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정난 매
8 years ago
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1 Xenobiotics Xeno-foreign Bios- life

2 지난 시간을 통해 우리는 LD 50 의 의미와 구하는 방법을 알고 있다. LD 50 의 장점과 한계를 알고 있다. LD 50 로 NaCl과 MSG의 독성을 잘 설명할 수 없다. 일반독성시험과 특수독성시험을 구분할 수 있다. 급성독성시험, 아급성독성시험, 만성독성시험을 구분할 수 있 다. 치료지수 TI의 의미를 알고 있다. 독성시험에 있어 Dose-response 실험이 중요함을 알고 있다. 독성시험은 인체에 적용할 수 있는 적절한 시험법을 사용해 야 한다. 고용량실험으로 저용량의 위험성을 평가한다. 어떤 물질의 안전성을 입증하는 것보다 독성을 특정 짓는 것 이 중요하다. NOAEL의 개념을 알고 있다. ADI의 개념을 알고 있다.

급성독성시험, 아급성독성시험, 만성독성시험을 구분할 수 있 다. 치료지수 TI의 의미를 알고 있다.

3 Alien Resident alien Nonresident alien

4 Xenobiotics 외부에서 들어오는 약물, 한약재, 환경오염물 질 등 인체 내에서 생성되지 않으면서 정상적 인 식이에 포함되지 않는 모든 물질 중금속, 미량원소, 유기화학물질

5 Xenobiotics A xenobiotic is a chemical which is found in an organism but which is not normally produced or expected to be present in it. It can also cover substances which are present in much higher concentrations than are usual. Specifically, drugs such as antibiotics are xenobiotics in humans because the human body does not produce them itself, nor are they part of a normal diet.

It can also cover substances which are present in much higher concentrations than are usual.

7 Toxication and Detoxication of Xenobiotics Must consider both parent and metabolites: Metabolism may either decrease or increase toxicity. Toxicants can be formed in a variety of ways: 1. Parent compound toxic. Metabolites non-toxic. 2. Parent compound non-toxic. Metabolites toxic.

Toxicants can be formed in a variety of ways: 1. Parent compound toxic.

8 아래 그림을 보면서 독성물질은 어떠한 성질 을 가질 것인지 예상해 봅시다.

9 Xenobiotics 인체 내로 들어 오는 독성물질의 종류, 물리화 학적 성질 ADME (노출경로, 접촉부위에서의 농도, 분포, 대사에 따른 독성물질의 화학적 특성변화) 표적기관 (target organ) 독성기전 (toxic mechanism) 등에 대한 정보를 아는 것이 매우 중요하다.

10 Toxicity of Xenobiotics Xenobiotics의 독성에 대해 생각해 봅 시다. 다음 중 어떤 가능성이 더 높을 까요? 1. Xenobiotics는 원래 독성이 있으며, 체내에 들어와서 배설되는 과정에서 독성이 없어진다. 2. 원래 독성이 없던 xenobiotics가 체 내에 들어와서 독성이 생긴다.

11 질문을 바꾸어 Xenobiotics의 detoxification은 어디서 일어날 까요? 우리 몸의 해독 기관은 어디 입니까? 따져 볼까요?

12 Toxicity of Xenobiotics 1. 독성물질이 독성을 나타내기 위해서는 결국 세포의 네 가지 종류의 거대분자 (macromolecules)와 결합 또는 상호작용 할 수 있는 활성 (activity)이 있어야 할 것이다. 그런데 체내에 들어오기 전에 활성이 있다면 노출되는 주변물질과 반응 및 결합하므로 체 내에 들어오기 어렵다.

13 Toxicity of Xenobiotics 2. 거대분자와의 상호작용 활성이 없으면 독성이 없고, 활성이 있으면 체내로 들어오기 어렵다는 딜레마를 어떻게 극복하고 독성물질은 독성을 나타내는가? 독성물질은 비활성상태로 체내에 들어온 후에 활성이 있는 형태로 바뀌어야 한다. 어떻게? 자연분해 (natural decomposition) 되거나, 효소 에 의해 전환 (biotransformation) 되어야 한다.

14 Toxicity of Xenobiotics 3. 그렇다면 왜 우리는 독성이 없는 비활성 물질 을 활성물질로 변화시켜 공연히 독성을 유발하 는가? 1. 다수를 위한 소수의 희생이 필요하기 때문이 다. 약한 세포를 사멸시켜 나머지 살아 있는 세포의 활성을 증가시키므로 적당한 독성은 필수적이다. 2. 우리 몸은 독성이 생기는지 없어지는지 알 수 없다. 다만, 꼭 필요한 일의 결과 독성이 커졌 을 뿐이다.

15 Absorption of Xenobiotics Hydrophilic vs lipophilic 외인성물질이 흡수되는 경로는 위장관계 (gastrointestinal tract) 호흡기계 (respiratory) 피부 (skin) 외인성성물질의 흡수 분포 경로는? 예를 들어 표적장기가 pancreas인 독성물질을 경구섭취 하였다면 어디를 어떻게 거쳐서 이 자에 이를까요? 막 위주로 봅시다. Pancreas의 베타세포의 핵에 가려면 최소한 몇 개의 인지질 이중막을 거쳐야 하나요?

16 Absorption & distrubution of Xenobiotics Hydrophilic vs lipophilic X2 X2 X2 <그림 1-2> 외인성물질의 이동과 다양한 조직의 세포막: 체내 흡수 시 외인성물질은 결국 세포막을 통해 이동하게 된다. 세포막은 친지질성이기 때문에 외인성물질 역시 지질과의 친화성이 높아야 체내 흡수 및 분포에 용이하다.

17 Absorption & distrubution of Xenobiotics Hydrophilic vs lipophilic 외부에서 독성물질이 표적세포의 내부로 들어 가기 위해서는 대부분 네 가지 종류의 막을 통 과해야 한다. 대부분의 외인성물질은 세포가 그들을 위해 막운반체 (carrier)를 준비하고 있을 턱이 없으 므로, 막의 지질 부분을 통해 단순확산될 가능 성이 가장 크다. 막을 쉽게 통과하기 위해서 독성물질은 lipophilic 한 성질을 가지고 있다.

한다. 대부분의 외인성물질은 세포가 그들을 위해 막운반체 (carrier)를 준비하고 있을 턱이 없으 므로, 막의

18 Excretion of Xenobiotics Hydrophilic vs lipophilic 독성물질이 배출되는 경로는 소변배출 (urinary excretion) 담즙배출 (bile excretion) 배기호흡 (exhaled air) 모유 (milk), 땀 (sweat), 침 (saliva) 독성물질이 배출되기 위해서는 독성물질은 어 떠한 성질을 가져야 하는가? Hydrophilic 해야 한다. 어라? 들어올 때는 lipophilic이라며?

(exhaled air) 모유 (milk), 땀 (sweat), 침 (saliva) 독성물질이 배출되기 위해서는

19 정리하면 Lipophilic한 독성물질이 체내로 들어와서는 hydrophilic하게 생체전환되어 배출된다. 결국 체내에 들어온 외인성 물질을 배출하기 위해 생체전환 시킨 결과, 비활성이던 물질이 활성을 가지게 되어 거대분자와 상호작용하여 독성을 유발하게 된다. 배설 (해독) 하려 했는데 독성이 생겼다?

20 잠깐 쉽시다!

21 Interaction of Xenobiotics with macromolecules 외인성물질은 생체 내 거대분자와 주로 어떤 결 합을 할까요?

22 Interaction of Xenobiotics with macromolecules 일반적으로 내인성물질은 생체 내 거대분자와 어떻게 상호작용하여 생리적 기능을 수행하는 가? 대부분 내인성물질의 상호작용은 비공유결합 을 통해 일어난다. 쉽게 결합하고 분리되어 생물분자의 가역반응 과 재활용성을 위해서이다.

23 Interaction of Xenobiotics with macromolecules 그렇다면 외인성물질은 생체 내 거대분자와 어떻게 상호작용하여 독성을 유발하는가? 대부분 외인성물질의 상호작용은 공유결합을 통해 일어난다. 결합하면 잘 분리되지 않는 비가역반응을 통 해 독성을 유발한다.

24 Xenobiotics 일반적으로 내인성물질의 크기는 어떨까? 대부분의 내인성물질은 단백질, 당 그리고 지 질성분을 바탕으로 하고 있기 때문에 분자량 이 크다. 호르몬, 사이토카인등과 같이 세포 밖에서 막수용체에 신호를 전달하기도 한다. 스테로이드 호르몬과 같이 세포막을 투과하는 경우 크기가 비교적 작은 편이다.

25 Xenobiotics 일반적으로 외인성물질의 크기는 어떨까? 대부분의 외인성물질은 크기가 크면 세포막을 투과하기 어렵다. 일반적으로 외인성물질은 1k dalton (kd) 이하 이다.

26 Xenobiotics 1dalton = 수소원자의 질량 16.7 x g 6.02 x 개가 모이면 1g이 된다. 수소의 분자량 (molecular mass) 1d = 1g/mole (6.02 x 개) 스테로이드 호르몬의 분자량 d(g/mole)

27 Xenobiotics 아미노산 50개로 구성된 단백질이 있다면, 이 단백질의 분자량은 얼마 정도 되나요? 아미노산 1개는 평균 110 dalton 50개 polypeptide는 5,500 dalton 이 단백질의 RNA로부터 cdna를 합성하였습 니다. 이 cdna의 분자량은 얼마나 될까요? 올리고 뉴클레오 타이드 330 dalton이고, 1개 의 아미노산은 3개의 염기로 되어 있으므로 50 x 3 x 330 = 50 kd

28 Xenobiotics 아미노산 50개로 구성된 단백질이 있다면, 이 단백질의 분자량은 얼마 정도 되나요? 아미노산 1개는 평균 110 dalton 50개 polypeptide는 5,500 dalton 이 단백질의 RNA로부터 cdna를 합성하였습 니다. 이 cdna의 분자량은 얼마나 될까요? 올리고 뉴클레오 타이드 330 dalton이고, 1개 의 아미노산은 3개의 염기로 되어 있으므로 50 x 3 x 330 = 50 kd

29 일반적으로 외인성물질은 1kd 이하 스테로이드 호르몬 d(g/mole) Insulin 5.5 kd Insulin cdna (intron, proinsulin무시) 50 kd Plasmid 1kb 라면? 1,000 x 660 = 660 kd

30 Xenobiotics IARC (International Agency for Research on Cancer) 의 Group1 발암물질 105종 화학물질: 61종 (이 중 90% 이상 유기화합물) 바이러스 및 병원균: 9종 혼합물: 16종 노출환경: 19종

31 Asbestos, Arsenic, Benzo[a]pyrene, cadmium, Formaldehyde, Mustard gas, Radium-224, Plutonium-239, TCDD, 등의 공통점은? 일급발암물질!

32 일급발암물질?

33 International Agency for Research on Cancer The International Agency for Research on Cancer (IARC) is part of the World Health Organization (WHO). Its major goal is to identify causes of cancer. The most widely used system for classifying carcinogens comes from the IARC. In the past 30 years, the IARC has evaluated the cancer-causing potential of more than 900 likely candidates, placing them into one of the following groups: Group 1: Carcinogenic to humans Group 2A: Probably carcinogenic to humans Group 2B: Possibly carcinogenic to humans Group 3: Unclassifiable as to carcinogenicity in humans Group 4: Probably not carcinogenic to humans Perhaps not surprisingly, based on how hard it can be to test these candidate carcinogens, most are listed as being of probable, possible, or unknown risk. Only a little over 100 are classified as "carcinogenic to humans."

34 National Toxicology Program The National Toxicology Program (NTP) is formed from parts of several different US government agencies, including the National Institutes of Health (NIH), the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), and the Food and Drug Administration (FDA). The NTP updates its Report on Carcinogens (RoC) every few years. The Report on Carcinogens identifies 2 groups of agents: "Known to be human carcinogens" "Reasonably anticipated to be human carcinogens" The current version of the RoC lists about 240 substances and exposures. Unlike the IARC's list, the RoC does not list substances that have been studied and found not to be carcinogens.

35 Environmental Protection Agency The US Environmental Protection Agency (EPA) maintains the Integrated Risk Information System (IRIS), an electronic database that contains information on human health effects from exposure to certain substances in the environment. The EPA uses a rating system similar to that of IARC when describing the cancer-causing potential of a substance: Group A: Carcinogenic to humans Group B: Likely to be carcinogenic to humans Group C: Suggestive evidence of carcinogenic potential Group D: Inadequate information to assess carcinogenic potential Group E: Not likely to be carcinogenic to humans

38 Ethanol, Etopocide, Estrogen, Tamoxifen, Cyclosporine, Azathioprine 등의 공통점은? 일급발암물질! 현재 약으로 사용되고 있다! 미쳤나요?

39 지난 번에 얘기 했던 Estrogen은 1급 발 암물질입니다. 그런데 왜 두려움 없이 계속 사용할까요? S-line, pregnancy, reduce osteoporosis, HRT for trans women, oral contraceptives, 해결방법을 알고 있기 때문이죠! 경구 피임약으로는 매우 적은 양을 사용하 고, HRT는 5년 이내로 시행하면 문제가 없 다는 사실을 알고 있기 때문입니다.

40 하나 더. Tamoxifen은 estrogen에 의한 유방암을 치 료목적으로 사용됩니다. 그런데 이것도 1급 발암물질인데 어떻게 된 것일까요? Used for Breast cancer treatment Cause cervical cancer SERM (selective estrogen receptor modulator)

41 Xenobiotics의 특성을 정리하면 일반적으로 크기는 ( 1 kd )이하이다. 특성은( 유기 )화합물이다. 용해성은 ( 지용 )성 이다. ( 비활성 )상태로. 체내에 들어온다. 체내에서 ( 생체전환 )된 후 배설되거나 독성을 나타낸다. 체내의 거대분자와 ( 비가역 )적 상호작용을 통 해 독성을 나타낸다.

42 Principles of toxicology

43 Principles of toxicology

44 정리하면 Xenobiotics의 의미와 특성 (크기, 성질, 용해성, 활성, 독성기 전 등)을 알고 있다. 독성이 없던 xenobiotics가 체내에서 독성이 생기는 이유를 알고 있다. Xenobiotics 인체 내로 들어오기 위해 얼마나 많은 막을 건너 야 하는지 알고 있다. Xenobiotics가 독성을 나타내기 위해 상호작용하는 생체 내 거대분자를 알고 있다. Xenobiotics가 독성을 나타내기 위해 생체 내 거대분자와 어 떤 상호작용을 하는지 알고 있다. 일급발암물질을 약으로 사용하고 있는 이유를 알고 있다.

45 밥 먹고 다닙시다!

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6Àåµ¶¼º¿¬±¸ºÐ¾ß Korea Food & Drug Administration 6 01 K o r e a F o o d & D r u g A d m i n i s t r a t i o n 504 505 년들도 친숙하게 독성물질에 대한 정보들에 접근할 수 있도록 하였다. 그림6-1-3 국립독성연구원 홈페이지 K o r e a F o o d & D r u g A d m i n i