<30372EC1F5B7CA2DB9DABFB5C0BA28B1E8B4EBBCBA292E687770>

Size: px

Start display at page:

Download "<30372EC1F5B7CA2DB9DABFB5C0BA28B1E8B4EBBCBA292E687770>"

경철 견
5 years ago
Views:

1 대한임상신경생리학회지 12(1):27~31, 2010 ISSN Case Report COL6A1 돌연변이에의해발생한산발성 Ullrich 병 1 례 부산대학교병원신경과 1, 부산대학교병원의학연구소 2, 부산대학교의학전문대학원신경과 3 박영은 1,2 김태형 1 김향숙 2 김대성 2,3 A Case of Sporadic Ullrich Congenital Muscular Dystrophy Caused by a COL6A1 Mutation Young-Eun Park, M.D. 1,2, Tae-Hyoung Kim, M.D. 1, Hyang-Suk Kim, B.S. 2, Dae-Seong Kim, M.D. 2,3 Department of Neurology 1 and Medical Research Institute 2, Pusan National University Hospital, Department of Neurology, Pusan National University School of Medicine 3, Pusan, Korea Received 12 February 2010; received in revised form 9 April 2010; accepted 20 April Ullrich disease is a rare congenital muscular dystrophy, which is clinically characterized by generalized muscular weakness, distal joint hyperextensibility, proximal joint contractures, protuberant calcanei and high-arched palate. The disease is caused by collagen VI deficiency in interstitum and/or sarcolemma of skeletal muscles, for which mutations either in COL6A1, COL6A2 or COL6A3 are responsible. We report a girl who presented with symptoms typical of Ullrich disease, in whom the diagnosis was confirmed by immunohistochemistry and molecular genetic study. Key Words: Ullrich disease, Collagen VI, COL6A Ullrich 병은선천성근육디스트로피중의하나로, 임상적으로출생직후혹은유아기부터근력약화와근육긴장저하가나타나고사지원위부관절의과신전 (joint hyperextensibility), 근위부관절의구축 (joint contractures), 돌출된종골 (protuberant calcanei) 및활모양높은입천장 (high-arched palate) 이동반된다. 1,2 다른선천성근육디스트로피가흔히 Address for correspondence; Dae-Seong Kim, M.D. Department of Neurology, Pusan National University Yangsan Hospital, Beomo-ri, Mulgum-eup, Yangsan, Gyeongnam , Korea Tel: Fax: dskim@pusan.ac.kr * This work was supported by National Research Foundation of Korea Grant funded by the Korean Government (KRF E00499). 인지기능의저하를보이고뇌의구조이상을동반하는것과는달리, Ullrich 병은정상뇌구조와인지기능을나타내는것이특징이다. 1 이질환의원인단백질은 collagen VI로알려진바있으며, 이를암호화하는유전자인 COL6A1, COL6A2 또는 COL6A3 중하나에서돌연변이가발견된다. 3 Collagen VI는골격근조직에서세포사이질 (interstitium) 과기저판 (basal lamina) 을연결하는역할을하고있으며, 돌연변이에의해이러한기능에결함이발생하는경우이들의연결고리가끊어지게되고따라서이차적인근육세포의퇴화를야기함으로써 Ullrich 병이발병한다고보고있다. 3 면역조직화학검사를시행하면, 정상근조직에서는세포사이질과횡문근형질막 (sarcolemma) 에균등하게분포하는 collagen VI를관찰할수있는데반해, Ullrich 병환자의근조직에서는 collagen VI가완전히혹은부분적으로결핍되어있는것을볼수있으므 Copyright 2010 by The Korean Society for Clinical Neurophysiology 27

박영은 김태형 김향숙 김대성 로이질환의진단에유용한정보를제공해줄수있다. 저자들은 Ullrich 병의전형적인증상을보이면서비교적양호한임상경과를보이고 COL6A1 유전자에서하나의돌연변이가발견된 1예의환자를경험하였기에보고하고자한다. 증례 8세여아가보행이상을주소로내원하였다.

신경학적진찰에서사지의근위부에두드러지는근력약화가 MRC grade 4 정도로관찰되었으며전신의근육긴장도가저하되어있었다. 요동성보행 (waddling gait) 을보였으며, Gowers 징후가양성이었다. 안면근의약화가동반되었고활모양높은입천장을보였다.

2 박영은 김태형 김향숙 김대성 로이질환의진단에유용한정보를제공해줄수있다. 저자들은 Ullrich 병의전형적인증상을보이면서비교적양호한임상경과를보이고 COL6A1 유전자에서하나의돌연변이가발견된 1예의환자를경험하였기에보고하고자한다. 증례 8세여아가보행이상을주소로내원하였다. 어머니의말에따르면주산기에태동이다소감소되어있었으나출생이후운동발달단계는또래에비해뒤처짐이없었다고한다. 처음독립보행은 1세경에시작되었고, 이때부터뒤뚱거리며걷는모습을보였다고하나, 자라면서오히려보행의안정성이향상되었다고한다. 진찰당시보조기구없이혼자서보행이가능하였으나달리기는전혀불가능한상태였으며난간을잡지않으면계단을오를수가없었다. 유사한증상에대한가족력은전혀없었다. 신경학적진찰에서사지의근위부에두드러지는근력약화가 MRC grade 4 정도로관찰되었으며전신의근육긴장도가저하되어있었다. 요동성보행 (waddling gait) 을보였으며, Gowers 징후가양성이었다. 안면근의약화가동반되었고활모양높은입천장을보였다. 특징적으로관절의이상이관찰되었는데, 수지및족지관절의과신전과함께발목관절의경도구축이있었으며, 돌출된모양의종골이양측발에서관찰되었다 (Figure 1). 비정상적으로매끄럽고부드러운피부 (velvety skin) 가특히손바닥과발바닥에서촉진되었다. 심부건반사는저하되어있었다. 혈액검사에서혈중 CK는 235 IU/L 로정상치 (5~217 IU/L) 에비해약간증가되어있었다. 신경전도검사에서상, 하지 의운동및감각신경은모두정상이었으며위팔두갈래근 (biceps brachii), 가쪽넓은근 (vastus lateralis) 및앞정강근 (tibialis anterior) 에서시행한근전도검사에서지속시간이짧고진폭이감소된다상성의운동단위전위가관찰되었다. 좌측위팔두갈래근에서근생검을시행하였는데, 병리조직학적소견에서괴사되거나재생되는근섬유가일부관찰되었으며이에비해세포사이질의결합조직이상대적으로매우증가되어있었다 (Figure 2A and B). Collagen VI 항체를이용한면역조직화학검사에서정상근육조직의염색과비교했을때 collagen VI가세포사이질에서는잘염색되었으나횡문근형질막에서는완전히소실되어있었다 (Figure 2C and D). 전자현미경으로관찰했을때 collagen VI는미세섬유 (microfibrils) 의형태로나타나는데, 정상근조직에서세포외기질에존재하는미세섬유가기저판과잘연결되어있는것과는달리, 환아의근조직에서는미세섬유가세포외기질에잘형성되어있음에도불구하고기저판과전혀연결되어있지않았다 (Figure 2E and F). 이에근거하여 COL6A1, COL6A2 그리고 COL6A3 유전자의모든엑손을증폭하는시발체 (available on request) 를고안하여중합연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 을시행하였다. PCR의조성액은 1xTaq buffer, 0.5 mm dntp, 0.4 pmole의각시발체, Taq 0.1 unit, 시료 (DNA) 1 μl (50 ng/μl) 및증류수를첨가하여총반응액의용적을 20 μl 로만들어 96 에서 3분간변성 (denaturation) 시킨후 94 에서 30초간변성, 50~55 에서 30초간붙임 (annealing), 72 에서 1분 30초간연장 (extension) 을 35회반복하고마지막으로 72 에서 7분간반응시켰다. 반응을통해얻어진 PCR 산물을 Big Dye Terminator Cycle Sequencing Kit을이용하여염기서열분석반응을시행하고동일한시발체를이용하 A B Figure 1. Joint and bone abnormalities in Ullrich disease. (A) Metacarpophalangeal and proximal interphalangeal joints are hyperextensible. (B) Calcaneus bone is protuberant. 28 Korean J Clin Neurophysiol / Volume 12 / June 2010

COL6A1 돌연변이에의해발생한산발성 Ullrich 병 1 례 A B C D E F Figure 2.

(A) H&E stain shows fiber size variation and few degenerating fibers.

distributed collagen VI both in interstitium and sarcolemma.

deficient in sarcolemma while it is normally present in interstitium.

3 COL6A1 돌연변이에의해발생한산발성 Ullrich 병 1 례 A B C D E F Figure 2. Histopathological and immunohistochemical findings of skeletal muscle. (A) H&E stain shows fiber size variation and few degenerating fibers. (B) Modified Gomori-trichrome stain shows markedly increased interstitial connective tissue. (C) Skeletal muscle with normal expression of collagen VI has evenly distributed collagen VI both in interstitium and sarcolemma. (D) In the patient s skeletal muscle, collagen VI is specifically deficient in sarcolemma while it is normally present in interstitium. (E) In normal control, microfibrils (arrows) in interstitium are linked to basal lamina. (F) In Ullrich disease, microfibrils (arrows) are present, but never linked to basal lamina (arrowheads). Bar=100 µm in A-D; 200 nm in E and F. Korean J Clin Neurophysiol / Volume 12 / June,

4 박영은 김태형 김향숙 김대성 Figure 3. A schematic diagram of protein structure encoded by COL6A1. The mutation of p.gly290arg identified in our patient is located in N-terminal side from cysteine residue in triple helical domain (THD). 여 ABI Prism 377 (PE Biosystem) 을이용하여자동염기서열분석을실시한결과, COL6A1 유전자의 triple helical domain에서하나의과오돌연변이 (missense mutation) 즉, c.868g>a (p.gly290arg) 가확인되었다 (Figure 3). 이는앞선연구에서 Lampe 등에의해 Ullrich 병환자에서보고된바있다. 4 고 찰 Ullrich 병은비교적드문질환이지만, 선천성근육디스트로피중에서는비교적흔히보고되고있는형태중의하나이며, 우리나라와유사한유전적배경을가지는일본에서는두번째로흔한선천성근육디스트로피로꼽히고있다. 5 생후 1세이전에증상이발현되는경우가대부분이며, 대개운동발달의지연을보이면서독립보행능력을획득하지못하게되는데, 혼자걷는것이가능했던환아에서도평균 10세경에그기능을상실하고휠체어에의존하게된다. 임상경과중호흡기능의저하가드물지않게관찰되는데, 대규모후향코호트연구결과에따르면 6세이후에호흡기능이감소되기시작하면서 69.2% 의환자에서평균 14.3세경에야간비침습적인공호흡장치를시작하게되는경과를보였으며, 15% 의환자가이로인해사망하였다. 6 본증례의환아는처음보행을시작할무렵부터시작된주로사지근위부에서나타나는근력약화와함께수지와족지에서원위부관절의과신전이관찰되었고, 이외에도종골돌출소견과안면근의약화, 활모양높은입천장등 Ullrich 병에부합하는소견들을모두보이고있어임상적으로쉽게 Ullrich 병을의심할수있었다. 그러나비교적정상적인운동발달단계를따르면서또래와비교해늦지않은나이에독립보행을시작하였고, 현재까지도보조기구의도움없이보행이잘유지되고있다. 이는일반적으로 Ullrich 병에서흔히나타나는발목과무릎의관절구축이 두드러지지않은것이중요한원인중의하나인것으로해석된다. 현재까지호흡기능감소의증거도보이고있지않아일반적인 Ullrich 병의경우에비해전반적으로양호한임상경과를보이고있음을알수있다. 이와같은경우, 동일한 collagen VI 유전자의돌연변이에의해발생하는 Bethlem 근병증을감별해야하는데, 이는전형적인 Ullrich 병과비교해발병연령이늦으며성인에이르기까지독립보행이보존되는등보다양성적인경과를보이는질환이기때문이다. 그러나 Bethlem 근병증은 1) 임상적으로관절의과신전이드물게나타나는대신원위부관절의구축이더두드러진다는점, 그리고 2) 면역조직화학염색에서 collagen VI가대개정상적으로염색된다는점에서여전히본증례와는차이점을가진다. 7 최근이러한구분마저도모호한여러증례들이보고되면서이들두질환을연계된하나의스펙트럼으로해석하는의견도제기되고있으며, 7 서등에의해보고된한국인베들렘근병증 1가계의경우역시이를뒷받침하는것으로보인다. 8 면역조직화학염색을통한병리조직소견에서 collagen VI가횡문근형질막에서만선택적으로결핍된것을관찰할수있었는데, 이것은세포사이질과횡문근형질막모두에서 collagen VI가결핍되어있는 complete deficiency (CD) 와구별하여 sarcolemma-specific collagen VI deficiency (SSCD) 라고일컫는다. 9 환아의전자현미경소견역시 SSCD를반영하는것으로나타났다. 분자유전학적으로 SSCD는세개의원인유전자 (COL6A1, COL6A2 or COL6A3) 중의하나에서발견되는이형접합돌연변이 (heterozygous mutation) 와연관되는반면, CD의경우에서는동형접합돌연변이 (homozygous mutations) 혹은복합이형접합돌연변이 (compound heterozygous mutations) 가발견된다. 6 특히, SSCD에서나타나는돌연변이의대부분은 collagen VI 단백질의 triple helical domain에서 cysteine 잔기의 N-terminal 측에존재하는 glycine 중하나를다른아미노산으로치환하는것으로알려져있으며, 이는본증례에서확인된돌연변이와일치하는양상이다 (Figure 3). 돌연변이가이유전자위치에편향되는이유는, collagen VI가삼중나선형구조를형성함에있어 cyteine 잔기가중요한역할을하기때문인것으로설명하고있다. 9 한가지흥미로운것은이와같은돌연변이를가지는경우비교적중한임상경과를보인다고하는다른보고들 10 과는달리본증례의경우오히려더경한경과를보이고있다는것인데, 따라서 Ullrich 병에서의면역조직화학염색양상이나돌연변이의유형이임상적표현형과반드시연관되지는않는것으로보인다. 30 Korean J Clin Neurophysiol / Volume 12 / June 2010

5 COL6A1 돌연변이에의해발생한산발성 Ullrich 병 1 례 최근이와매우유사한임상증상과경과를보이면서 collagen VI 유전자에서돌연변이를보이지않는일부증례들에대한보고가있으나, Ullrich 병은진행하는근력약화와더불어특징적으로관절구축및과신전과같은관절이상이동반되는것이중요한특징이므로진찰을통해이들의확인이이루어진다면면역조직화학염색및유전자검사를통해진단이비교적용이한질환으로생각된다. 본증례가현재까지국내에서는처음으로보고되는것이지만, Ullrich 병이선천성근육디스트로피중에서발병빈도가비교적높다는점을감안한다면향후진단율이더욱높아질것으로기대할수있을것이다. 따라서, 저자들은비교적경한경과를보이지만전형적인 Ullrich 병의임상양상을보이는환아를면역조직학적, 그리고분자유전학적으로확진하였기에이를보고하는바이다. REFERENCES 1. Ullrich O. kongenitale, atonish-sklerotische Muskeldystrophie, ein weiterer Typus der heredodegenerativen Erkrankungen des neuromuskularen Systems. Z Ges Neurol Psychait 1930;126: Nonaka I, Une Y, Ishihara T, Miyoshino S, Nakashima T, Sugita H. A clinical and histological study of Ullrich s disease (congenital atonic-sclerotic muscular dystrophy). Neuropediatrics 1981;12: Camacho Vanegas O, Bertini E, Zhang RZ, Petrini S, Minosse C, Sabatelli P, et al. Ullrich scleroatonic muscular dystrophy is caused by recessive mutations in collagen type VI. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: Lampe AK, Dunn EM, Niederhausern AC, Hamil C, Aoyagi A, Laval SH, et al. Automated genomic sequence analysis of the three collagen genes: applications to Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy. J Med Genet 2005; 42: Okada M, Kawahara G, Noguchi S, Sugie K, Murayama K, Nonaka I, et al. Primary collagen VI deficiency is the second most common congenital muscular dystrophy in Japan. Neurology 2007;69: Nadeau A, Kinali M, Jimenez-Mallebrera C, Aloysius A, Clement E, North B, et al. Natural history of Ullrich congenital muscular dystrophy. Neurology 2009;73: Lampe AK, Bushby KM. Collagen VI related muscle disorders. J Med Genet 2005;42: Seo BC, Choi YC, Kim SM, Choi BO, Shim DS, Lee DH, et al. A family of Bethlem myopathy. J Korean Neurol Assoc 2006; 24: Ishikawa H, Sugie K, Murayama K, Awaya A, Suzuki Y, Noguchi S, et al. Ullrich disease due to deficiency of collagen VI in the sarcolemma. Neurology 2004;62: Korean J Clin Neurophysiol / Volume 12 / June,

Lumbar spine

Lumbar spine CT 32 111 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.111 Lumbar Spine CT 32 Received : 10. 05. 23 Revised : 10. 06. 04 Accepted : 10. 06. 11 Key Words: Disc herniation, CT scan, Clinical analysis The Clinical