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희지 포
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1 대한진단검사의학회지제 28 권제 5 호 2008 Korean J Lab Med 2008;28:332-8 DOI /kjlm 원저 진단혈액학 말라리아비특이적지표를활용한말라리아패널검사의구성및유용성분석 강윤희 1 임환섭 1 이혁민 1 이꽃실 2 최경민 3 관동대학교의과대학명지병원진단검사의학교실 1, 내과학교실 2, 소아과학교실 3 Evaluation of Usefulness of the Panel Test Composed of Malaria Non-specific Tests As a Surrogate Marker Yun Hi Kang, M.D. 1, Hwan Sub Lim, M.D. 1, Hyuk Min Lee, M.D. 1, Kkot-Sil Lee, M.D. 2, and Kyong Min Choi, M.D. 3 Departments of Laboratory Medicine 1, Internal Medicine 2, and Pediatrics 3, Kwandong University College of Medicine, Myongji Hospital, Goyang, Korea Background : Although malaria-specific antibody or antigen test is useful for the diagnosis of malaria infection, its cost-effectiveness has to be concerned in the area where malaria prevalence is very low. We created a panel test composed of malaria non-specific parameters, namely hematology autoanalyzer-derived results with or without addition of HDL-cholesterol data, and evaluated its usefulness in comparison with malaria-specific antibody test. Methods : For 395 patients tested for malaria smear, the hematology parameters such as platelet count, NRBC (%) and VCS (volume, conductivity, scattering) parameters of WBC, and HDL-cholesterol data were analyzed. Statistical significance of each parameter and that of panel test with or without addition of HDL-cholesterol were evaluated. Results : Malaria antibody test showed sensitivity of 97.1% and specificity of 99.1%. Each parameter of platelet count, NRBC (%), D parameter and HDL-cholesterol showed sensitivity of 86.8%, 41.2%, 81.8%, and 70.6%, and specificity of 85.9%, 96.3%, 72.3%, and 81.7%, respectively. Panel test without including HDL-cholesterol showed sensitivity of 91.2% and specificity of 81.6%, and that including HDL-cholesterol showed sensitivity of 91.2% and specificity of 86.2%. Conclusions : The malaria non-specific panel test composed of hematology autoanalyzer-derived parameters showed relatively good, but slightly lower sensitivity than that of malaria-specific antibody test. It might be used as a screening test for the diagnosis of malaria infection, and addition of HDL cholesterol improved little the usefulness of the panel test. (Korean J Lab Med 2008;28:332-8) Key Words : Malaria, Diagnosis, Hematology autoanalyzer, HDL-cholesterol 서 론 말라리아감염환자들은대부분발열이외의특이적증상이 접 수 : 2008년 5월 7일 접수번호 : KJLM2130 수정본접수 : 2008년 7월 17일 게재승인일 : 2008년 8월 27일 교신저자 : 강윤희 우 경기도고양시덕양구화정동 명지병원진단검사의학과 전화 : , Fax: holymed@hanmail.net 없기때문에검사를통한진단이매우중요하다. 말라리아진단의표준은말초혈액의후층또는박층도말을통한적혈구내원충을확인하는것이다. 그러나이방법은도말및염색과정, 전문의의판독까지의시간이필요하므로결과가보고되기까지상당시간이소요된다. 또한말라리아발생빈도가낮은지역의경우판독자의경험부족으로인하여위음성결과를초래할수있으며, 비록말라리아의풍토지역일지라도원충감염량이매우낮은경우에는위음성으로판독할수있다 [1, 2]. 이에감염환자의고통해소및전염병으로서의관리를위해말라리아의신 332

2 Panel Test for Malaria Surrogate Marker 333 속진단을위한검사및지표들이연구되었다. 그중말라리아항원검사는대표적인신속진단검사로인정되고있으나 [3, 4], 현재우리나라에서는신의료기술에해당하는법정비급여항목이기때문에발열환자에서말라리아의선별검사로사용하기에는비용부담이적지않다. 말라리아항체검사는보험급여가인정되며, 최근국내연구에의하면말라리아항체검사가말라리아항원검사와대등한임상적유용성을보였다 [5, 6]. 한편, 자동혈구계산기를통해부가적으로주어지는유핵적혈구 (%)[7], 백혈구내헤모조인 (hemozoin) 색소 [8-11] 또는부피, 전도도, 산란도 (volume, conductivity, scattering; VCS) 지표 [12, 13] 가말라리아의검출에유용하다는연구결과가지속적으로있고, 말라리아환자대부분에서혈소판감소증 [14, 15], HDL-콜레스테롤감소증 [16-18] 을보인다는것이알려져있다. 그럼에도불구하고위의지표들은말라리아비특이적지표로서민감도와특이도의한계때문에실제임상에서의활용도는매우낮은편이다. 민감도와특이도의한계를극복하기위해서다른지표를참고하는것에대해서이전연구에언급되어있기는하지만아직각지표의조합에대한연구는없는형편이다. 이에저자들은위와같은보조지표들로패널검사를구성하고, 그유용성을말라리아신속검사의하나인말라리아항체의유용성과비교분석하고자하였다. 보조지표로는지금까지의연구결과를토대로혈소판수치, 자동혈구계산기의유핵적혈구 (%) 및백혈구의 VCS 지표, 혈청 HDL-콜레스테롤을포함시켰다. 대상및방법 1. 연구기간및대상 2006년 5월부터 2008년 5월까지경기도고양시덕양구에위치한명지병원에서발열환자에초진경우에한하여말라리아도말검사와말라리아항체검사가동시에의뢰된 395건을대상으로하였다. 2. 검사방법 1) 말라리아도말검사 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 기준에따라서후층과박층도말을시행하고, Wright- Giemsa 염색하였다. 100개의 WBC를관찰하는동안발견된말라리아원충의수에백혈구수 (/μl) 를곱하여말라리아혈증 (parasitemia) 을계산하였다. 2) 말라리아항체검사면역크로마토그래피법에근거한 SD Malaria Antibody kit (Standard Diagnostics, 용인, 대한민국 ) 를사용해서제조자의지침에따라서검사하였다. 간단히설명하면환자의 EDTA 혈장이나전혈을시료의검체집적부위에떨어뜨린후 20분뒤대조선과열대열말라리아, 삼일열말라리아선에발색밴드가나타나는지여부를확인하였다. 대조선의발색시유의한결과로판정하였다. 3) 혈소판수치, 유핵적혈구 (%), 백혈구 VCS 검사자동혈구계산기 LH750 (Beckman Coulter, Miami, FL, USA) 으로검사하였다. 혈소판수치, 유핵적혈구 (%), 백혈구 VCS 지표는장비가출력하는결과를사용하였다. 명지병원의혈소판수치정상참고치는 140, ,000/μL 이다. 자동혈구계산기에서측정되는유핵적혈구 (%) 는백혈구의 VCS 분포상유핵적혈구로미리지정된구역에분포하면서백혈구히스토그램상 50 fl 미만에분포할때유핵적혈구로인식하여전체백혈구에대한분율 (%) 로서보고된다. VCS 지표는백혈구의자리지표 (positional parameter) 로서백혈구의부피, 전도도, 산란도를수치화한것으로서평균과표준편차가제시된다. 이전연구결과에따라다음과같은 D 지표를계산하여추가하였다 [12]. D 지표 =( 림프구부피의표준편차 단구부피의표준편차 )/100 4) HDL-콜레스테롤검사 TOSHIBA 200FR Neo (Toshiba Medical Systems, Tokyo, Japan) 자동화학계산기와 HDL-EX (DENKA-SEIKEN Co., Tokyo, Japan) 시약을사용하여검사하였다. 명지병원의참고치는 mg/dl이다. 3. 분석내용말라리아도말검사상말라리아로진단된환자에대해서비정규시간응급실내원빈도를조사하였고, 말라리아도말결과가나오기까지의시간을분석하였다. 말라리아항체양성, 말라리아도말음성환자의진단명을의무기록을통해조회하였다. 말라리아도말결과를기준으로말라리아항체, 혈소판감소증, HDL-콜레스테롤감소증, 유핵적혈구 (%), 백혈구 VCS 지표, D 지표에대하여각각의민감도와특이도를구하였으며, 정량검사의경우 ROC 곡선을이용한경계치 (cut-off) 를구하였다. 백혈구 VCS 지표의말라리아양성군과음성군에서의차이는 t-test로검증하였다. 패널검사는자동혈구계산기만의지표로

3 334 강윤희 임환섭 이혁민외 2 인 구성한한가지패널과 HDL-콜레스테롤을추가한다른한가지패널을구성하였다. 패널에포함된각각의지표가양성일경우 ROC 곡선에의한경계치에서의양성우도비 (positive likelihood ratio) 를점수화하여합산하는방식으로하였다. 통계프로그램은 Medcalc v2.0을사용하였다. 양성건중 54 건 (79.4%) 에서환자는비정규시간응급실을통해내원하였다. 말라리아도말결과가보고되기까지평균 15 (1-50) 시간이소요되었다. 2. 말라리아항체의민감도와특이도 결 과 1. 말라리아환자의비정규시간응급실내원빈도와도말결과보고까지의시간 총 395건중 68건에서말라리아도말양성을보였으며, 원인원충은모든예에서말라리아도말을판독한결과 Plasmodium vivax였다. 말라리아혈증의평균값은 3,258/μL 이었고, 최소값과최대값은각각 64/μL, 12,800/μL 이었다. 68건의말라리아 Table 1. Statistical results for the parameters of thrombocytopenia, NRBC (%) and HDL-cholesterol Sensitivity/ Cut-off* AUC PLR Specificity (%) Thrombocytopenia 120,000/μL 86.8/ NRBC (%) >0% 41.2/ D > / HDL-cholesterol 24 mg/dl 70.6/ *, cut-off value by ROC curve analysis;, D=(SD of lymphocyte volume SD of monocyte volume)/100. Abbreviations: AUC, area under the ROC curve; PLR, positive likelihood ratio. 총 395건중말라리아도말상양성을보인 68건중에서말라리아항체양성건은 66건으로민감도 97.1% 이었고, 말라리아도말상음성 327건중말라리아항체음성건은 324건으로특이도는 99.1% 이었다. 말라리아도말양성이면서항체음성을보인 2건에서말라리아혈증은각각 1,765/μL, 8,222/μL 이었다. 말라리아도말음성이면서항체양성을보인 3건에서환자의나이와진단명은 2세 / 급성인후두염, 8세 /Coxsackie 바이러스감염, 83세 / 폐렴이었다. 3. 보조지표의민감도와특이도혈소판감소증, 유핵적혈구 (%), HDL-콜레스테롤감소증지표의 ROC 곡선상에서의경계치, 민감도, 특이도, 곡선하면적 (area under the curve), 경계치에서의양성우도비는 Table 1 과같다. 혈소판감소증은 120,000/μL 이하를경계치로민감도 86.8%, 특이도 85.9%, ROC 곡선하면적 0.91, 양성우도비 6.3 을보였다. Coulter 자동혈구계산기의유핵적혈구 (%) 는 ROC 곡선분석결과 0% 초과를경계치로했을때민감도 41.2%, 특이도 96.3%, ROC 곡선하면적 0.69, 양성우도비 11.2를보였다. 혈청 HDL-콜레스테롤은 24 mg/dl 이하를경계치로민감도 Table 2. Statistical significance of positional parameters of white blood cells through LH750 hematology autoanalyzer Neutrophil Positive/Negative* Lymphocyte Positive/Negative Monocyte Positive/Negative Vmean 148.0±7.7/146.2± ±8.3/83.8± ±10.7/176.3±11.8 NS P= P= VSD 23.7±2.4/23.9± ±3.4/17.4± ±3.1/23.0±3.9 NS P= P= Cmean 142.6±4.5/144.9± ±4.9/114.9± ±4.1/123.3±4.4 P= P= P= CSD 7.2±1.2/7.1± ±3.7/12.0± ±1.4/5.4±1.2 NS P= P= Smean 141.3±10.9/144.5± ±8.3/71.0± ±6.6/90.9±5.7 P= NS NS SSD 14.6±2.1/14.0± ±2.0/19.9± ±1.7/12.0±2.1 NS NS NS *, positive or negative result by malaria smears;, P value 0.05 by t-test. Abbreviations: V, volume; C, conductivity; S, scatter; NS, not significant.

4 Panel Test for Malaria Surrogate Marker 335 Table 3. Statistical results for the significantly different VCS and D parameters Sensitivity/ Cut-off* AUC PLR Specificity (%) Vmean-Lymphocyte > / Vmean-Monocyte > / VSD-Lymphocyte > / VSD-Monocyte > / Cmean-Neutrophil / C mean -Lymphocyte / Cmean-Monocyte / CSD-Lymphocyte > / CSD-Monocyte > / Smean-Neutrophil / D > / Sensitivity P1 P2 *, cut-off value by ROC curve analysis;, D=(SD of lymphocyte volume SD of monocyte volume)/100. Abbreviations: See Table %, 특이도 81.7%, ROC 곡선하면적 0.80을보였다. 백혈구 VCS 지표의말라리아양성군과음성군에서의결과및통계학적유의성은 Table 2와같다. 통계학적으로유의한지표들과 D 지표에대해서 ROC 곡선을분석한결과는 Table 3과같다. 4. 자동혈구계산기지표와 HDL-콜레스테롤을이용한패널검사 (P1, P2) 패널검사 P1에는자동혈구계산기로부터주어지는지표들, 곧혈소판수, 유핵적혈구 (%) 와 VCS 지표중 ROC 곡선하면적이높은 D 지표를포함시켰다. 패널검사 P2에는 P1 지표들에 HDL-콜레스테롤을더하였다. 각지표의 ROC 곡선분석에따른경계치에서의양성예측도를점수화하여분석하였다. 예를들면, 혈소판수가 120,000/mL 이하이고, 유핵적혈구가 0% 를초과하고, D 지표가 4.6을초과하고, HDL-콜레스테롤이 24 mg/ dl 이하이면, P1은각지표의양성예측도 6.3, 11.2, 3.0을합한 20.5, P2 는 P1에 HDL-콜레스테롤양성예측도 3.9를더한 24.4 이다. P1, P2에대하여 ROC 곡선분석을한결과는 Fig. 1에나타내었다. 패널검사 P1에대해서경계치 3을기준으로민감도 91.2%, 특이도 81.6%, 곡선하면적 0.91을나타내었다. 패널검사 P2 에대해서는경계치 6.9를기준으로민감도 91.2%, 특이도 86.2%, 곡선하면적 0.93을나타내었다 (Fig. 1). 고 본연구결과말라리아환자의약 80% 가비정규시간응급실을통해내원하였고, 말라리아도말결과보고까지의시간은평 찰 Specificity Fig. 1. Comparison of ROC curves for panel test 1 & 2. P1 is composed of platelet count, NRBC (%) and D parameter derived from volume, conductivity, scattering indices, and P2 is composed of P1 plus HDL-cholesterol. HDL-cholesterol is not helpful to increase the sensitivity or specificity of the panel test. 균 15 시간이소요되었다. 15시간은대략환자가정규시간이지난저녁시각에응급실을내원하여말라리아도말검사가처방된후다음날오전판독결과가보고되기까지의시간이다. 이와같은결과는말라리아도말검사를 24시간응급검사로시행하기에는어려운환경에서다른방법으로신속정확하게말라리아를감별하는것이중요함을보여준다. SD사의말라리아항원과항체검사는이전연구에서 95.6%[5]/95.3%[6] 의민감도와 100% 의특이도 [5] 를보였는데, 본연구에서말라리아항체검사의민감도와특이도는 97.1%, 99.1% 로이전연구와유사한결과를보였다. 말라리아항체검사는이와같이높은민감도, 특이도와함께 30분이내에검사결과가통보되는신속검사이기때문에말라리아도말결과가나오기까지말라리아의잠정적진단에사용될수있을것으로생각된다. 실제동일연구기간동안말라리아항체검사를의뢰하지않아연구대상에는포함되지않았던말라리아양성환자가 42명있었는데이중 6명에서는말라리아도말결과가보고되기전에환자를급성인후염등의진단으로퇴원시키고도말결과가보고된후다시환자를내원하도록하는경우가있었다. 이는응급실체류를장시간할수없고, 말라리아도말판독결과가나가기까지상당한시간이소요되는상황에서본병원과같은말라리아위험지역에서는말라리아항체검사와같은신속정확한검사가필요함을보여준다. 또한말라리아항체양성의경우말라리아도말을좀더주의깊게판독하게하여말라리아원충혈증이낮은경우의위음성

5 336 강윤희 임환섭 이혁민외 2 인 률을감소시킬수있는장점이있다. 본연구에서도첫판독시에는음성으로판독하였으나말라리아항체양성결과로인해좀더주의깊게판독하여 100/μL 미만의낮은말라리아원충혈증을검출할수있었다. 그런데말라리아의비풍토지역또는비위험지역과같이말라리아발생빈도가매우낮은지역에서발열환자의선별검사로서말라리아신속검사를통상적으로사용하는것은대다수의말라리아음성환자비율을생각할때비용 -효과측면에서합리적이지못하다. 이에일반적으로환자의내원시통상검사로시행하는자동혈구계산기에서제공되는지표들의말라리아선별검사로서의가능성에대해서연구되었다. 이지표에는대부분의자동혈구계산기에서제공하는유핵적혈구 (%) 지표와 Abbott사의 Cell-Dyn 시리즈에서제공하는백혈구내헤모조인색소검출, Coulter사의 Gen. S 또는 LH 시리즈에서제공하는 VCS 지표등이있다. 유핵적혈구 (%) 지표의경우자동혈구계산기에서유핵적혈구로인식하는대상에실제유핵적혈구와함께거대혈소판, 적혈구내원충등이인식될수있다. 이중실제유핵적혈구와거대혈소판은소수의혈액질환에서관찰되는현상이며, 말라리아선별대상환자는대부분이전에건강한경우가많기때문에혈액질환환자와겹칠가능성이적다는점을고려하면유핵적혈구 (%) 의유용성을생각해볼수있다. 그런데 Beckman Coulter사의 STKS 장비로시행한한논문에의하면유핵적혈구 (%) 의민감도는 82.9%, 특이도는 91.3% 이었으나 [7] 이외다른연구결과는매우희박하여객관적인자료를제시하기는어렵다. 본연구에서는민감도 41.2%, 특이도 96.3% 로민감도는낮지만높은특이도를보여유핵적혈구 (%) 지표단독으로는말라리아선별검사로서의유용성이낮지만, 민감도가높은다른지표와조합할경우도움이될가능성이보였다. 자동혈구계산기지표중말라리아선별검사로서비교적연구가많이된지표중다른하나는 Abbott사의 Cell-Dyn 시리즈의백혈구내헤모조인색소로서지금까지발표된논문에의하면민감도 %, 특이도 % 의다양한결과를보이고있다 [8-11]. 또다른한가지지표는 Coulter사자동혈구계산기의백혈구 VCS 지표이다. 이중림프구와단구의부피자리지표의표준편차가말라리아감별이유의하다는연구결과가있었으며 [13], 한논문에서는이두가지지표를곱하여 100으로나눈지표를말라리아감별인자 (malaria discriminant factor), D로정하고분석하였을때민감도 98%, 특이도 94% 의결과를보였다 [12]. 그러나이와같은결과들은대부분 Plasmodium falciparum 양성환자들을대상으로이루어진것으로서한국말라리아의대부분인 P. vivax 양성환자들과발열환자들을대 상으로시행된적은없었다. 또한높은특이도에대해서발열환자가아닌정상건강인을대조군으로포함시켰기때문이라는지적이있었다 [19]. 이에본연구에서분석한결과는림프구와단구의부피자리지표의표준편차는각각민감도 63.2%, 79.4%, 특이도는각각 80.4%, 53.5%, 말라리아감별인자 D의민감도는 81.8%, 특이도는 72.3% 로단일지표로서의가치는낮음을보여주었다. 혈소판감소증 [14, 15] 과 HDL-콜레스테롤감소증 [16-18] 은말라리아환자의대부분에서동반되는소견으로알려져있다. 본연구에서 ROC 곡선에의해분석한결과혈소판감소증은 120,000/mL 이하를기준으로민감도 86.8%, 특이도 85.9% 로이전연구들의결과와비슷하였다. HDL-콜레스테롤감소증은 24 mg/dl 이하를기준으로민감도 70.6%, 특이도 81.7% 의결과를보였다. HDL-콜레스테롤감소증의비교적낮은특이도는 HDL-콜레스테롤감소증이기타발열을동반하는감염증에서도감소하고, 특히급성위중병색 (critical illness) 에서동반된다는점을고려할때타당하다고생각된다 [20, 21]. 위의결과들과같이자동혈구계산기를통해주어지는혈소판감소증, 유핵적혈구 (%), 백혈구 VCS 지표, HDL-콜레스테롤감소증은말라리아항체검사의민감도와특이도와비교할만한결과를보이지못했다. 이는이와같은지표들단독으로는말라리아감별에사용하기어려운한계를드러낸다. 이에본연구에서는위지표들로패널검사를구성하였다. 패널의점수는각지표의 ROC 분석에따른경계치를기준으로양성결과일때그경계치에서의양성우도비를점수로부여하는방법으로하였다. 양성우도비를선택한것은민감도와특이도를모두고려할수있는지표이기때문이다. 패널검사 1은자동혈구계산기를통해주어지는지표들만포함하였다. 왜냐하면발열환자의내원시 CBC 와백혈구감별계산은통상적으로시행되기때문에이지표들로만구성한패널검사가유용하다면가장바람직할것으로판단하였기때문이다. 반면에 HDL-콜레스테롤검사는저자들의병원에서는 24시간응급검사로시행하고있지만정규시간에만시행하는병원도많기때문이다. 패널검사 1의민감도는경계치 3 초과를기준으로민감도 91.2%, 특이도 81.6% 이었다. 패널검사 1에 HDL-콜레스테롤을추가할경우경계치 6.9 초과를기준으로민감도 91.2%, 특이도 86.2% 로서특이도가약간향상되었으나유의한차이를보이지않았다. 결론적으로자동혈구계산기의혈소판감소증, 유핵적혈구 (%), 백혈구 VCS 지표에서산출된 D 지표로구성한패널검사는말라리아항체검사에비해특이도 (81.6% vs 97.1%) 는낮지만비교적우수한예민도 (91.2% vs 97.2%) 를나타내어말라리아선

6 Panel Test for Malaria Surrogate Marker 337 별검사로서의가능성을보여주었고, HDL-콜레스테롤검사의추가로패널검사의유용성을더증가시키지는못했다. 패널검사가말라리아항체검사에비해서는민감도가약간낮기때문에말라리아환자가많은말라리아위험지역에서는말라리아항원또는항체검사를시행하는것이적절하겠으나, 이런검사가준비되어있지않은의료기관에서는패널검사가도움이될것으로생각된다. 말라리아비위험지역에서는말라리아특이검사를통상적으로시행하지는않으므로말라리아가의심되는환자에서이패널검사를활용하여말라리아특이검사를선택적으로실시하고, 말라리아도말검경을좀더신중하게판독하는데도움을줄수있을것으로사료된다. 요약배경 : 말라리아항체또는항원검사와같은말라리아특이검사는말라리아를진단하는데유용하지만말라리아빈도가낮은지역에서는비용-효과적인측면을고려해야한다. 저자들은자동혈구계산기를통해주어지는지표들과 HDL-콜레스테롤지표와같은말라리아비특이적지표들로패널검사를구성하고, 이검사의유용성을말라리아항체검사와비교하고자하였다. 방법 : 말라리아도말검사와말라리아항체검사가의뢰된 395명의환자들을대상으로하였다. 자동혈구계산기로부터주어지는혈소판수, 유핵적혈구 (%), 백혈구의부피, 전도도, 산란도 (volume, conductivity, scattering; VCS) 지표와 HDL-콜레스테롤지표의유용성을통계학적으로분석하였다. HDL-콜레스레롤을포함하지않는패널검사와포함하는패널검사의유용성을분석하였다. 결과 : 말라리아항체검사는 97.1% 의민감도와 99.1% 의특이도를보였다. 혈소판수, 유핵적혈구 (%), VCS 지표로부터산출한 D 지표, HDL 콜레스테롤지표는각각 86.8%, 41.2%, 81.8%, 70.6% 의민감도와 85.9%, 96.3%, 72.3%, 81.7% 의특이도를보였다. HDL 콜레스테롤을포함하지않은패널검사의민감도는 91.2%, 특이도는 81.6% 였으며, 포함한경우는각각 91.2% 와 86.2% 이었다. 결론 : 말라리아진단에자동혈구계산기의검사지표로구성한패널검사는항체검사에비해서는낮지만비교적우수한예민도를나타내어말라리아선별검사로서의가능성을보여주었고, HDL 콜레스테롤검사의추가로패널검사의유용성을더향상시키지는못했다. 참고문헌 1. Milne LM, Kyi MS, Chiodini PL, Warhurst DC. Accuracy of routine laboratory diagnosis of malaria in the United Kingdom. J Clin Pathol 1994;47: Thomson S, Lohmann RC, Crawford L, Dubash R, Richardson H. External quality assessment in the examination of blood films for malarial parasites within Ontario, Canada. Arch Pathol Lab Med 2000;124: Murray CK, Gasser RA Jr, Magill AJ, Miller RS. Update on rapid diagnostic testing for malaria. Clin Microbiol Rev 2008;21: Wongsrichanalai C, Barcus MJ, Muth S, Sutamihardja A, Wernsdorfer WH. A review of malaria diagnostic tools: microscopy and rapid diagnostic test (RDT). Am J Trop Med Hyg 2007;77(S):S Park TS, Kim JH, Kang CI, Lee BH, Jeon BR, Lee SM, et al. Diagnostic usefulness of SD malaria antigen and antibody kits for differential diagnosis of vivax malaria in patients with fever of unknown origin. Korean J Lab Med 2006;26: ( 박태성, 김지훈, 강철인, 이병호, 전병렬, 이선민등. 불명열환자에서삼일열말라리아감별진단을위한 SD사말라리아항원및항체검사킷트의진단적유용성. 대한진단검사의학회지 2006;26:241-5.) 6. Kim SW, Kim AJ, Rho JY, Shin DW, Park JS, Kim KH, et al. Use of malaria antibody test kit and clinical features in malaria patients. J Korean Soc Emerg Med 2006;17: ( 김성우, 김아진, 노준영, 신동운, 박준석, 김경환등. 말라리아의조기진단을위한말라리아항체검사의이용및임상적고찰. 대한응급의학회지 2006;17:210-6.) 7. Choi YJ. Evaluation of n-rbc flag from Beckman Coulter STKS hematology analyzer as a screening marker for diagnosing Plasmodium vivax malaria patients. Pochun Chungmun University College of Medicine Master s Thesis ( 최윤정. Plasmodim vivax 말라리아환자의조기진단을위한자동혈구분석기 Beckman Coulter STKS 의 n-rbc flag의유용성평가. 포천중문의과대학교보건대학원석사학위논문 2003.) 8. de Langen AJ, van Dillen J, de Witte P, Mucheto S, Nagelkerke N, Kager P. Automated detection of malaria pigment: feasibility for malaria diagnosing in an area with seasonal malaria in northern Namibia. Trop Med Int Health 2006;11: Shin KS, Ma KR, Lim CS. Diagnosis of malaria using automatic hematology analyzer. J Lab Med & Qual Assur 2004;26: ( 신규성, 마경란, 임채승. 자동혈액측정기를이용한말라리아의진단. 임상검사와정도관리 2004;26:171-6.)

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon