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정욱 주
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1 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 2009 심포지엄 노년기약물처방시의고려사항 : 간기능의변화 인제대학교의과대학내과학교실 이준성 서 론 노화가간에미치는영향 우리나라도지속적인생활수준향상과보건의료기술발달로노인인구가급속하게증가해 1960년도에는전체인구의 2.9% 에불과했던노인인구가 2000년에는 7.2% 가되어이미고령화사회로진입하였고 2018년에는 14% 가되어고령사회가되고더나아가 2026년에는 20% 로초고령사회가될것으로예측된다 1). 노인인구가많아진다는것은만성퇴행성질환의유병률이높아진다는의미를지니는데, 국내한연구에의하면 2004년노인의만성질환유병률은전체노인의 90.9% 로나타나 10명의노인중 9명은한가지이상의만성질환을앓고있는것으로나타났다. 그중에서도 1 개의만성질환을가진노인은 17% 에불과하고전체노인의 73% 가최소한 2개이상의질환을복합적으로가지고있고특히 3개이상의질환을지니고있는노인도전체의 55% 로입원환자의경우평균 18개약물을, 외래환자는평균 6 개의약물을처방받는것으로조사되었다. 2) 이처럼노인인구의증가와노인환자의급증, 그에따른노인환자에대한약물처방이늘어나면서노인에대한약물치료의위험성, 효과와이득, 그경과등에대한올바른이해가점차중요해지고있다. 노화가되더라도건강한간을지닌경우라면간기능은잘유지가되는것으로알려져있다. 실제로고령의환자에서도혈청 AST, ALT치, alkaline phosphatase, bilirubin등의간기능검사는대부분정상범위에있다. 그러나노화가되면간의크기가감소하고특히간으로의혈액유입량이 30~ 40% 이상감소하는것으로되어있다. 또한노화된간은식이, 술, 담배, 나쁜영양상태등에의한손상을더욱쉽게받는것으로알려져있다 3). 본문에서는노화에따른간의형태학적, 기능적인변화에대해서알아보고이에따른약물대사의변화및이를근거로실제임상에서약물처방시에알아야할실제적인면을중심으로기술하고자한다. 1. 간용량 (Liver volume) 간은노화가되면갈색의색조를띠면서위축되어크기가 20~40% 까지감소한다 ( 그림 1). 간용량감소는노화에따른간으로의혈류량감소에의한것으로알려져있는데, 65세이상인경우 40세이하보다혈류량이약 35% 이상감소한다 4). 이러한혈역학적인변화는간내에서 sinusoidal endothelium의변화를일으켜노화가되면 sinusoidal endothelial lining이 60% 정도두꺼워지고 fenestration의숫자가 80% 로감소하게된다 5). 이는간내미세순환의 sinusoidal blood flow 및전신순환에서 macromolecules ( 예 : lipoprotein) 들의간으로의섭취에장애를일으키게한다. 2. 간세포구조 노화에따른간용량및간으로의혈류량감소에대해선 Figure 1. Age-related decline in liver volume in humans (percentage of original volume) measured by ultrasound. (Data obtained from LeCouteur and McLean. 1998) - S

2 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 이론의여지가없으나노화에따른간세포구조의변화에대해선아직정립된이론이없는실정이다. 일반적으로나이가들면서간세포내의 secondary lysosomes, residual bodies, lipofuscin들에의한 dense bodies의축적이증가되어간세포에서차지하는상대적부피가증가한다 6). 이처럼 dense bodies 축적이증가하는것은세포내소체들혹은세포구성성분 ( 예, cholesterol) 의대사가제대로이루어지지못하는것을의미하고이들로인해간세포내에서이루어지는여러가지대사들에장애가발생한다 7). 간세포내의 rough endoplasmic reticulum (RER) 은나이가들면서감소하는데, 그결과로 glucose-6-phosphotase 생성이감소하고 gamma-glutamyltransferase 생성은증가한다. 노화에따른 RER의감소는간세포의단백질생성능력의저하를의미한다. Smooth endoplasmic reticulum (SER) 도나이가들면서감소하는데이는간의 microsomal protein 및몇몇의 SER 효소활성도의감소를동반한다 8). 3. 간기능 (Liver function) 노화가되더라도현재임상적으로많이사용하고있는간기능검사의변화는생기지않는다. 따라서실제임상에서간기능검사의변화가있다면단지노화에따른변화만으로생각해선안되고동반된다른기저질환유무를반드시찾아보아야할것이다. 1) 알부민합성알부민은간에서생성되는중요한단백질로서노화에따라간에서의알부민생성변화에대해선상반된결과가보고되었다. 즉, 노화된쥐에서알부민유전자표현의감소로알부민생성이 10~20% 정도감소되었다는연구결과가있는반면, 반대로노화가되더라도간내의알부민 mrna 양은증가하여오히려알부민생성은증가되었다는연구결과도있다 9). 사람에서는정상적인노화에따른혈청알부민의농도변화는거의없는것으로알려져있다 10). 2) 지질 (Lipid) 노화에따라간내중성지방과콜레스테롤은증가하고인지질은변화가없다 11). 노인에서 LDL 콜레스테롤수용체의감소에따라 LDL 콜레스테롤대사가감소하는데그결과로혈청내콜레스테롤이증가하고이는심혈관질환의유병률을올리게된다 12). 한편역학연구에의하면, 낮은혈청내콜레스테롤농도를지닌노인은그렇지않은경우보 다높은사망률을보이는데, 혈청콜레스테롤이 156 mg/dl 이하인경우이상인경우에비해서약 42배의높은사망률을보인다고한다 13). 3) 효소 (enzymes) 고령특히 90세이상인경우 alkaline phosphatase, gammaglutamyltransferase 활성도는높아지는반면, 혈청 aminotransferase 와빌리루빈수치는정상범위를유지한다. 나이가들면, mitochondria 효소들의약제에의한유도 (induction) 가감소하고특히 mitochondrial respiratory chain 효소들의활성도가떨어진다 14). 4. oxidative stress 에의한간손상 Reactive oxygen species (ROS) 는노화과정에서생기는여러가지기능적장애에중요한역할을한다는것은잘알려져있다. 노화된간은 ROS에의한손상이젊은간에비해서잘생기는데, 이는간세포내 DNA base excision repair 체계감소 15) 및 oxidative stress 에대한세포의감수성변화에기인하는것으로생각된다 16). 세포의 ROS에대한감수성변화기전에대해선현재많은연구가진행중이지만그중에서현재까지가장잘알려진것은 NF-kappa B의증가와이로인한 hepatic anti-oxidant enzyme인 heme oxygenase 발현증가이다. 한편, 나이가들면서간내 inducible hepatic heme oxygenase mrna 와 NF-kappa B의활성도증가는고령에서증가된 oxidative stress 에적응하기위한기전으로도설명된다 17). 노화에따른간에서의약물대사변화노인에서약동학 (pharmacokinetics: 시간에따른체내에서의약물작용 ) 은젊은이와다르게나타나는경우가많다. 노화에의한생리적변화들이약물의흡수, 분포, 대사와제거에영향을준다 ( 표 1). 나이에따른이런변화로생기는영향은매우다양하여예측하기가쉽지않다. 나이가들면서질병과무관하게여러장기들의생리적능력이떨어지는것이사실이지만이러한변화는일정한것이아니고개인차가심해서같은나이라고하더라도어떤노인은다른사람들보다더쇠약해지기쉽다. 그러나사람마다개인차가있기는하지만연령의증가에따라약물에대한신체내반응의변화가있는것은사실이므로노인들이약에더민감하게영향을받을수있다는사실을항상고려하여야한다. - S

3 - 이준성. 노년기약물처방시의고려사항 : 간기능의변화 - Table 1. Age-related changes and the potential resulting problems in the pharmacotherapy of elderly persons and their estimated relative importance 약동학적과정생리적변화임상적중요성 흡수분포대사제거조직반응성 흡수면적감소, 내장혈행감소, 위내산도증가, 위장관운동변화체내총수분량감소, 체지방증가, 혈청알부민감소, 단백결합변화간중량감소, 간혈류량감소, 제1상대사 ( 청소율 ) 감소신장혈류량감소, 사구체여과율감소, 요세관분비기능감소수용체수의변화, 수용체친화력변화, 2 차전령물질기능의변화, 세포및핵의반응변화 연령증가에따른흡수차이는거의없음체액내약물농도증가, 지용성약물의반감기및분포증가, 일부단백결합약물의유리형증가 1차통과대사감소, 약물의생물학적전환감소신장의약물제거력감소, 약물제거의개인차심해짐약물에대한과대또는과소예민성발생 1. 간에서의약물대사간은모든포유류에서약물대사에가장중요한역할을하는데, 노인에서는간에서약제청소율이크게는 50% 까지감소되기도한다. 1) First pass effect (Presystemic clearance) 약물이흡수될때장관점막을거쳐간문맥계에서일단제거된다. 노화에따른문맥혈관의혈류량감소로인해 first pass effect가감소되어약물의혈중농도가증가된다. 이러한약물의예로는 propranolol, labetalol, verapmil등이있다. 또한 H2 차단제는간혈류감소작용이있어타약물의제거를방해한다 ( 표 2). 2) phase I ( 산화, 환원, 가수분해 ) & phase II ( 포합 ) 반응간에서의약물대사는크게 2단계로나누어지는데, 산화, 환원, hydrolysis등의과정을거치는 phase I 대사에이어 glucuronidation, methylation, sulfation등을일으키는 phase II 대사가있다. phase II 대사는연령에따라큰차이가없는것으로알려져있다. 중요한것은 cytochrome P450 (CYP) 의작용에의한 phase I 대사인데나이에따른 CYP의농도, 활성도는감소하는것으로알려져있다. 실제로임상에서많이사용하는약제들의간에서의제거율을보면, 같은 CYP 계통효소에의해서대사되는약제라도나이에따라서제거율이 20~40% 까지감소하는약제가있는반면, 아무런변화 Table 2. Influence of age on the clearance of some drugs that metabolized by the liver Reduced clearance Amitryptiline Antipyrine Chlormethiazole Diltiazem Fentanyl Ibuprofen Imipramine Indocyanine green Lignocaine Morphine Naproxen Nifedipine Pethidine Propranolol Theophylline Verapamil No change Caffeine Diazepam Digitoxin Isoniazid Oxazepam Paracetamol (acetaminophen) Phenytoin Salicylic acid Temazepam Valproic acid Warfarin 가없는약제도있다 ( 표 3) 18). 이처럼약제거율의차이를보이는가장큰원인은간에서약제의추출 (extraction) 정도차이때문이다. 간에서의약제제거율 (Hepatic Clearance, Cl hep) 은 Cl hep =Q x E로표시될수있는데, 이때 Q는간으로의혈류량이고, E 는약제가고유적으로가지고있는간에서의추출정도 (Hepatic extraction fraction) 이다. Hepatic extraction fraction이 - S

4 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 Table 3. Effect of age on the metabolic clearance of various drugs. Indicated are also the major enzymes or reactions responsible for a drug s metabolism Metabolizing enzyme or reaction CYP 1A2 CYP 3A4, 3A5 Metabolic clearance in old age Decreased Not changed Theophylline, ropinirole Amiodarone, amitriptylin, Alfentanil, diazepam, carbamazepin, triazolam, sertraline, paracetamol cyclosporine, ditiazem, fentanyl, lidocaine, nifedipin, felodipin, zolpidem CYP 2C9 Naproxen, warfarin Celecoxib, diclofenac, citalopram, irbesartan, phenytoin CYP 2C19 Imipramin CYP2D6 Fluxetin, nortriptylin, proprnolol, risperidone, venlfaxin Various CYP Antipyrine, clomethiazole, imipramine, pethidine, verapamil Caffeine, ibuprofen, mexiletin Glucuronidation Morphine Salicylic acid Acetylation Isoniazid Glutathion conjugation Paracetamol Table 4. Effect of age on blood flow-limited or capacity-limited hepatic drug metabolism (data from Le Couteur and McLean, 1998) Metabolism in old age Reduced Unchanged Blood flow-limited metabolism Amitripylin, imipramine, lidocaine, morphine, pethidine, propranolol, verapamil Capacity-limited metabolism Antipyrine, theophylline Diazepam, digitoxin, phenytoin, salicylic acid, valproic acid, warfarin 높은약제는노화에따른간으로의혈류량감소로인해약제제거율이감소하게된다 (blood flow-limited 약제대사 ). 반면에, extraction fraction이낮은약제는간내대사효소의양, 특히간의용량에의해서제거율이결정된다 (capacitylimited 약제 ) 19). Extraction fraction에따른약제들을표4에표시하였다. 약제의생체내에서의제거는간에서의대사뿐만아니라약제의흡수, 각조직간의분포차, 단백질결합정도, 신장배설정도등여러가지요인에의해서결정된다. 또한간내대사에도흡연, 음주, 식이, 카페인등간효소작용에영향을미치는각종다양한요소에의해서영향을 받는다. 또한 CYP의활성도자체도개인마다모두차이가있다. 따라서이러한모든요인들이약물역동학결과에혼돈을줄수있기때문에노화에따른간에서의약물대사결과가연구자마다다르게나오고일관된결과를보이지못하고있다. 2. Individual classes of drugs 1) Non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 20) 모든 NSAIDs는간내대사를통해비활동성대사물로전환된다. 예외적으로 aspirin 은간내대사를통해활동성대 - S

5 - 이준성. 노년기약물처방시의고려사항 : 간기능의변화 - 사물인 salicylate로전환된다. Oxidation과정을거쳐대사되는 piroxicam과 ibuprofen은노인에게서긴반감기를보이며, 일반적으로노인에선 phase II 대사가일어나는약제들은생체에서제거가천천히되는것으로알려져있다. NSAIDs에의해서간독성이일어날수있는데특히신기능장애가동반된노인에게서발생비율이높은것으로알려져있다. 2) 고혈압약제주로간에서대사되는 calcium channel 길항제는노인에게서약제의용량을줄여서처방을시작해적정용량을결정해야할것이다. Thiazide, ACE 억제제, beta-blocker는나이보다는신기능에맞추어용량을결정해야할것이다 21). 3) 항경련성약제 (Anticonvulsant therapy) 간의 phase I 대사중감소된산화과정은 carbamazepine, phenytoin, Phenobarbital 약제대사에영향을주나노인에게서권장되는적절한투약지침은없는실정이다. Diazepam, chlordiazepoxide, flumazepine 등도간에서산화대사를거쳐활동성약물로대사되며, 노인에게선긴반감기를지니게된다. 따라서노인에게는약제의반감기가짧고, 노화에따라큰영향을받지않는간의포합 (conjugation) 과정으로대사되는 lorazepam, oxazepam의투여가다른약제보다안전하다 22). 4) 항정신성약물 (Psychiatric medication) 노인에선젊은이에비해서 desipramine, imipramine 같은항정신성약물의제거반감기가약 2~3 배정도길다. 노인, 젊은이, 간경변증환자, 그리고신기능장애환자에서항정신성약물인 risperidone의약물역동학연구결과를보면노인, 젊은이, 간경변증환자에서비슷한약물역동학을보이나약제대사물인 9-hydroxy-risperidone의제거율이노인에서 30% 정도감소되었는데, 이는나이에따른신기능의장애때문이다 23). Floxetine, sertraline, paroxetine같은 selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) 약제는 CYP 효소의활동도를변화시켜동시에투여된다른약제들과의약물작용을일으킨다. 따라서이들약제와다른약제를함께투여할경우에는약제간약물작용으로부작용이쉽게발생할수있으므로주의해야한다. Citalopram 은 CYP의활성도에큰영향을주진않는다. 예측가능하게선형의약물역동학을보이는 citalopram, sertraline이노인에게서안심하고처방할수있는 SSRIs 계통의약물이다 24). 5) 소화기약물 Cimetidine은 CYP 효소들의활동도를억제하는약물로잘알려져있으나노인에게서따로권장되는약물용량은없는실정이다. 노화된간에서 proton-pump inhibitor (PPI) 의약물역동학의차이는없으며, 젊은이에비해서 H-2 길항제와 PPI의항궤양약제효과에도차이가없다. H-2 길항제및 PPI에의한간손상이간헐적으로보고되고는있지만, 노인에서약제의용량조절에대해선정립되어있지못한실정이다 25). 6) 항결핵제 Isoniazid 는간에서 acetylation에의해서대사되는데그정도는유전적으로결정된다. Rifampicin은담즙으로배설되고 pyrazinamide는간에서 hydrolysis되어 5-hydroxypyrazinoic acid형태로배설된다. 항결핵제에의한간독성발생위험인자중한가지가고령으로 50세이상의환자에서약제투여환자의 2.3% 에서임상적으로중요한간독성이발생한다고한다. 그러나아직까지노인에게적용되는약제의용량이나투여간격에대해선정립되지못하였고단지정기적인간기능검사의시행만이추천되고있는실정이다 26). 결 노인들은노화에따른생리적기능의감퇴와복합적만성질환에의한다약제복용으로약물부작용발생위험이높다. 더욱이노화에따른간의구조적, 기능적변화는이런약제들의대사에영향을주어약물부작용발생위험을더욱높일수있다. 따라서임상의사들은이러한노인환자치료에따른약물치료의문제점들을충분히숙지하고있어야하며이를해결하기위한노력들을일상의노인진료에서소홀히하면안될것으로생각한다. 론 REFERENCES 1) Hong CH, Oh BH. Inappropriate prescribing in the elderly patients. J Korean Med Assoc 52(1):91-99, ) Chung H, Suh YW, Chon SJ, Lee ES, Lee BK, Kim KI. Analysis of inappropriate medication use in hospitalized geriatric patients. J. Kor Soc Health-Syst Phar 24: , ) Hall KE, Proctor DD, Fisher L, Rose S. American Gastroenterological Association Future Trends Committee Report: Effects of Aging of the Population on Gastroenterology Practice, Education, and Research. Gastroenterology 129: , ) Wynne HA, Cope E, Mutch E, Rawlins MD, Woodhouse KW, - S

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경락경혈학회지 Vol.27, No.1, pp.87 106, 2010 Journal of Meridian & Acupoint Dept. of 1 Meridian & Acupoint, 3 Acupuncture & Moxibustion, College of Oriental Medicine, Daejeon University 2 Division of Clinical