인 : Peroxisome Proliferators-Activated Receptor γ 2 Pro12Ala 유전자다형성과당뇨병성신증과의연관성조사 ng/ml : 2.79 ± 2.12 ng/ml) 높게나타나, 형에서인슐린저항성이적음을간접적으로시사하여 Jorsal 등 16) 의연구결과에서보이는 Ala12 대립유전자환자에서사망률, 만성신부전이환율및 GFR 감소속도의증가에인슐린저항성이관계할가능성을유추해볼수있다. 당뇨병성대혈관합병증인관상동맥질환, 뇌경색역시 PPARγ 2 의연관성이보고되어있어 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성과의연관성을살펴보았으나연관성은보이지않았다. 당뇨병성망막증역시유의한차이를보이지않았다. 본연구의제한점으로는연구대상두군사이에성별, 혈압, 혈당, 고밀도콜레스테롤등의주요한교란변수가통계학적으로유의한차이가있어, 이러한인자들이결과에영향을미칠수있는가능성을완전히배제하기는어렵다. 본연구에서는한국인 2형당뇨병환자에서 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성과당뇨병성신증과의연관성을관찰할수없었다. 무엇보다서양인에비해동양인에서 Ala12 대립유전자의빈도수가훨씬적다는것이이러한차이를가져왔을가능성이크다. 그러나 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성과당뇨병성신증뿐만이아니라관상동맥질환, 뇌경색및당뇨병성망막증의연관성을한국인을대상으로확인해보았다는데의의가있을것으로생각하며, 비록이환기간이 10년이상된제2형당뇨병환자에서당뇨병성신증과 PPARγ 유전자다형성과의연관가능성을찾을수는없었으나유전적차이가제2형당뇨병환자들의합병증및예후에큰연관성이있는것은사실이므로앞으로환자가족을포함하여대상환자군의범위를더넓히고보다다양한접근을시도해본다면더좋은연구결과가나올것으로기대된다. 요약연구배경 : Peroxisome proliferators-activated receptor γ (PPARγ) 는리간드활성화전사요소의핵호르몬수용체상위군중하나로이는지방대사, 대사증후군, 염증반응그리고동맥경화증에있어서여러가지유전자의발현을조절하는역할을한다. 최근들어 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성이당뇨병성신증에영향을미칠수있다고알려졌다. 이에본연구는제2형당뇨병의이환기간이 10년이상된환자를대상으로, 제2형당뇨병성신증과 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성과의연관성을살펴보았다. 방법 : 대상환자는제2형당뇨병환자 367명으로구성된환자- 대조군연구를하였다. PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형 성은중합효소연쇄반응및 Hae III 제한효소처리에의하여분석하였다. 결과 : PPARγ 2 Pro12Ala의대립유전자및유전자형은당뇨병성신증에따라유의한차이를보이지않았다. 당뇨병성망막증및뇌혈관질환, 관상동맥질환같은미세혈관질환에따라비교한 PPARγ 2 Pro12Ala의유전자형빈도역시유의한차이는관찰되지않았다. 흥미롭게도, 당뇨병성신증이있는환자에서, 유전자형을가진환자군이 유전자형을가진환자군에비해 C-peptide가통계적으로더낮게관찰되었다. 결론 : 본연구에서는 PPARγ 2 Pro12Ala 유전자다형성과제2형당뇨병성신증을가진환자사이의상관관계는관찰되지않았다. 참고문헌 1. Desvergne B, Wahli W: Peroxisome proliferators activated receptors; Nuclear control of metabolism. Endocr Rev 20:649-88, Rosen ED, Spiegelman BM: PPARgamma: A nuclear regulator of metabolism, differentiation, and cell growth. J Biol Chem 276: , Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA, Wilkinson WO, Wilson TM, Kliewer SA: An antidabetic thiazolidione is high affinity ligand for peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR). J Biol Chem 270: , Mancini FP, Vaccaro O, Sabatino L, Tufano A, Rivellese AA, Riccardi G, Colantuoni V: Pro12Ala substitution in the peroxisome proliferators-activated receptor-2 is not associated with type 2 diabetes, Diabetes 48:1466-8, Ringel J, Engeli S, Distler A, Sharma AM: Pro12Ala missense mutation of the peroxisome proliferators -activated receptor and DM. Biocheml Biophys Res Commun 254:450-3, Clement K, Hercberg S, Passinge B, Galan P, Varroud-Vial M, Shuldiner AR, Beamer BA, Charpentier G, Guy-Grand B, Froguel P, Vaisse C: The Pro115Gln and pro12ala PPAR gene mutations in obesity and type 2 diabetes. Intl J Obes Relat Metab Disord 24:391-3,

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Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract