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아셩 전
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1 2004 년대한임상건강증진학회추계학술대회 Korean Society for Health Promotion and Disease Prevention [ 연수강좌 ] 발기부전약물요법의최신동향 이성원 성균관의대비뇨기과학교실 발기부전환자에서 sildenafil(viagra TM ) 이시판된지 5년이지난지금발기부전의진단과치료에있어많은변화가있었으며경구용제제가발기부전치료에있어서 first-line option으로확고히자리를잡았으며근자에들어서새로운많은약들이시판되어처방되고있으며이들새로운약제들의특성및전반적인약물요법의최신흐름을정리할필요가있을것으로판단된다. 실데나필의경우약리작용및효능, 안전성, 부작용에있어서임상의들에게잘알려져있는데반해 vardenafil (Levitra TM ), tadanafil(cialis TM ) 의경우최근에도입된약물로인하여현재많이사용되고있음에도불구하고각각의특성에대하여이해가부족한것이사실이며계속해서새로운내용들이추가되고있는실정으로이들약제를중심으로현재진행중인연구와인쇄중인논문도포함하여비교적가장최신내용을중심으로정리하였다. 발기부전의치료는정신과적치료, 약물치료, 진공압축기, 수술적치료로크게 4가지로나눌수있다. 이중약물치료는경구용약물요법, 요도내주입법, 해면체내주사요법으로나눌수있다. 경구용약물은크게중추신경작용약제 (Centrally acting drugs) 및말초작용약제 (Peripherally acting agents) 로나눌수있으며중추신경작용약제는아드레날린성수용체길항제 (Adrenergic receptor blocking agents), 도파민성수용체작용제 (Dopamine receptor agonists), 세로토닌성수용체길항제 (Serotoninergic receptor blocking agents) 로분류할수있으며말초작용약제는 Nitric oxide 전구물질과 Phosphodiesterase 억제제등이있다. 경구용약물요법 1. Phosphodiesterase 억제제 (PDE-5 Inhibitor) 1) Sildenafil (Viagra TM ) (1) 작용기전실데나필의작용기전은잘알려져있으며대략정리하면음 경발기에중요한역할을하는산화질소 (NO) 는세포내에서 2차전령인 cgmp 를통하여음경해면체의평활근의이완및발기를유도한다. 음경해면체평활근이완을담당하는세포내 camp, cgmp 와같은이차전령물질들은 phosphodiesterase (PDE) 라는효소에의하여가수분해됨으로써비활성화된다. 이효소의작용을억제하면음경발기를증폭시킬수가있다. 지금까지의연구에의하면인체에는 11종이상의 PDE 아형이존재하며그중음경해면체에주로분포하는 PDE의종은유형 2, 3, 5로알려져있다. 이중유형 5 PDE는 cgmp 에선택적으로작용하는효소로서음경해면체내 cgmp 수준을조절하는가장중요한생리학적조절제로실데나필은이유형 5 PDE 의선택적, 경쟁적억제제로써발기를유발하게되는것이다. (2) 임상효과발기부전의치료에있어서효능과안정성은전세계적임상시험을통하여이미입증되었다. 다른약제와마찬가지로실데나필이발기효과를나타내기위해서는성적흥분과부수적으로 NO의분비가필요하다. (3) 작용시간과적정용량복용된실데나필은체내에서신속하게그효과를나타낸다. 공복상태에서이약을복용하는경우약물투여후대략 1 시간안에최고혈중농도에도달하며임상결과는 30분에서 4-6시간으로보고되고있다. 약제가최고반응을보이기위해서 2시간정도의공복시간이필요하며이에비하여식후에실데나필을복용하는경우그흡수가느려져약효가나타나기까지좀더많은시간이소요된다. 65세이상의환자에서도초기용량을 50 mg으로해도무방하며단지심한신기능및간기능의장해가있는환자의경우 25 mg으로시작해야한다. 그외용량결정에주의를해야하는경우로는 HIV(+) 환자에서사용하는 protease inhibitors 및 cimetidine, erythromycin, ketoconazole 등을투여하고있는환자들로서적어도 4배정도감량한용량에서투여를시작하여정확한효능과약제에대 S245

2 한 tolerability를평가해야한다. 만약초기용량이성행위를하기에만족할만한용량이아닌것으로판단되면용량을정정해나간다. 실데나필의경우용량증가에따른반응의정도에대한연구에서발기향상 (improvement) 의관점에서최고의용량 (100mg) 에서최고의결과를보였다. 1) 유일한금기증으로 nitrate를복용하고있는경우로병용투여시혈압의갑작스런감소를유발할수있는것으로알려져있다. 최근실데나필의전체적인유효성을평가하기위해시행된 meta-analysis 는삽입에충분한강직도와아울러성공적인성교를할수있는비교연구에서실데나필의모든용량에서위약보다현저한유효성을보였다. 2) 이연구에서성교시 60% 또는 40% 이상에서성공율을보인환자에서실데나필은 48% 에서위약은 11% 에서유효성을보였다. 정신과적발기부전의환자에서심한기질적원인에의한발기부전환자에서보다발기율의현저한향상을보였다. 3) 근치적전립선절제술을받은환자의경우비뇨기과에서특히관심이집중되는환자군이다. 앞서언급을했듯이 NO의분비는실데나필이작용을하기위해서필요하다. NO의경우해면체신경의말단부위에서주로분비되므로신경보존술식을이용한환자에서실데나필의효과가기대된다. 실제적으로여러논문에서신경보존술식을이용한경우실데나필이현저하게효과적인것으로보고되고있으며수술을받은환자에서성공적인결과를보이기위한몇가지예견인자predictor 들이지적되고있다. 이러한예견인자들로는환자의연령 ( 환자의연령이젊을수록반응이더좋다 ), 해면체신경의양측보존등이거론되고있다. 4) 그리고수술후자발적인음경발기및길이연장이어느정도있었던경우실데나필에대부분반응을하였다. 5) 수술후실데나필에최고의반응을보이기위해서어느정도의시간이필요하며이러한것은 neuropraxia 와연관된것으로거의대부분의수술에서피할수없는사항이며경험많은술자의경우도마찬가지이다. 이러한환자들에게는만족할만한성행위를위해충분한발기가될려면 12-18개월정도실데나필의치료가필요함을환자에게알려주어야할것이다. 이러한환자들에게는일반적으로 100 mg의용량이필요하다. 실데나필은해면체내주사요법을이용하는환자에게도효과적이다. (4) 부작용실데나필의안정성및 tolerability는많은연구에서입증되었다. 부작용은대부분경미한것들이며일시적이다. 부작용때문에실데나필투여를중단하는경우는매우낮은것으로보고되고있다. 6) 그중흔하게보고되고있는부작용으로는두통, 안면홍조 ( 혈관확장에의한 ), 소화불량, 근육통등이있 다. 시각장애 ( 청색 / 녹색의색체구분이상, 빛에대한예민한반응 ) 의경우일시적이며 100 mg의용량에서현저하게나타나며최고혈장농도와연관되어일시적으로나타난다. 이러한시각장에는망막의 rod와 cone에존재하는 cgmp-specific phosphodiesterase-6 의억제에의한결과이다. 실데나필과심장기능과의연관성에대해서는광범위한연구가이루어져왔다. 최근연구에의하면과도한운동을수행한허혈성심질환환자에서실데나필투여는심기능을악화시키지않는것으로보고하고있다. 7) 증상이있는허혈성심질환환자에서 treadmill test를시행하였을때 angina 가유발되는데걸리는시간을연장시킨다. 8) nitrate를제외하고는심혈관질환을가진환자에서경구투여가가능한약제중에서절대적인금기가되는약물은없다. 하지만심혈관질환을가진모든환자에서약물투여전주의깊은평가가필요하다. (5) 탈락율실데나필치료에있어아직해결되지않은문제는전체탈락율이매우높다는것이다. 9) 치료를중단한이유로는투여후치료가되어서더이상필요하지않는경우, 약물에반응이없었던경우, 시간이경과함에따라성적흥미를잃은경우를생각할수있다. 앞으로탈락이유에대해서는심도있는연구가필요할것으로생각된다. 2) Vardenafil (Levitra TM ) (1) 작용기전발데나필은실험실에서매우높은 potency(50% inhibitory concentration, 0.6mol/L) 를가지는것으로알려져있다. 최대혈장농도에이르는시간이 시간이다. 실데나필과마찬가지로 30% 이상의지방을함유한음식섭취후흡수가지연된다. 그러므로발데나필투여시최대의효과를얻기위해서는공복에투여하도록환자에게설명해야한다 ) 최근연구에서는고지방식일경우흡수가한시간이상지연되나중지방식일경우약리기전에임상적으로의미있는변화가없음을보고하고있다. 12) (2) 임상효과발데나필의효능을알아보기위해 RigiScan device 를통해실시간모니터링기법을이용하여평가하였다. 연구결과발데나필의모든용량에서위약을투여한경우에비해음경의 base부위의강직도가현저하게높았다. 그러나 20과 40 mg을비교했을때현저한차이를보이지는않았다. 11) 음경강직도를유지하는시간에서도발데나필투여군에서위약을투여한군 S246

3 에서보다현저하게높았으며 20 과 40 mg을비교했을때마찬가지로현저한차이를보이지않았다. Porst 등 13) 은집에서사용했을때발데나필의유효성과안전성에대하여보고하였다. 척추손상환자, 당뇨, 근치적전립선절제술을받은환자의경우연구에서제외하였다. 5, 10, 20 mg과위약을투여한환자군을각각성교시성공적인시도 ( % with valdenafil vs. 39.5% with placebo) 와발기능향상 (66-80% with vardenafil vs. 30% with placebo) 을비교하였으며발데나필을투여한경우현저하게좋은결과를보였다. 발데나필의임상 3상연구는당뇨환자와전립선절제술을시행한환자에집중되었다. 경증및중증의발기부전을가진당뇨환자 ( 대부분 type 2) 450명을대상으로이중맹검위약다기관연구를통하여발데나필의효능및안전성을평가하였다. 14) 10mg, 20mg을투여한환자에서각각 57%, 72% 에서발기력의현저한향상을보였으며이에비해위약을투여한환자에서는 13% 에서현저한향상을보였다. 부작용으로는안면홍조, 두통, 비염등이있었으나드물었고일시적이였다. 이로인해치료를중단한경우는각각 3%(10 mg), 4%(20 mg) 였다. Goldstein 등 15) 은 452명의당뇨를가진발기부전환자를대상으로 12주동안치료후위약을투여한군과비교하였다. 발기부전의정도, 혈중HbA(1c) 치, type1,2에관계없이발기능을향상시켜성교성공율을높이는데효과적이였음을보고하였다. 아울러당뇨환자에서 tolerable한것으로보고하였다. Porst 16) 의연구에서원인, 정도, 연령에관계없이발기능향상에미치는영향과시간경과후반응의지속여부에대한다기관무작위이중맹검위약연구결과를보고하였다. 580명의환자를대상으로원인, 정도, 연령에관계없이발기능의 IIEF EF domain, orgasmic function, 성교만족도에서위약을투여한군과비교시통계학적으로의의있게향상되었다. 이러한결과는 12주까지지속되었다. 가장근자에 2년까지진행한연구결과에서성교시도의 92-94% 에서 penetration 이되었고시도중 87-89% 에서성공적인성교를위하여충분히유지될수있는발기가이루어졌다. GAQ평가에서 90-92% 의환자에서발기가향상되었다고보고하였다. 부작용은대부분경미했고심각한심혈관계통의부작용은없었다. 발데나필 (10, 20 mg) 의장기간치료의유효성, reliability, tolerability가있음을입증하였다. 17) 발데나필 20 mg과위약간에신경보존술식을이용하여전립선절제술을받은환자를대상으로대규모다기관연구를통해유효성과안정성이증명되었다. 그리고양측보존술식을받은환자와젊은연령의환자에서가장좋은반응을보였다. 실제로발데나필은실데나필과많은면에서유사성을가지고는있지만다양한원인을가진발기부전환자의치료 에있어서원인에따라확실한역할을가질것으로생각된다. Potency와선택성에있어서는실데나필에비하여어느정도우위를가지고있는게사실이지만이러한우위성이환자를치료하는데주요한이득이있는지에대해서는현재로서는알려져있지않다. 18) 3) Tadanafil (Cialis TM ) (1) 작용기전타다나필의최대혈중농도에도달하는시간은 2시간이며반감기는 17.5시간이다. 이러한긴반감기는타다나필이다른제제와구별되는큰특징이다. 긴반감기는약물의효과가 24 시간에서 36시간까지지속되게한다. 이러한특징은약물을투여후한번이상의성행위를할수있는가능성을보여준다. 다른약제와구별되는또다른특징으로는식사및음주후약물흡수에영향을주지않는다는것이다. 19) 이러한특징으로인하여성행위를하는데있어다른제제에비하여환자의제한사항이적어환자들이성행위를함에있어서훨씬자연스러운느낌을가질수가있을것이다. (2) 임상효과유럽및북아메리카에진행된임상제 2상시험에서위약에비하여모든용량에서현저한발기향상을보였다. 20) 환자들이호소하는부작용으로는두통, 소화불량, 요통을보고하였다. 대규모입상 3상시험에서는당뇨환자를대상으로하였으며 10과 20 mg에서각각 56, 64% 의발기향상을보였다. 이런결과는위약을투여한군 (25%) 에비하여현저하게높은수치였다. 21) 근치적전립선절제술을받은환자를대상으로 12 주간 20 mg 투여후위약을투여한군과의비교에서발기력의현저한증가를보였음을보고하였다. 22) 가장최근에보고된연구에서타다나필의유효성과안전성에대하여대규모연구결과가보고되었다. 다양한원인을가진 2102명의발기부전환자를개상으로 10, 20 mg과위약을투여한군을무작위이중맹검위약시험을하였다. 유효성평가기준은 IIEF EF domain, SEP, GAQ 로하였다. 연구결과 IIEF EF domain score 6.5(10mg), 8.6(10 mg) 의현저한향상을보였고 SEP-Q3 ( 삽입횟수에대한평균성공율 ) 는 58% (10 mg), 68%(10 mg) 로위약군의 31% 였고, GAQ는 71%(10 mg), 84%(10 mg) 였고위약군은 33% 였다. 모든평가변수에서위약을투여한군보다현저하게좋은결과를보였다. 23) 현재시판되고있는 3가지약제모두유효성및안전성에서비슷한결과를보이고있으며결국약제에대한효과및사용의편리함등에있어서는환자에게서평가를받아야할 S247

4 것이며이런점에서최근각약제별로선호도조사가많이이루어지고있으며그중최근에나온논문중에서 Stroberg 등 24) 이보고한 Switch study 가있다. 적어도 6주이상실데나필을복용한환자군에서 1주간의 wash-out 기간을거쳐 9주간의타다나필치료후시험연장기간동안무료로약제를받는방법으로시행되며타다나필을선택하는피험자의비율을조사하였다. 탈락환자를제외한 147명의환자에서타다나필을선택한환자는 133명 (90.5%) 이였고 14명 (9.5%) 의환자가실데나필을선택하였다.(P<0.001) 연령별, 심한정도, 원인별, 투여된실데나필용량 (50, 100 mg) 에관계없이비슷한비율로타다나필을선택하였다. 대략 9:1비율로타다나필을선택하였다. (3) 부작용 Tadanafil에대한장기간투여시안전성및 tolerability에대한연구결과에따르면용량증가에따라부작용이증가하였으며가장흔한부작용으로는두통, 소화불량, 비인후염, 요통등이였다. 부작용으로인하여약을복용하지않은경우는 5.4% 였다. 지속발기증등의심각한부작용은보고되지않았다. 심혈관계부작용에대하여많은연구가이루어졌으며심근경색및중한심혈관질환으로이환및사망률은같은연령대의인구와비교하여차이가없었다. 26) 여러연구결과를바탕으로심혈관계의안전성은입증되었으나다만다른 PDE Inhibitor 와마찬가지로 nitrate 를복용중인환자에서병용투여를하여서는안된다. 생식호르몬및 spermatogenesis에대한연구에서동물실험에서는 2년간투여후호르몬및정자형성에부작용이없음이입증되었고 45세이상의남성을대상으로 6재월간지속투여후생식호르몬및 spermatogenesis 에부작용을보이지않았다. 4) PDE5 inhibitors 의심혈관계의작용혈관평활근에대한 phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors의이완작용에대하여많은연구가진행되었으며특히심혈관질환을가진환자에게서의작용에대하여많은관심을가져왔다. 초기연구결과는수축기및이완기혈압을조금떨어뜨리며심박동에는영향을주지않는것으로나왔으며안전하며 tolerable한것으로보고되었다. 또한여러연구에서실데나필은심경색및심허혈을유발하지않는것으로결론지었다. 타다나필및발데나필역시실데나필과유사한심혈관작용을보였다. 안전성협심증을가진환자에서운동부하검사를시행했을때세가지 PDE5 inhibitors 모두에서전체운동시간, ischemia가유발되는시간에영향을주지않았다. Nitrate와의함께투여하는것은세가지약제공히피해야한다. 잘알려져있듯이병용투여시혈관확장이증가 되며부수적으로혈압을더떨어뜨릴수있기때문에위험할수가있기때문이다. Alpha-blocker 와의병용투여에대해서는세가지약제가조금씩다른양상을보이는데발데나필의경우금기이며타다나필은 0.4 mg tamsulosin을제외한모든alpha-blocker 가금기이며실데나필의경우 Alpha-blocker 를주의해서사용해야한다. 27) 2. 남성호르몬보충요법 남성호르몬을투여했을때성욕을증가시키는것은분명하며동물실험에서는남성호르몬이음경조직에직접적인효과가있음이알려져있지만사람에게서는발기에대한효과는아직불분명하다. 최근들어서실데나필과남성호르몬의병용치료에대한연구가활발히진행되고있고효과가있음을보여주고있다. Kalinchenko 등 28) 은적어도 3번이상 sildenafil(100 mg) 에반응이없는당뇨환자 (type II, n=120) 를대상으로적어도 2주일이상남성호르몬경구제제를투여한후 sildenafil(100 mg) 에대한반응을연구하였다. 대조군으로당뇨병성발기부전환자 100명을선정하였다. sildenafil(100 mg) 에반응이없었던군에서대조군보다남성호르몬수치와성욕이훨씬감소되었으며남성호르몬투여후수치가정상으로회복되었으며성욕도증가되었다. sildenafil(100 mg) 에반응이없었던환자중남성호르몬과의병용치료후 70% 에서만족스러운발기를보였고 IIEF scale의현저한증가, 성접촉횟수의증가를보였다. 부작용은없었으며 PSA수치도 4이하를유지하였다. 결론적으로 sildenafil에반응이없는당뇨 (type II) 환자에서 sildenafil(100 mg) 에대한반응을보일수있으며이러한환자에서병용치료가성기능을향상시칠수있다고하였다. 최근들어관심이증가하고있는남성호르몬보충요법과아울러실데나필등의병용요법에대한결과는주목할만하다하겠다. 3. 음경해면체내주사요법 자연적발기의혈류역학적기전을자연스럽게시동시킬수있는장점으로인해국소적으로사용가능한약제들이개발되고사용되고있으며, 이러한약제들의음경해면체내주사는 90년대중반이전까지발기부전치료에가장보편적으로사용되어왔다. 현재사용되고있는것은파파베린, 펜톨아민, 프로스타그란딘 E 1 및아트로핀등이며이들약제를단독내지는혼합하여사용하고있다. 프로스타그란딘 E 1 은아라키돈산의대사산물로서음경해면체조직에서강력한평활근이완 S248

5 제로서작용하며, 기전은아직정확히밝혀져있지않으나알파교감신경억제제로작용하거나세포내 camp 의농도를증가시키는것으로알려져있다. 또한프로스타그란딘 E 1 은반감기가매우짧고, 약물의효과면에서의용량의존적인면에서신뢰성이있으며, 음경지속발기증이나음경해면체섬유화및전신증상의발현이적어현재가장널리쓰이는약물이다. 발기부전의치료로서음경해면체내주사요법은그효과면에서도매우우수하다. 그러나, 지금까지의임상보고에의하면자가약물주사요법의탈락율을 30-50% 까지보고하고있으며, 일반적으로주사바늘에대한공포나주사에수반하는불쾌감으로인하여, 초기에치료를포기하는경우가많다. 29) 1) 발기유발제로이용되는혈관작용제현재주로이용되고있는약제들로는 papaverine, phentolamine 및 alprostadil (PGE 1) 이다. papaverine 과 PGE 1 은음경해면체평활근이완에직접관여하는반면알파교감신경차단제인 phentolamine은교감신경작용에의한평활근긴장을차단하여간접적으로평활근이완효과를나타낸다. 그러나 phentolamine은단독으로발기를유발하는일이거의없으므로다른약제와혼합하여사용되고있으며, 주로 papaverine과 phentolamine 또는 PGE 1 과 phentolamine의혼합액 (bimix) 이나 papaverine, phentolamine, PGE 1 의 3가지약제의혼합액 (trimix) 으로이용되고있다. PGE 1 은발기부전의진단과치료를위해단독으로많이이용되고있으나 papaverine은탁월한발기효과와저렴한가격의이점에도불구하고해면체섬유화와지속발기증의발생빈도가비교적높고간기능장애등의부작용으로인해지금은발기부전의진단목적이외자가주사치료를위해단독으로이용되는경우는거의없다. 현재발기유발제의용도로서미국 FDA 의공인을받은것은 PGE 1 뿐이며상품 (Caverject, Pharmacia- Upjohn 사 ) 으로나와있다. 2) 적응증, 환자의선택발기부전환자에서경구투여약물로반응이없는경우현재로서는 second line therapy로고려될수있다. 경구약물대신초기치료로사용할수있는경우로는 nitrate 를투여하고있는환자, 그리고약물투여후빠른반응이필요한경우고려될수있을것이다. 환자의나이와발기부전의원인에관계없이혈관작용제에발기반응을보이면누구나이용대상이될수있다. 심인성이거나신경인성발기부전인경우에는극소량으로도만족할만한효과를나타내며, 심한정맥폐쇄기능부전의경우를제외하고는거의대부분효과를기대할수있다. 발기유발제주 사치료는약물복용 ( 고혈압치료제등 ) 에기인한발기부전증이나당뇨병성발기부전증, 근치적골반암수술을받은환자, 경도의동맥성발기부전증환자에게특히유용하며신경손상이나신경질환에의한발기부전증환자에게도매우유용하다. 심인성발기부전증환자에대해서도심한수행불안을갖고있는경우에발기유발제자가주사를일시적인보조적치료로이용할수있다. 환자선택에있어서의관건은환자자신이나배우자의관심도및집에서의자가주사수행능력의유무이다. 일단약물주사의위험성및합병증을이해하고자가주사하는데에신체적결함이없는사람이면모두적용이가능하다. 해면체내주사요법를고려하고있는경우치료전치료의제한사항및부작용에대하여충분한설명이필요하다. Hemoglobinopathy, bleeding disthesis, Peyronie s disease, idiopathic priapism환자는적용해서는안되나. 또한손을사용하기불편한사람, 시력장애가있는환자, 비만이심한경우, 일시적저혈압이있는환자도피해야한다. 마지막으로오남용이우려되는정신질환환자도치료해서는안될것이다. 그러나심장동맥질환신장또는간기능부전증등의만성질환자나정신신경안정제등의특정약물을복용하고있는환자의경우는담당의사와의신중한논의가필요하며, 심혈관계이상이있는경우에는절대적금기증이아니나어떤발기유발제를이용하든자가주사요법을이용하기전에심장내과전문의의자문을구해야한다. (3) 주사용량및주사방법이상적인발기시간은사정할때까지만발기가지속하는것이지만, 보통 30분에서 60분정도지속하는수준으로용량을정한다. 신경인성발기부전증에서는해면체조직이혈관작용제에대해상당히예민하므로첫주사시극소량으로시작하여야하며, 심인성발기부전의경우최소량으로도만족할만한효과를볼수있으므로, 첫시험용량을결정할때신중을기하여야한다. 병원에서시험주사에의한발기반응은집에서같은용량의자가주사에의한발기반응과다를수있다. 즉집에서성파트너와함께있을때자가주사에의한발기반응은시험주사했을때보다더좋다. 그러므로자가주사용량은병원에서발기를일으키는데필요한적절한최소한의시험용량의 10-30% 감량하여처방하는것이좋다. 만약주사후에충분한발기가 2회연속으로일어나지않으면용량을단계적으로올려보고그래도발기가되지않으면재검사나용량조절을위하여병원을방문토록한다. 약물의주사용량은발기부전증의원인과음경크기및연령에따라결정해야한다. 추천용량은 papaverine; mg, PGE 1; 5-40 mcg, S249

6 papaverine(30 mg/ml) + phentolamine(1 mg/ml) 혼합액 ; ml, 1cc의용액에 papaverine 24 mg, phentolamine 1 mg, PGE1 9 mcg이함유된 Trimix 용액의 cc이다. 그러나 PGE 1 의효과는수용체의존성이어서 PGE 1 을단독주사시용량이 20 mcg 이상되더라도추가적인효과가거의없다. 보통PGE 1 은 10 mcg, Trimix는 0.2 ml의용량을시험주사하여발기반응을관찰하며병력상신경인성이나심인성발기부전이의심되면, 극히소량으로부터시작하는것이좋겠다. 즉, PGE 1 의경우에는 2.5 mcg, trimix 의경우에는 ml의용량으로시험주사하는것이지속발기증의합병증예방측면에서비교적안전하다. 해면체내주사에는 1/4 inch, 28-29G 바늘이부착되어있는 0.5-1cc 인슐린주사기를이용하여주사바늘자체에의한손상을최대로줄인다. 주사부위는음경배부의신경혈관속과복부의요도조직을피하기위하여음경의기저부위의측면 (2-3시또는 9-10시 ) 방향을택하고삽입각도를피부표면과직각을유지하면서바늘을끝까지다찌르는것을원칙으로한다. 이때에음경기저부위에약물유실방지를위한압박대는사용하지않으며주사후에는주사부위를양손가락을이용하여약 2분정도압박하도록하고, 특별히아스피린이나 coumadin 등의항응고제를복용하는환자의경우는혈종이나그에따른해면체반흔조직형성등의합병증을피하기위한각별한주의를요한다. 주사빈도는명확한기준은없으나, 환자의추적관찰을통한이학적검사및환자의나이, 성욕정도를참고로해서조절가능하다. 대체로 1주일에 3회까지가최다사용허용기준이며적어도 2일간격을둔다. 3-6개월마다추적관찰하여합병증발생유무를관찰하여야하며필요에따라용량을조절한다. 이때매주사시발기정도, 배우자의만족도, 문제점등을기록하여검토하며주사시문제점등을환자와의논하고주사부위의반흔형성등의합병증발생유무를검사한다. papaverine이포함된약물을사용할때에는정기적인간기능검사도시행한다. (4) 주사효과치료성공률은환자의선택, 환자에대한교육정도, 성공의기준에따라다르다. 전체발기반응률은 PGE 1 단독주사시 75%, phentolamine 과 PGE 1 의혼합약제가 85%, 파파베린과펜톨아민, 그리고 PGE 1 의혼합약물 (trimix) 의경우 92% 이다. 그러나심한정맥누출이있는경우에는효과가미진하다. 치료중탈락률은약 50%(30-80%) 이다. 치료중단의이유로는주사에대한공포감, 주사의번거로움, 성관계직전의분위기저해, 인위적인발기에대한거부감, 매번주사약을타 러가는번거로움, 치료도중발기력의향상, 다른치료방법의모색등이있다. 탈락은크게초기의교육및용량조절과정에서의탈락과, 자가주사치료시작후어느정도지난후의후기탈락으로나눌수있다. 초기의교육및용량조절과정에서의탈락의원인은주사에대한공포, 합병증에대한두려움, 부적절한반응, 통증이나지속발기증과같은부작용의발생, 처음에병원을찾았을때는주사나경구약을통해완치를기대했다가치료방법으로자가주사요법을선택했지만주사요법이발기부전을완치시킬수없다는실망감등으로치료를포기하거나다른치료방법을선택하는것들이원인이다. 대개이런환자들은재방문하지않아탈락의이유를알수없는경우가대부분이었지만위에서열거한원인들에의한것으로생각된다. 이러한초기탈락을줄이려면처음클리닉을방문하였을때환자가충분히발기부전의치료과정을이해하고자가주사요법을선택할수있도록철저한설명과정이필요하며 Trimix 등의자가주사요법시행후일정기간이지나발기력의향상그리고더나아가주사요법이필요치않을정도의자연발기력의회복이일정비율보고되고있음을주지시킴으로써탈락율을줄일수있었다는보고가있다. (5) 부작용과그치료치료시전신적부작용으로드물게기립성저혈압이나타난다. 단기적부작용중가장흔한것이음경지속발기증이며, 장기적부작용중가장문제가되는것은음경해면체의섬유성경결이다. 파파베린단독사용시음경지속발기증은평균 9.5%(3-19%) 에서, phentolamine 과병용사용시평균 5.3%(0.7-16%) 에서발생하며, 용량의존성이므로용량조절을잘하면발생을줄일수있고주로초기용량결정과정에서일어난다. 반복주사시음경해면체의섬유화발생빈도는 0.5%-31%( 평균 5.4%) 로다양하게보고되어있다. 해면체내약물주사후발생한지속발기증의경우발기가 6 시간이상지속되면치료를요한다는데에는이견이없다. 일단지속발기증이발생하면해면체내로 α-adrenergic agonist 의투여가절대적인치료방법이다. 지속발기증이 6시간이상지속된경우에는조직내의산성도가심하여약제의효과가떨어질수있으므로이들약제투여전에약 ml의혈액천자가도움이된다. 12시간이내의지속발기증은상기방법으로대개해결될수있으나그이상지속된경우이거나그이내라하더라도극히일부에서는보존적요법으로는해소되지않아수술적치료를요할때도있다. 수술적교정은막혀있는음경해면체공간을발기가일어나지않는귀두나요도해면체또는정맥등으로연결시켜주는 shunt operation 이 S250

7 주종을이루게되는데이러한수술적교정은차후발기부전에대한혈관작용제주사치료에반응을상실할수있으며따라서술전에이를환자에게반드시알려야한다. 음경해면체섬유화의발생기전으로는주사부위의혈종이흡수되거나 papaverine HCl 의높은산성도또는 papaverine 자체의음경해면에조직에대한독성작용, 반복주사에의한해면체조직손상등이보고되어있다. 주사방법에대한철저한교육과 1주일내에 1내지 2회로주사빈도를제한하고, 가급적작은주사바늘을사용하며주사위치에있어서도한곳에만집중적으로주사하는것을피하도록하는것이이들합병증을예방할수있는방법이라할수있다. 그러므로 papaverine의용량을가급적줄이면서효과적인발기를유도하기위해 phentolamine 또는 PGE 1 과혼합하여사용한다. PGE 1 주사시주된부작용은음경발기시음경통증으로발기가완전히소멸될때까지지속하며, 80% 까지보고되었다. 통증은경하거나심할수도있으며어떤환자는통증이너무심하여발기에지장을초래하기까지한다. 그러나통증을호소한환자들도 PGE 1 을계속해서주사했을때통증이감소되거나없어질수있으므로첫주사시통증을호소했다고 PGE 1 의계속사용을반드시배제할필요가없다. PGE 1 은음경내에서대사될수있으므로지속발기증은비교적적게발생하며, 평균 2.4%(0-5%) 로보고되었다. 전신적부작용도적게발생하지만심부정맥이 6% 에서발생하는것으로보고되었다. 4. 요도내주입법원위부요도부위에서는요도해면체와음경해면체사이에정맥이직접교통하고있어요도를통해서주입된혈관확장제는요도점막을통해서요도해면체내로흡수되고요도해면체내로흡수된혈관확장제는교통정맥을통해음경해면체로전달되어혈관확장제를음경해면체내직접주사했을때와비슷한음경해면체동맥수축기최고혈류속도를얻을수있다. 음경해면체내자가주사요법의경우높은치료성공율에도불구하고장기추적결과탈락율이높았는데그이유는주사의불편감과공포감등이였다. 이러한불편감을해소하기위해개발되었으며대표적으로 MUSE(Mediated Urethral System for Erection) 가있다. MUSE 는 alprostadil(pge1) 좌제를 1회용플라스틱기구를이용하여요도내로주입하면좌제가녹으면서요도점막을통해흡수되도록고안되었다. 알프로스타딜요도좌제는 125, 250, 500, 1000 µg 의 4종류용량이있다. 요도를통한프로스타그란딘 E 1 의주입법은 1996년 12월미 국의 FDA에의하여공인되었으며, 1997년 1월에는역시 Padma-Nathan 등 30) 이 1511명의 27-88세의남자 1511명에서의임상실험결과를발표하였는데이중맹검위약대조군연구로서여러가지기질적인원인이있는발기부전환자를대상으로하여병원내의발기유발검사에서 65.9% 가삽입에충분한발기력을보였다. 약물은 125, 250, 500, 1000 µg의 4가지로한가지용량에대하여클리닉에서약물의효과를판정하여삽입가능한발기가얻어질때까지반복하여시험한후그용량으로이를집에서사용하도록하였다. 116명 (12%) 은 125 µg에서충분한반응을보였으며, 171명 (17%) 은 250 µg, 302명 (30%) 은 500 µg, 407(41%) 명은 1000 µg에서반응을보여집에서사용할용량으로결정하였다. 효과는어느용량에서나모두약 7분경과후부터나타났으며, 최대반응까지의평균시간은 21-24분이었다. 또한발기이전의상태로되돌아가는데까지는평균 67-79분의시간이필요하였다. 약물의효과는연령이나혈관질환, 당뇨, 수술이나사고등발기부전의원인과는무관하였으며, 부작용으로는음경의동통이가장흔하였는데 32.7% 의환자에서관찰되었지만전체사용횟수의 10.8% 에서만통증이나타났다. MUSE 의가장큰단점으로서지적된이통증은요도내의 PGE 1 용량이아주많기때문인데 125 µg이나 250 µg 정도로사용하면통증은적지만효과가적은것이문제점으로지적되어왔다. 좌제를요도내로주입하기전에음경기저부를압박밴드 (Actis) 로감으면발기효과가더욱좋아져성교성공률이 71% 로증가한다. 가벼운요도의상처가 5.1% 에서나타났는데대개요도점막의찰과상에의해요도구에피가맺히는정도였다. 또한어지러움증이 1.9% 에서관찰되었으나현기증은없었다. 요로계의감염은매우드물었으며음경지속발기증이나해면체섬유화등은한례도없었다. 음경의동통은프로스타그란딘의요도내주입법에서가장흔하게관찰되는부작용이지만그로인하여사용을중단하게되는경우는매우드문것으로나타났다. 요도내주입에사용되는용량은 µg 으로음경해면체내주사용량인 2-80 µg 에비하여매우높으나이는약물이요도점막의효소에의하여분해되거나음경해면체로이동되는대신에골반정맥으로직접이동되기때문인것으로해석할수있을것이다. 이러한고농도의약물을사용함에도주사요법과비교하여음경지속발기증이나해면체섬유화등은매우적으며전신적부작용또한매우드문것으로밝혀졌다. 또한 Engel 등 31) 은기존의음경해면체내주사에서효과가없던 95명중 58% 에서성교에충분한발기력을얻을수있었다고하여음경해면체내주사가실패한경우에서도시도해볼만한가치가있다고하였다. 단, 여성배우자에게전해지는프로스타그란딘 E 1 의용량이임신초기에어떤영향을미치는가에대해서는알려져있지않으므로배우자가가임기에있으면반드 S251

8 시피임을하여야하는단점이있다. 하지만최근의연구에의하면정자를 1000 µg의 PGE 1 에직접노출하더라도정자의운동성이나생존력에는전혀영향을미치지않는다는보고도있다. 32) 5. 음경해면체내주사요법과요도내주입법의비교 Shabsigh등 33) 은 111명의환자를대상으로유효성, 안전성, 환자선호도를조사하였다. (intracaval injection of alprostadil alfadex vs MUSE + optional ACTIS penile ring) 연구결과성교를위한충분한발기는 82.5% vs 53.0% 였고성교에충분한발기가적어도한번은된경우는 92.6% vs 61.8% 로 alfadex 를투여한군에서높게나왔다. 환자및상대자의만족도또한 alfadex 가좋았으며전체부작용은유사하였다. Porst등 34) 의연구결과 103명을대상으로각각을투여후해면체동액의 end-diastolic velosity를 duplex ultrasonography 로측정한결과현저한차이를보였으며 MUSE 를주입한경우충분한평활근이완을보이지않았다. 음경통증역시 MUSE 를주입한경우더높게나왔다. 그외여러연구들에서도 alprostadil를주사한경우에강직도가더높았음을보고하고있다. 하지만 MUSE의경우이전 alprostadil 에반응하지않은 58% 의환자에서효과적이였음을보고하고있다. 35) 결론 현시점에서발기부전의치료에있어 PDE5 억제제가 first line therapy 로선택되어지고있으며앞서설명한세가지약제가치열하게경합하고형국으로계속해서새로운약제들이개발되고있는실정이다. 최근에는남성호르몬과의병용요법및음경해면체내주사요법과요도내주입법과의병용요법에대한연구가진행중에있으며초기연구에서좋은결과를보고하고있으며앞으로많은연구가필요할것으로생각된다. 초기에주목받았던중추신경작용약제의경우현재사용빈도가떨어지는게사실이다. 이부분에있어서도새로운시도가필요할것이다. 참고문헌 1. Steers W. Viagra after one year. Urology 1999; 54: Moore RA, Edwards JE, McQuay HJ. Sildenafil (Viagra) for male erectile dysfunction. a meta analysis of clinical trial reports. MBC Urol 2002; 2: 6 3. Guay AT, Perez JB, Jacobson J, Newton RA. Efficacy and safety of sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in a population with associated organic risk factors. J Androl 2001; 22: Zippe CD, Jhaveri FM, Klein EA et al. Role of Viagra after radical prostatectomy. Urology 2000; 55: Hong EK, Lepor H, McCullough AR. Time dependent patient satisfaction with sildenafil for erectile dysfunction (ED) after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Int J Impot Res 1999; 11 (Suppl. 11): S15-S oreira SG, Brannigan RE, Spitz A, Orejuela FJ, Lipshultz LI, Kim ED. Side-effect profile of sildenafil citrate (Viagra) in clinical practice. Urology 2000; 56: Arruda-Olson AM, Mahoney DW, Nehra A, Leckel M, Pellikka PA. Cardiovascular effects of sildenafil during exercise in men with known or probable coronary artery disease. JAMA 2002; 287: Fox K, Thadani U, Ma PTS, Nash SD, Keltai M. Time to onset of limiting angina during treadmill exercise in men with erectile dysfunction and stable chronic angina: effect of sildenafil citrate. Circulation 2001; 104 (Suppl. II): Paige NM, Hays RD, Litwin MS, Rajfer J, Shapiro MF. Improvement in emotional well being and relationships of users of sildenafil. J Urol 2001; 166: Stark S, Sachse R, Liedl T et al. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after a single oral dose. Eur Urol 2001; 40: Klotz T, Sachse R, Heidrich A et al. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a RigiScan and pharmacokinetic study. World J Urol 2001; 19: Rajagopalan P, Mazzu A, Xia C, Dawkins R, Sundaresan P. Effect of high-fat breakfast and moderate-fat evening meal on the pharmacokinetics of vardenafil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. J Clin Pharmacol Mar;43(3): Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H et al. The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral selective PDE-5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: first at-home clinical trial. Int J Impot Res 2001; 13: Goldstein I, Young JM, Fischer J, Bangerter K, Segerson T, Taylor T; Vardenafil Diabetes Study Group. Vardenafil, a S252

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Jkafm093.hwp 가정의학회지 2004;25:721-739 비만은 심혈관 질환, 고혈압 및 당뇨병에 각각 위험요인이고 다양한 내과적, 심리적 장애와 연관이 있는 질병이다. 체중감소는 비만한 사람들에 있어 이런 위험을 감소시키고 이들 병발 질환을 호전시킨다고 알려져 있고 일반적으로 많은 사람들에게 건강을 호전시킬 것이라는 믿음이 있어 왔다. 그러나 이런 믿음을 지지하는 연구들은