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근석 누
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PG3 PG Course 2015 Changing Strategies for the Treatment of Portal Hypertension Dae Won Jun Hanyang University, Korea 서 문맥압항진증 (portal hypertension) 은간섬유화로인하여간으로유입되는간문맥의압력이증가하는것으로복수, 간성혼수및정맥류출혈을유발한다.

1 PG3 PG Course 2015 Changing Strategies for the Treatment of Portal Hypertension Dae Won Jun Hanyang University, Korea 서 문맥압항진증 (portal hypertension) 은간섬유화로인하여간으로유입되는간문맥의압력이증가하는것으로복수, 간성혼수및정맥류출혈을유발한다. 문맥압항진증으로인하여발생되는합병증은삶의질을낮출뿐아니라사망률을높인다. 1 정상문맥압은 6 mmhg로알려져있으며일반적으로 mmhg를넘게되면혈역학적변화를유도한다. 2 만성간질환에서문맥압이증가하는가장큰이유는간실질의섬유화로인하여간의탄성이 (stiffness) 감소하여간내굴모양혈관 (sinusoid capillary) 의저항성이증가함에기인한다. 그러나최근에는이러한간의구조적인변화이외에혈관내피세포및간내 sinusoid capillary 를둘러싸는평활근세포 (smooth muscle cell), 간성상세포 (hepatic stellate cell), 및근섬유화세포 (myofibroblasts) 등의수축도문맥압을증가시키는데중요한역할을함이밝혀졌다. 이러한혈관의수축과관련된기전은문맥압저항성의 30-40% 를담당하고있다는점과가역적 (reversible) 이라는점때문에문맥압항진증환자의치료의타깃으로관심을받고있다. Statin 계열의약물은 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase을억제하여콜레스테롤생합성을억제하는기전을가지고있다. 현재 statin은주로심혈관계질환에서혈중콜레스테롤을낮추기위한목적으로광범위하게사용되고있다. Statin의이러한심혈관보호작용은단순히혈중콜레스테롤을낮추는것이외에다양한기능을통하여혈관내피세포기능에도영향을미쳐혈관보호작용을나타낸다고알려져있다. 본연제는간경변환자에서문맥압항진, 항염증및항섬유화작용에대하여알아보고자한다. 본 Improving vascular endothelial dysfunction via increasing bioavailability of nitric oxide 문맥압항진증은간내혈관수축및전신혈관의확장으로특징지어지는과역동학적혈류 (hyperdynamic circulation) 를병태생리의특징으로가지고있다. 이러한간경변증환자의비대칭적인병태생리의중심에는강력한혈관확장유도제인 nitric oxide (NO) 의증가가자리를잡고있다. 문맥압항진증환자는전신 NO 증가에비하여간내 NO의생체이용 (bioavailability) 감소를특징으로하고있다. 산화질소는 nitric oxide synthase (NOS) 에의해 L-arginine이 L-citrulline으로전환되면서생성되며, 세가지의중요한 isoforms (inos, enos, nnos) 을가진다. 이중 Endothelial NOS (enos) 는혈관내피에서주로발현하고혈관확장작용을가진다. 혈관내피세포에서는 NO 이외에도 prostacyclin과 bradykinin 같은다양한혈관확장제를분비한다. 그러나 NO는가장강력한혈관확장제로서혈관내피세포확장에가장중요한역할을한다. 간경변증환자에서 nitric oxide (NO) 가말초혈액의백혈구 3, 호기중의산소 4,5, 그리고혈청 6-8 에서증가되어있음이여러연구를통하여보고되었다. 이러한 NO의증가는승압제에의한혈관의반응성저하에영향을미친다고 89

2 Postgraduate Course 2015 알려져있다 9 간경화동물실험에서증가된 NO를차단하였을때정상쥐에서는특이한변화가없었으나간경변증모델쥐에서복수와간기능의호전이관찰되었다는연구결과가있다. 10,11 또다른연구에서 NO 억제제인 N-nitro-L-arginine methyl ester를간경변증모델쥐에게투여하였을때신장에서의나트륨의배설증가와수분조절에영향을미쳤으며, plasma renin activity, plasma arginine, vasopressin, and ANP 에도변화가나타났다. 12,13 그러나아직어떠한기전으로인하여 NO가수분배설과나트륨배설에작용을하는지에대한연구는아직부족한상태이며여러 isoform 의 NO가어떠한영향을미치는지에대한연구도부족한현실이다 Mohammed et al 17 은 enos 와 inos levels 모두가간경변증모델에서중요한역할을한다고하였으며, Goh et al 18 은 enos 와 caveolin-1 의발현증가가보다중요한역할을한다고하였다. 그러나간경변에서전신의 NO는증가되어있으나간내의 NO는감소되어있는것으로알려져있다. 간내혈관의내피세포에서의 NO의감소는간내굴모양혈관 (sinusoid capillary) 에서의 NO 활성 (bioavailability) 감소에기인한다. 간내혈관세포에의 NO의활성감소의이유는유전암호해독후변화 (post-translation alteration) 로설명하고있다. 전신혈관에서 enos가증가되어있지만간내에서 caveolin-1 의증가와 NOS의조효소로작용하는 tetrahydrobiopterin (BH4) 의감소로인하여 Akt dependent enos phosphorylation이감소하여세포내의활성이감소한다고알려져있다. 또다른기전으로간성상세포 (hepatic stellate cell) 는간섬유화뿐아니라간내혈관긴장도 (vascular tone) 를유지하는데매우중요한역할을한다. Statin은 RhoA/Rho kinase 경로를차단하여간성상세포의수축을억제하여혈관긴장도를낮출수있다. RhoA/Rho-kinase의활성은 enos의활성과 phosphorylation 에영향을미쳐 enos의활성을낮춘다고알려져있다. Statin 는다양한기전으로혈관확장효과및 enos의 bioavailability를증가시킨다고알려져있다. 첫번째, statin은 LDL-콜레스테롤을낮추어내피의존성혈관을확장시키며, 둘째, 막관련단백질인 Rho를억제하여 tissue type plasminogen activator가증가하고 PAI-1과 endothelin-i 이감소하게된다. 셋째는 enos의유전암호해독후변화 (post-translation alteration) 에가장중요한역할을한다고알려져있는 Akt 활성화를유도한다. Statin 은 serine-threonine kinase인 Akt를자극하여 NOS 활성을증가시킨다. 네번째, 세포내 caveolin의농도를감소시킴으로써 caveolin에의한 enos의억제작용을감소시킨다. 다섯번째로 statin이 Rho kinase 활성을억제함으로써혈관평활근세포에서 inos의활성을증가시키고 nitric oxide의생성을증가시킨다. 여섯번째로 statin은 GTP cyclohydrolase I의발현을유도하여조직내에서 tetrahydrobiopterin 의생성을증가시킨다. BH4는조직내에서 NO의활성을유지하는중요한 cofactor로작용한다. Statin의다양한혈관보호작용중에서가장중요한기전은 RhoA/kinase 억제작용이다. Statin 은콜레스테롤합성과정의중간산물인 mevalonic acid와 isoprenoid인 farnesyl pyrophosphate와 geranylgeranyl pyrophosphate의합성을억제하고세포주기의 G1기에서 S기로전환되는것을차단하여혈관평활근세포의증식을억제한다. 19 Farnesyl pyrophosphate와 geranylgeranyl pyrophosphate는 GTP 결합단백인 Ras와 Ras양단백 (Rho, Rab, Rac, Ral, Rap 등 ) 의유전암호해독후변화 (posttranslational modification) 를위한중요한지질부착물로작용하는데, 20 statin은 Ras와 Rho의 isoprenylation을억제하여세포질에불활성 Ras와 Rho를축적시켜서혈관보호효과를나타내는것으로생각되고있다. 또한활성화된 integrin의신호전달과정에 Rho-family GTPase가중요한역할을담당한다. 활성화된 Rho GTPase 는 integrin에의한세포증식, 유전자발현과 actin의전환과중합반응을조절한다. Rac은내피세포의이동과혈관신생에필수적인역할을한다. 21 따라서 statin이 Rho와 Rac의기능을조절할수있으므로 integrin의기능에도영향을미칠수있다. 대부분의동물연구에서 statin의사용은문맥압과간내혈관저항을감소시켰다. 그러나간경변환자에서 statin의투여가문맥압을감소시킬수있는지에대한연구는매우부족하다. 간경변환자에서 simvastatin의투여가 hepatic venous pressure gradient (HVPG) 을감소할수있는지에대한무작위대조군연구는현재까지두개의연구가보고되었다. Zafra 등의연구에서 simvastatin의사용은 statin의사용은 HVPG 90

3 Dae Won Jun 를감소시키지못하였으나간내혈관저항을감소시켰다. 22 다른연구에서는 simvastatin의사용은 HVPG를 8.3% 감소시켰다. 23 Statin 이간내혈관이상을회복시켜간문맥을낮출수있다는이적근거와동물실험결과에도불구하고아직환자를대상으로한근거수준이높은무작위대조군연구가부족한현실이다. Decreasing inflammation 염증은문맥압항진에아주중요한역할을하는데 statin은이러한염증과정을억제하는것으로알려져있다. Statin 치료수일에서수주사이에 LDL-콜레스테롤의감소와는별개로혈중 C-reactive protein 의감소시켰으며, 혈중사이토카인과사이토카인에의한 adhesion molecule의발현을감소시켰다. 24 또한 statin은 Rho를억제하여 nicotinamide adenine dinucleotied oxidase를억제함으로써산화-ldl의 uptake와생성및혈관의 superoxide anion 의생성을감소시키고비타민 C와 E, ubiquitinone 그리고 glutathione과같은항산화제의혈중농도를증가시켰다. 24,25 Statin이 ICAM-1이나 MCP-1, IL-6 등의염증유발물질을감소시키는기전으로는 TNF-α, IL-1 등의 cytokine 이나산화스트레스, 자외선등의여러세포외자극에의해활성화된 c-jun N-terminal kinase (JNK) 가 NK-κB를 phosphorylation 및활성화시키는단계를억제하며, 활성화된 NK-κB가핵내부로전이되는것을막아항염증효과를나타낸다는보고가있다. 24 그러나아직 statin의사용이만성간질환에서간조직내염증을줄여줄수있는지에대한연구는매우적다. 비알코올지방간환자를대상으로 statin의사용이간내염증을호전시킬수있는지에대한무작위대조군연구에서 simvastatin 40 mg의사용은간내염증을감소시키지못하였다. 26 Deceasing hepatic fibrosis Statin의 cholesterol-independent (pleiotropic) 효과는 mevalonate pathway 중 isoprenylation 억제를통해나타나게된다. Statin 은 isoprenoid (FPP, GGPP) 의생성을줄여주고, growth factor가세포막에결합하여세포내신호전달과정을통해전사인자를활성화하고혈관내피세포에서세포증식을유발하는것을억제한다. Statin이 TGF-β를억제하는것은 Rho의억제와관련이있다. Statin의투여는 Rho의 upstream인 isoprenoid (FPP, GGPP) 의생성을억제하여결국에는 TGF-β에의한 RhoA, Rac, cdc42의활성화를억제하여 TGF-β의효과를차단하는기능을가진다. TGF-β 는 RhoA, Rac, cdc42를빠르게활성화하여 TGF-β1에의한 epithelial to mesenchymal transdifferentiation (EMT) 이발생된다고알려져있다. 상피세포에서 TGF-β에의하여 epithelial mesenchymal transition (EMT) 가유발되면 N-cadherin 표현이증가하고 E-cadherin의소실이나타난다. EMT는활성화된 RhoA 가관련이있고, RhoA와 ROCK 의 dominant negative들에의하여억제된다. 27 Statin 이 TGF-β의기능을차단하는또다른기전으로 TGF-β1 신호전달체계과정에서중요한 Smad 2/3 phosphorylation 을억제하는효과가있다. 그외에도, 동물실험모델에서도 statin이 TGF-β1 mrna의발현을감소시켰으며, ox-ldl 에의한 TGF-β1 mrna 발현을줄여주는효과가있었다. 28 실제전임상연구 (pre-clinical study) 에서 statin의사용이 in vitro 실험에서 Ito 세포의증식을억제, simvastatin 의사용이간성상세포의활성도를억제, 비알코올지방간동물모델에서장기간의 statin의사용이섬유화를억제하였다는결과가있다. 그러나 Shirin 등은 thioacetamide를이용한간경변모델에서 atorvastatin과 rosuvastatin 의투여가간내섬유화감소를유도하지못하였다고보고하는다양한결과가있다. 29 그러나아직간질환에서 statin의사용이간성상세포활성화억제를통하여간내섬유화억제에관여할수있는지에대한사람에서의연구결과는부족하다. 현재까지 statin을이용하여만성간질환에서간내섬유화감소에대한전향적연구는매우제한적이다. Simon 등은만성 C형간염환자를대상으로한 HALT-C 코호트에서 statin의사용은간내섬유화 91

Postgraduate Course 2015 를감소시켰다고하였다. 30 그러나 16명의비알코올지방간염환자를대상으로 1년간의 simvastatin 투여는조직학적호전을유도하지못하였다. 26 결 Statin 은임상의사에게매우익숙하며광범위하게사용되는약물이다.

4 Postgraduate Course 2015 를감소시켰다고하였다. 30 그러나 16명의비알코올지방간염환자를대상으로 1년간의 simvastatin 투여는조직학적호전을유도하지못하였다. 26 결 Statin 은임상의사에게매우익숙하며광범위하게사용되는약물이다. 앞서언급한바와같이 statin은단순히혈중콜레스테롤을낮추는효과이외에혈관내피보호작용, 항염증작용, 항섬유화작용및항암작용등과같이다양한효과가동물실험과일부임상연구를통하여제시되었다. 그러나아직 statin이만성간질환및간경변환자에게문맥압을낮추고간내섬유화를억제할수있는지에대해서는보다근거수준이높은추가적인연구 ( 무작위환자-대조군연구 ) 가필요하다고하겠다. 참고문헌 1. Sorensen HT, Thulstrup AM, Mellemkjar L, Jepsen P, Christensen E, Olsen JH, et al. Long-term survival and cause-specific mortality in patients with cirrhosis of the liver: a nationwide cohort study in Denmark. J Clin Epidemiol 2003;56: Rodriguez-Vilarrupla A, Fernandez M, Bosch J, Garcia-Pagan JC. Current concepts on the pathophysiology of portal hypertension. Ann Hepatol 2007;6: Laffi G, Foschi M, Masini E, Simoni A, Mugnai L, La Villa G, et al. Increased production of nitric oxide by neutrophils and monocytes from cirrhotic patients with ascites and hyperdynamic circulation. Hepatology 1995;22: Matsumoto A, Ogura K, Hirata Y, Kakoki M, Watanabe F, Takenaka K, et al. Increased nitric oxide in the exhaled air of patients with decompensated liver cirrhosis. Ann Intern Med 1995;123: Sogni P, Garnier P, Gadano A, Moreau R, Dall'Ava-Santucci J, Dinh-Xuan AT, et al. Endogenous pulmonary nitric oxide production measured from exhaled air is increased in patients with severe cirrhosis. J Hepatol 1995;23: Albillos A, Rossi I, Cacho G, Martinez MV, Millan I, Abreu L, et al. Enhanced endothelium-dependent vasodilation in patients with cirrhosis. Am J Physiol 1995;268:G Battista S, Bar F, Mengozzi G, Zanon E, Grosso M, Molino G. Hyperdynamic circulation in patients with cirrhosis: direct measurement of nitric oxide levels in hepatic and portal veins. J Hepatol 1997;26: Guarner C, Soriano G, Tomas A, Bulbena O, Novella MT, Balanzo J, et al. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxemia. Hepatology 1993;18: Campillo B, Chabrier PE, Pelle G, Sediame S, Atlan G, Fouet P, et al. Inhibition of nitric oxide synthesis in the forearm arterial bed of patients with advanced cirrhosis. Hepatology 1995;22: Angeli P, Fernandez-Varo G, Dalla Libera V, Fasolato S, Galioto A, Arroyo V, et al. The role of nitric oxide in the pathogenesis of systemic and splanchnic vasodilation in cirrhotic rats before and after the onset of ascites. Liver Int 2005;25: Claria J, Jimenez W, Ros J, Asbert M, Castro A, Arroyo V, et al. Pathogenesis of arterial hypotension in cirrhotic rats with ascites: role of endogenous nitric oxide. Hepatology 1992;15: Martin PY, Ohara M, Gines P, Xu DL, St John J, Niederberger M, et al. Nitric oxide synthase (NOS) inhibition for one week improves renal sodium and water excretion in cirrhotic rats with ascites. J Clin Invest 1998;101: Forrest EH, Jones AL, Dillon JF, Walker J, Hayes PC. The effect of nitric oxide synthase inhibition on portal pressure and azygos blood flow in patients with cirrhosis. J Hepatol 1995;23: Farzaneh-Far R, Moore K. Nitric oxide and the liver. Liver 2001;21: Wiest R, Groszmann RJ. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough. Hepatology 2002;35:

5 Dae Won Jun 16. Clemens MG. Nitric oxide in liver injury. Hepatology 1999;30: Mohammed NA, Abd El-Aleem S, Appleton I, Maklouf MM, Said M, McMahon RF. Expression of nitric oxide synthase isoforms in human liver cirrhosis. J Pathol 2003;200: Goh BJ, Tan BT, Hon WM, Lee KH, Khoo HE. Nitric oxide synthase and heme oxygenase expressions in human liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2006;12: Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21: Van Aelst L, D'Souza-Schorey C. Rho GTPases and signaling networks. Genes Dev 1997;11: Dormond O, Foletti A, Paroz C, Ruegg C. NSAIDs inhibit alpha V beta 3 integrin-mediated and Cdc42/Rac-dependent endothelial-cell spreading, migration and angiogenesis. Nat Med 2001;7: Zafra C, Abraldes JG, Turnes J, Berzigotti A, Fernandez M, Garca-Pagan JC, et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2004;126: Abraldes JG, Albillos A, Banares R, Turnes J, Gonzalez R, Garcia-Pagan JC, et al. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2009;136: Kim YS, Ahn Y, Hong MH, Kim KH, Park HW, Hong YJ, et al. Rosuvastatin suppresses the inflammatory responses through inhibition of c-jun N-terminal kinase and Nuclear Factor-kappaB in endothelial cells. J Cardiovasc Pharmacol 2007;49: Montecucco F, Burger F, Pelli G, Poku NK, Berlier C, Steffens S, et al. Statins inhibit C-reactive protein-induced chemokine secretion, ICAM-1 upregulation and chemotaxis in adherent human monocytes. Rheumatology (Oxford) 2009;48: Nelson A, Torres DM, Morgan AE, Fincke C, Harrison SA. A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A randomized placebo-controlled trial. J Clin Gastroenterol 2009;43: Bhowmick NA, Ghiassi M, Bakin A, Aakre M, Lundquist CA, Engel ME, et al. Transforming growth factor-beta1 mediates epithelial to mesenchymal transdifferentiation through a RhoA-dependent mechanism. Mol Biol Cell 2001;12: Song CY, Kim BC, Lee HS. Lovastatin inhibits oxidized low-density lipoprotein-induced plasminogen activator inhibitor and transforming growth factor-beta1 expression via a decrease in Ras/extracellular signal-regulated kinase activity in mesangial cells. Transl Res 2008;151: Shirin H, Sharvit E, Aeed H, Gavish D, Bruck R. Atorvastatin and rosuvastatin do not prevent thioacetamide induced liver cirrhosis in rats. World J Gastroenterol 2013;19: Simon TG, King LY, Zheng H, Chung RT. Statin use is associated with a reduced risk of fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2015;62:

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract