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예원 예
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1 SS(Sexualstimulated)-Penogram 을 이용한발기부전치료제 PDE-5 억제제의임상효능비교분석 연세대학교대학원 의학과 소병현

2 SS(Sexualstimulated)-Penogram 을 이용한발기부전치료제 PDE-5 억제제의임상효능비교분석 지도교수최형기 이논문을석사학위논문으로제출함 2009 년 6 월 연세대학교대학원 의학과 소병현

3 소병현의석사학위논문을인준함 심사위원최형기인 심사위원양승철인 심사위원김철훈인 연세대학교대학원 2009 년 6월

4 감사의글 무사히석사과정을마치도록채찍질하여주신여러스승님들께감사를드리며, 특히논문이완성될때까지지도, 편달하여주신최형기, 양승철, 김철훈교수님께깊은감사를드립니다. 또한논문의진행이잘안될때마다도와준구교철, 정현진, 최경화선생과그외비뇨기과선후배의국원에게도감사의인사를전합니다. 마지막으로저를위해항상노고를아끼지않으셨던부모님과처에게감사드리며이논문을드립니다. 저자씀

5 < 차례 > 그림및표차례 ⅱ 국문요약 1 Ⅰ. 서론 3 I. 재료및방법 5 1. 대상환자선정 5 2. 방법 6 가.SS(Sexualstimulated)-Penogram 6 나. 방사성동위원소의 Time-Activitycurve 분석 6 다.Areaunderthecurve(AUC) 의변화에따른 Penogram 의분류 7 3.Areaunderthecurve(AUC) 계산및통계분석 7 I. 결과 8 IV. 고찰 13 V. 결론 17 참고문헌 18 영문요약 23 - i -

6 그림차례 그림 1.Excelentresponsegroup 의예 11 그림 2.Goodresponsegroup 의예 11 그림 3.Borderlineresponsegroup 의예 12 그림 4.Non-responsegroup 의예 12 표차례 표 1. 각약제별환자군의임상지표 8 표 2. 각 PDE5 억제제사용군의 AVS-Penogram 에서의 curvetype 9 표 3. 각 PDE5 억제제사용군의 SS-Penogram 에서의 curvetype 9 표 4. 각 PDE5 억제제사용군의 Areaunderthecurve (AUC) 의변화에따른 Penogram 의분류 10 - ii -

7 < 국문요약 > SS(Sexualstimulated)-Penogram 을이용한발기부전치료제 PDE-5 억제제의임상효능비교분석 발기부전의 1차치료약제로서 PDE5(phosphodiesterasetype-5) 억제제는널리사용되고있으며그임상효능을인정받고있다.Sildenafil 이처음소개된이래여러가지약제들이현재사용되고있으며약제들의효능을비교한연구도여러가지가있다. 그러나현재약제들간의효능을비교한연구는주로설문지를통하여이루어졌으며, 최근국내에서개발된 udenafil 및 mirodenafil 은실제임상에서의비교연구가없는실정이다. 저자들은약제의발기부전개선효능을객관적이고비침습적으로비교할수있는도구인 SS-Penogram 을이용하여현재주로사용되는 5가지약제의효능을비교, 분석하였다. 본원에서 2003 년부터 2008 년까지발기부전으로 SS-Penogram 을시행한환자중 347 명을대상으로하였다. 각약제는임의대로 A,B,C,D,E 로표기하였으며, 각약제사용군의수는 A약제군 76 명,B약제군 81 명,C약제군 70 명,D약제군 36 명,E약제군 84 명이었다. 각약제사용군간유병율 (p=0.2), 혈중테스토스테론농도 (p=0.92), 혈중프롤락틴농도 (p=0.45) 는유의한차이는없었다. 환자군의연령은 B약제군에서다소낮았다 (p< 0.05). 각약제군간투약전후로시청각자극에서정상적으로발기가이루어졌음을보이는 Type Ⅰ형태의 curve 의비율은차이가없었다 (p=0.1, p=0.13). 약제사용전후 Area under the curve(auc) 의변화에서뚜렷한증가 (50% 이상 ) 을보인 group(excelent response group) 과변화가없거나오히려감소한 group(non response group) 의비율은약제군간유의한차이가없었다 (p=0.29,p=0.67). 환자들의발기능력을객관적으로분석하는데유용한도구인 SS-Penogram 을 - 1 -

8 이용하여약제간실제임상에서효능의차이를비교한이번연구에서각 약제간뚜렷한효능의차이는없었다. 핵심되는말 : 발기부전,PDE5(phosphodiesterasetype5) 억제제, SS-Penogram - 2 -

9 SS(Sexualstimulated)-Penogram 을이용한발기부전 치료제 PDE-5 억제제의임상효능비교분석 < 지도교수최형기 > 연세대학교대학원의학과 소병현 Ⅰ. 서론 발기부전은수많은남성들에게영향을주는질환으로 2025 년에는현재의 2배에달하는수의환자들이발생할것으로예측되고있다. 1 Sildenafil 이 1998 년 3월 27 일미식품의약품안전청 (US FDA) 에의해승인받은이래남성발기부전치료의 1차약물요법으로서의 PDE5 (phosphodiesterase type-5) 억제제는그임상효능이매우높고, 일부의부작용에도불구하고그안정성이여러연구를통해입증되고있다. 2,3,4,5,6 현재임상에서많이사용되는 PDE5 억제제로는 sildenafil,vardenafil, tadalafil,mirodenafil,udenafil 등이있다. 여러 PDE5 억제제들은그임상적유용성에있어서는별차이가없다고보고되고있다. 7 이러한제제들의임상효능에대한평가는대부분설문지에의한것이많으며 8,9,10,11 그외 sildenafil 과 vardenafil 은음경강직도를측정할수있 - 3 -

10 는도구인 Rigiscan 을이용하여 placebo 와의효능을비교한연구및 peniledopplersono 로혈류량을측정하여 placebo 와의효능을비교한것 12 도있었으나단일약제에대한연구로약제간의임상효능을비교한연구는아니었다. 본연구에서는방사선동위원소의섭취량으로실제혈류역동학적변화를볼수있는 SS(Sexualstimulated)-Penogram 을이용하여이러한제제들의임상효능을보다객관적으로보고자하였다

11 Ⅱ. 재료및방법 1. 대상환자선정 연구대상은 20 세이상이며 6개월이상의발기부전증상을가진 2003 년 1월부터 2008 년 12 월까지본원에서 SS-Penogram 을시행한환자들이었다. 모든환자들은 completeblood count,urinalysis,hormonalprofile 등의기본검사를시행하였으며다음과같은질환이나증상을가진환자들을제외하였다. 1) 심각한 corporalfibrosis 등의음경의해부학적변화를동반한환자. 2) 성욕의감퇴로인한발기부전 3) 정상치의 3배이상의혈중 prolactin 농도를가졌거나정상치의하한치에서 20% 이상낮은혈중 testosterone 농도를가진환자. 4) 중한정신과적문제를가진환자. 5) 만성알코올중독이나약물남용환자. 6) 중한혈액학적질환, 신질환, 간질환이있는환자. 7) 최근 6개월간중한뇌혈관, 심혈관질환이있었던환자. 총 347 명의대상자가선정되었으며약제는 sildenafil,tadalafil,udenafil, mirodenafil,vardenafil 의다섯가지약제를사용하였다. 각약제는임의대 로 A,B,C,D,E 로표기하였다

12 2. 방법 본연구에서는시청각적인성적자극을바탕으로생리적인발기를유도 하는 SS-Penogram 을사용하여발기시의혈류역동학적변화를분석하였다. 가.SS(Sexualstimulated)-Penogram 환자는핵의학검사에필요한동위원소를붙인적혈구 ( 99m Tc-RBCmCi) 를정맥주사받고 30 분후에시청각자료를통해성적인자극을받게된다. 약물을투여하지않고성적자극만을통해자연생리적인발기를유도한후에음경해면체에흡수되는방사성동위원소의양을측정하는 1차방사선촬영을한다 (Audio-VisualStimulated Penogram: AVS-Penogram). 이후환자는개별적으로 5가지약제중한가지약제를경구를통해섭취한후에 40 분이경과된후다시시청각자극을받으면서자연발기상태에이르게되면 2차방사선촬영을실시한다. 약제투여전의 1차방사선촬영을 AVS-Penogram, 약제투여후의 2차방사선촬영을 SS-Penogram 으로호칭하였다. 나. 방사성동위원소의 Time-Activity curve 분석 AVS-Penogram 및 SS-Penogram 에서의방사선동위원소의 Time- ActivityCurve 의모양에따라다음과같이구분하였다. TypeⅠ: 정상기능.1-6 분동안의유도기간 (induction period) 후 5분이상의 peakuptake 를보이는경우 TypeⅡ-A: 기능부전형. 기저 uptake 의 2배이하의 uptake 증가를보이는경우 TypeⅡ-B: 불안정형.Peakuptake 의지속시간이 5분이하일경우 TypeⅡ-C: 지연형.Uptake 의의미있는증가가 VSS 시작후 15 분이상의시간이지난후나타나거나잘나타나지않는경우 - 6 -

13 다.Areaunderthecurve(AUC) 의변화에따른 Penogram 의분류약제투여전 (AVS-Penogram) 과후 (SS-Penogram) 의 area under the curve(auc) 를비교하여각 4군으로나뉘게되는데각각의기준은다음과같다. 1)Excelentresponsegroup(groupA):AreaundertheTime-Activity curve 가 50% 이상증가한군 2) Good response group (group B):Area under the Time-Activity curve 가 20% ~ 50% 증가한군 3) Borderline response group (group C) : Area under the Time-Activity curve 가 20% 이하로증가한군 4) Non-response group (group D) :Area under the Time-Activity curve 가감소하거나변화가없는군 3.Areaunderthecurve(AUC) 계산및통계분석 AUC 의값은 Autocad2008 프로그램을이용하여폐곡면의면적을구하는방식으로근사값을구하였다. 통계분석은 SPSS 12 를이용하여 Chi-square test 와 Kruskal-Walis test 를통해구하였다.P value< 0.05 를통계적으로의미있는값으로간주하였다

14 Ⅲ. 결과 총 347 명의환자를대상으로하였으며연령은 24 세에서 72 세였으며평균연령 (Mean age) 은 세였다. 각약제사용군의수는 A약제군 76 명, B약제군 81 명,C 약제군 70 명,D 약제군 36 명,E 약제군 84 명이었다. A약제군의평균연령은 세,B 약제군의평균연령은 세,C 약제군의평균연령은 세,D 약제군의평균연령은 세,E 약제군의평균연령은 세로 B약제군의평균연령이다소낮았다 ( 표 1)(p< 0.05). 표 1. 각약제별환자군의임상지표 PDE5i No.of No.of Meanage Mean Means-Prolactine patients comorbidity s-testosterone A 76 33(43.4%) 46.04(24-66) 16.56± ±4.07 B 81 37(45.7%) 43.91(25-62) 16.42± ±3.73 C 70 34(48.6%) 49.47(35-64) 17.15± ±4.47 D 36 18(50%) 46.61(28-65) 15.60± ±3.40 E 84 27(32.1%) 50.55(28-72) 16.89± ±2.91 mean age: p-value<0.05, comorbidity: p-value=0.2, mean s-testosterone: p-value=0.92, mean s-prolactine: p-value=0.45 각약제사용군간타질환의유병율은 A약제군 43.4%,B 약제군 45.7%, C약제군 48.6%,D 약제군 50%,E 약제군 32.1% 였으며 E약제군이비교적적었으나통계적으로유의한차이는없었다 ( 표 1)(p=0.2). 혈중테스토스테론의평균값은 16.64ng/ml, 프롤락틴의평균값은 7.48ng/ml 이었으며각약제사용군간혈중테스토스테론치와프롤락틴치는차이가없었다 (p=0.92,p=0.45). 각약제군에서시청각자극시의반응 Type 은표2(AVS-Penogram), 표 3(SS-Penogram) 과같으며 Type Ⅰ이대부분을차지하였다.Type Ⅰ, - 8 -

15 TypeⅡ-A,TypeⅡ-B,TypeⅡ-C 의 4가지유형으로나눌경우각약제군간의차이는통계적으로의미를구할수없었다 (Fisher sexacttest). 그러나실제시청각자극에의미있는반응을보인 curve 를 TypeⅠ 으로만한정할경우약제군간에시청각자극전후의 TypeⅠ curve 의빈도에통계적으로의미있는차이는없었다 (p=0.1,p=0.13). 표 2. 각 PDE5 억제제사용군의 AVS-Penogram 에서의 curvetype PDE5i TypeⅠ TypeⅡ-A TypeⅡ-B TypeⅡ-C Total A 63(82.9%) 3(3.9%) 8(10.5%) 2(2.6%) 76 B 71(87.7%) 6(7.4%) 3(3.7%) 1(1.2%) 81 C 58(82.9%) 1(1.4%) 8(11.4%) 3(4.3%) 70 D 24(66.7%) 2(5.6%) 7(19.4%) 3(8.3%) 36 E 66(78.6%) 6(7.1%) 10(11.9%) 2(2.4%) 84 Total ratios of Type Ⅰ curve: p-value=0.1 표 3. 각 PDE5 억제제사용군의 SS-Penogram 에서의 curvetype PDE5i TypeⅠ TypeⅡ-A TypeⅡ-B TypeⅡ-C Total A 58(76.3%) 3(3.9%) 9(11.8%) 6(7.9%) 76 B 60(74.1%) 12(14.8%) 3(3.7%) 6(7.4%) 81 C 56(80%) 3(4.3%) 8(11.4%) 3(4.3%) 70 D 21(58.3%) 7(19.4%) 6(16.7%) 2(5.6%) 36 E 66(78.6%) 7(8.3%) 10(11.9%) 1(1.2%) 84 Total ratios of Type Ⅰ curve: p-value=0.13 각약제군의투약전후의 Time-Activity curve 하의 area 를비교한결과 ( 표4),Excelentresponsegroup(Group A) 은 A약제군이 35.5%,B 약제군이 28.4%,C 약제군이 28.6%,D 약제군이 36.1%, 이 E약제군 41.7% 였으며 E약제군이제일많았으나통계적으로유의미한차이가있지는않았다 - 9 -

16 (p=0.29).non-responsegroup(group D) 은 A 약제군이 25.0%,B 약제군이 27.2%,C 약제군이 17.1%,D 약제군이 25.0%,E 약제군이 25.0% 로 C 약제군 에서가장적었으나통계적으로의미가있지는않았다.(p=0.67) 표 4. 각 PDE5 억제제사용군의 areaunderthecurve(auc) 의변화에 따른 Penogram 의분류 PDE5i ResponseGroups Total GroupA GroupB GroupC GroupD A 27(35.5%) 21(27.6%) 9(11.8%) 19(25.0%) 76 B 23(28.4%) 12(14.8%) 24(29.6%) 22(27.2%) 81 C 20(28.6%) 26(37.1%) 12(17.1%) 12(17.1%) 70 D 13(36.1%) 10(27.8%) 4(11.1%) 9(25%) 36 E 35(41.7%) 12(14.3%) 16(19.0%) 21(25.0%) 84 Total ratios of Group A: p-value=0.29, ratios of Group D: p-value=

17 그림 1.Excelentresponsegroup 의예 그림 2.Good responsegroup 의예

18 그림 3.Borderlineresponsegroup 의예 그림 4.Non-responsegroup 의예

19 Ⅳ. 고찰 발기부전에대한치료법은크게 4가지범주로나눌수있는데 psychosexualcounseling 과교육, 약물학적치료, 기계치료, 수술적치료가그것이다. 약물학적치료제제는 PDE-5(phosphodiesterase type-5) 억제제같은경구제제와설하제제, 해면체주입제제, 그리고요도내주입제제로나뉠수있다. 이중경구제제와설하제제가 1차약물요법으로사용되며해면체주입제제나요도내주입제제는 1차약물요법에실패한환자들또는사용하지못하는환자들에게사용하는 2차약물요법으로사용된다. 발기부전의 1차약물요법으로사용되는 PDE-5 억제제들은 sildenafil, vardenafil,udenafil,mirodenafil,tadalafil 이며각약제마다약물학적, 약동학적인차이가있으며부작용도약간씩차이가있다. Sildenafil 의 peak plasma concentration(cmax) 는 1시간이하에도달한다고알려져있으며약 4시간의반감기를가진다. 14 Vardenafil 도 sildenafil 과비슷한약동학적특성을가지며 peakplasmaconcentration 에도달하는시간 (Tmax) 는보통 1시간정도이고반감기는약 4시간정도이다. 15 Tadalafil 은보통 2시간의 peak plasma concentration 에도달하며 17.5 시간의반감기를가진다. 16 Udenafil 은 시간안에 peak plasmaconcentrastion 에도달하며반감기는보통 시간이다. 17 Mirodenafil 은동물을대상으로한연구에서 peak plasma concentration time(tmax) 및반감기 (T1/2) 는 sildenafil 과차이가없으며 plasma 와 corpus cavernosum tissue 에서의 peak concentration 과 areaunderthecurve(auc) 는더높다고보고되었다. 18 대부분의연구에서약제가실제발기를일으키는시간 (Tonset) 은보통

20 30 분에서 60 분사이로보고되고있으나개인차가심하다.Sildenafil, vardenafi 은 Tonset 이 30 분이내로나온연구결과들이있으며 19,20 Tadalafil 도한연구에서는 16% 정도에서 16 분내에성교가가능했다고보고되고있다. 21 Udenafil 과 mirodenafil 도다른세약제와비슷한실제발기유발시간을가질것으로추정되고있다. 발기지속시간 (Durationtime) 은 tadalafil 이 17.5 시간정도의반감기를가져타약제와비교하여긴반감기를가지고것으로보고되고있다. 6,22 약제의효능에대한연구는대개 IEF 등의설문지를통한연구가주를이루며,Rigiscan 이나 duplex sonography 와같은객관적인측정도구를이용한연구도있으나단일약제의효능에대한연구가전부이다. 12,15,23 약제간발기에미치는효능에대한설문지를이용한연구들에서는약제간특별한효능의차이는없었으며어떤연구에서는반감기가좀더긴 tadalafil 같은제제가환자들에게선호되기도하였다. 24 또한국내에서최근에출시된제품인 udenafil 이나 mirodenafil 은실제임상에서타약제와의비교연구는전무하다. 기존의약제간발기에미치는효능에대한연구들은주로설문지를통한연구로서환자의주관적인평가에의존하는한계점을가지고있다. 또한실제임상에서환자들에게 PDE5 억제제를사용하며관찰시환자들의반응은각약제간뚜렷한차이가없었으며과연실제로객관적인검사에서도차이가없는지알고자이번연구를진행하였다. 경구발기부전치료제를복용하고방사선동위원소를이용하여발기시의혈류량을측정, 비교하는방법은객관적이며비침습적인방법으로본원에서는시청각자극을동시에주면서하는 SS-Penogram 을사용하고있다. 13 본연구에서도시청각자극을주면서약제를투여하여투여전후의방

21 사성동위원소의 Time-activity curve 하의면적 (AUC) 을각약제군별로비교하였다. 이번연구에서는 tadalafil 군이평균연령 43 세로다른약제군에비해다소젊은것외에유병율과혈중테스토스테론농도및프롤락틴농도등의차이는없었다. 약제투여전후의 AVS-Penogram 과 SS-Penogram 에서약제군모두대부분은 Type Ⅰ의반응을보였으며 D약제군이 Type Ⅰ의빈도가가장적었으나통계학적으로의미있는차이는아니었다. AUC 를비교한결과,Excelentresponsegroup 의비율과 non-response group 은약제별로큰차이가없었으나 goodresponsegroup 과 borderline group 의수는차이가있었다. 이는이번에연구한약제들간뚜렷한효능의차이는없다는임상에서의관찰결과를뒷받침해준다. 또한어느약제에도 non-responsegroup 이있었으며이 group 은발기부전에대해보다정밀한검사를필요로한다. 방사선동위원소섭취량의 Time-activity curve 에서 Area under the curve 를비교하여각약제들의효능을비교한방법은물론직접적인성기의강직도나삽입가능성등을비교한결과와비슷한결과가나오지않을수있다. 그러나 SS-Penogram 을이용한연구는기존의설문지등을이용한방법보다객관적이며시각화하기좋다는장점이있다. Placebo 군과비교한연구들에서 sidenafil,tadalafil,vardenafil,udenafil 등은 70-80% 이상의성능력의향상을보인다고알려져있다. 7,25 이번연구에서성능력의향상이있을것으로추측되는 groupa 와 groupb 의비율을보면 53% 에서 63% 정도로기존의연구보다는적게관찰되며그이유로서는심각한질병을가진환자들은대상군에서제외하여보다건강한환자들을대상으로한것으로들수있다. 시청각자극만으로도실제유

22 효한발기가되었을것으로보이는 TypeⅠ curve 군이 70-80% 정도였다. 이번연구의한계점으로는환자들이주관적으로느끼는발기부전의정도가다른것을고려하지못한것, 검사시간을약제섭취후 40 분으로정하여약효발현시간 (Tonset) 이보다긴약제들이검사결과에서과소한평가를받았을가능성이있는것이있다. 다른설문지등을이용한비교연구와마찬가지로약제별로반응군의비율에큰차이는없었으며설문지연구와같이진행하거나, 동일환자군에서여러약제를사용하여비교하거나, 좀더많은대상군을상대로한연구가진행되면본연구의단점을상당히보완할것이라생각된다

23 Ⅴ. 결론 비침습적이고객관적으로발기부전의정도및투약후의반응을측정할수있는 SS-Penogram 을이용하여현재주로사용되고있는 PDE5 억제제들의임상효능을비교하였다. 약제투여전후의시청각자극에서의 Time-activity curve 의형태에서좋은반응을보이는비율은각군에서특별한차이는없었으며,Areaunderthecurvemethod 를이용하여약제들의효능을비교한결과뚜렷한발기능력의향상을보이는효과가있었을것으로보이는 excelentresponsegroup 은약제별로 28.4% 에서 41.7% 의분포를보여유의한차이가없었으며전혀효과가없을것으로보이는 non-response group 의분포는 17.1% 에서 27.2% 로역시약제간유의한차이는없었다. 이 non-responsegroup 에대해서는 SS-Penogram 외발기부전의원인에대한추가적인검사가필요하다

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29 Abstract ThecomparativeanalysisofPDE-5inhibitorsforerectile dysfunctionusing SS(Sexualstimulated)-Penogram Byung Hyun Soh DepartmentofMedicine TheGraduateSchool,YonseiUniversity (DirectedbyProfessorHyung KiChoi) As the first-line pharmacotherapy for erectile dysfunction(ed), phosphodisesterase type 5(PDE5)inhibitors are widely used and their clinicaleficacy is widely accepted.since sildenafilwas introduced, some medications are now prescribed and there are some studies of the comparison of PDE-5 inhibitors. But up to now most these comparative studies are based on the questionnaire and udenafil, mirodenafilwhich were recently developed in South Korea have not been compared in clinicalstudies yet.we compared and anaysed the recently mainly prescribed5pde5inhibitorsusing SS-Penogram which isobjectiveand non-invasivemethod oftheeficacy ofmedication for ED. Three hundred and forty five patients who underwent SS-Penogram due to ED at Gangnam Severance Hospital were

30 subjected to thisstudy.wearbitrarily labeled each medicationsasa, B,C,D,E.Thenumbersofpatientsforeach medication are76fora, 81forB,70forC,36forD,84forE.Thediferencesin comorbidity and in the serum testosterone and the serum prolactine levels among medication groups were not significant(p=0.2, p=0.92. p=0.45). The ratios of Type Ⅰ curve among medication groups which showed normal erection were not stasticaly diferent in before and after medication. (p=0.1, p=0.13). The ratios of excelent response group(>50% increasein AUC)and non-responsegroup(no increase or even decreasein AUC)in each medication groupwerenotstatisticaly diferent(p=0.29, p=0.67). In this clinical comparative study of the eficacies of PDE5 inhibitors using SS-Penogram which is useful method in objectively analyzing the patient s erectile capacity,there werenodefinitediferencesofeficacyamongpde5inhibitors. Key W ords :erectile dysfunction,pde5 (phosphodiesterase type 5) inhibitors,ss-penogram

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