위이형성의진단과치료 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과이준행 Diagnosis and Treatment of Gastric Dysplasia Jun Haeng Lee, M.D. Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea +++++++++++++++++++++ 연락처 : 이준행, 서울강남구일원동 50 번지삼성서울병원소화기내과, Tel: +822-2-3410-3409, Fax: +82-2-3410-6983, E-mail: stomachlee@gmail.com Correspondence: Jun Haeng Lee, MD, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea. Tel: +822-2-3410-3409, Fax: +82-2-3410-6983, E-mail: stomachlee@gmail.com
1. 이형성 (dysplasia) 과선종 (adenoma) 의개념 Doland 의학사전에서 dysplasia( 이형성 ) 는 abnormality of development; in pathology, alteration in size, shape, and organization of adult cells 으로정의되고있으며 adenoma( 선종 ) 는 a benign epithelial tumor in which the cells form recognizable glandular structures or in which the cells are derived from glandular epithelium 으로정의되고있다. 서구에서위의이형성 (gastric dysplasia) 이라는용어는비교적최근까지병리학자사이에서도통일되지못한채사용되어왔으며, 아직까지도활발하게그개념에대한논의가진행되고있다. 1, 2 일본에서는이와비슷한개념이주로선종 ( 腺腫 ) 이라는용어로설명되어왔다. 또한선종과유사한개념으로과거에는이형상피소, IIa-subtype, ATP, 나카무라 III형, 양 악성경계병변등의용어가있었으며, 아직까지도일부에서는이와같은용어가혼용되어사용되고있다. 최근위의암과이형성에대한병리학자들의평가가서구와일본에서현저한차이를보인다는점이밝혀지고, 3 이를극복하기위한다양한노력이진행되고있다. 그러나거의 1-2년마다새로운분류법이제시되고있으며, 그에대한평가가정확하게이루어지지못함으로써혼란을부채질하고있다. 특히과거에는경과관찰밖에할수없었던이형성병소에대한내시경치료가도입되면서, 분류및개념통일의필요성이더욱높아졌다. 본강좌에서는위의이형성에대한최근까지의개념의변화를살펴보고, 임상의로서어떠한이해와치료적접근이가능한지에대하여고찰해보고자한다. 2. 이형성의병리학적진단및분류체계 일반적으로위에서의이형성은위상피이형성 (gastric epithelial dysplasia) 을지칭한다. 위상피이외의세포에서도이형성이발생할수있는데, 이와같은경우는구체적으로세포의기원을밝혀주는것이일반적이다 ( 예 : enterochromaffin-like dysplasia). 이형성과구분하기어려운개념이선종이다. 서구에서는위의이형성을편평한이형성 (flat dysplasia) 과용종형이형성 (polypoid dysplasia) 으로구분하여용종형의돌출된이형성만을선종으로국한하여부르기도한다. 그러나일반적으로는위의이형성과선종을혼용하여사용하고있고, 경우에따라서는 adenoma/dysplasia와같이함께기술함으로써혼선을피하고자시도되기도한다. 이형성의병리학적인특징은 Table 1과같이요약될수있다. 조직학적으로이형성과비슷한것이 regenerating atypia인데, 이는위점막손상에대한정상적인재생반응의하나로간주되는것으로반드시구분되어야한다.
일본에서비정상적인위상피병변에대한최초의조직학적인기준은 1996년 Nakamura 에의하여제시되었으며, 이후 1971년 Nagayo에의하여 5개의그룹으로분류된이후, 1985년 Japanese Research Society for Gastric Cancer (JRSGC) 에의하여약간수정되어현재에이르고있다 (Table 2). 일본에서사용되고있는 5 그룹분류의가장큰문제점은 경계성병변 으로지칭되는 3군의범위가너무넓다는점인데, 아래에서언급되는 Vienna 분류의 category 2와 3 및 4에걸치는광범위한영역의병변이 3군에포함될수있다. 이러한한계점에도불구하고 5 그룹분류는위내시경조직검사의결과를간편하게표현하는방식으로이해되고있고, 각그룹에따른치료방침을비교적명확하게정할수있으므로일본에서는매우광범위하게이용되고있다. 또한서양과일본의병리학자간의견해를일치시키기위한노력인 Vienna 분류 (Table 3) 4 도기본적으로는일본의 5 그룹분류법에기초하고있기때문에그영향력은매우크다고생각된다. 위암의진단에있어서일본과서구의병리학자간의견해는매우차이가크다. 일본에서는병변의구조와세포학적특징에따라위암을진단하지만서양에서는침윤의증거가있을때에만위암으로진단한다. 따라서서구에서의고도이형성의대부분과저도이형성의일부가일본에서는위암으로진단이되고있다. 또한일본에서의선종은서양에서의이형성과는약간다른용어로서내시경혹은육안소견과는무관하며, 오히려서구에서의저도이형성에가까운개념이다. 따라서일본에서는함몰형선종이라는진단이가능하다. 이에반하여서양에서는일반적으로융기형의이형성만을선종이라고부르고있다. 3. 이형성의임상적의의및치료 이형성에대한내시경점막절제술을시행한후절제된병변에대한조직학적검사결과와시술전조직검사결과를비교한여러연구의결과들을살펴보면이형성에대한치료원칙을세우는데도움이된다. 본교실에서내시경점막절제술을시행한환자의시술전조직검사결과와시술후점막절제술병리결과를비교해보았을때, 저도이형성의 1.0% 에서시술후위암으로진단이바뀌었고고도이형성의 31.8% 에서위암으로진단이바뀌었다. 5 조직검사부터내시경점막절제술간의기간이짧기때문에고도이형성이위암으로진행하였다고생각하기보다는처음부터위암이있었으나조직검사소견만으로위암을진단되지못하였던것으로판단된다. 최근에는이형성에대한조직검사의판독예가증가하면서고도이형성이내시경점막절제술후위암으로진단이변경되는경우가감소하고있지만하고있다. 서구의자료에의하면이형성을내시경으로경과관찰을할때, 고도이형성환자에서위
암이진단되는것은통상 3-6개월이내인경우가많다. 따라서고도이형성이짧은기간동안에위암으로진행한다고생각하기보다는첫조직검사당시에도이미위암이있었으며, 단지조직검사에서확인이되지않았던것으로판단하는것이옳다고여겨진다. 고도이형성중에서위암으로진행하는병변은첫내시경소견에서궤양성육안소견을보이는경우가많으므로, 궤양에서조직검사를하여고도이형성이나오는경우는특히주의를해야한다. 2004년 Yamada 등 6 이 48개의이형성병변을평균 4.7년간추적관찰한결과를 Vienna 분류에따라보고한것은흥미롭다. 이보고에서저도이형성 (category 3) 38 병변중 37 병변 (97%) 은추적관찰기간동안조직학적인변화가없었고, 단지하나의병변에서만 17.5년후비침윤성위암 (category 4) 로진행하였다. 반면고도이형성 (category 4) 10 병변중 1병변이침윤성위암 (category 5) 로진행되었다. 이러한결과는일본의병리의사들에의하여진단된대부분의저도이형성은악성질환으로진행할가능성이매우낮다는것을시사하는것으로, 실제로일본에서는선종-대부분 category 3 병소를의미함-에대한치료방침이정확한진단과치료를위한 total biopsy라는관점에서적극적으로치료하자는입장과위험인자를가지지않은선종은원칙적으로경과관찰하고암이증명된시점에서내시경치료를하자는입장으로나누어지고있다. 이형성에대한치료방법중가장적극적인방법은위절제술이지만최근에는거의사용되는예가없으며, 대부분내시경을이용한치료가이용되고있다. 이형성의경우에는어떠한내시경치료법이최선의방법인지에대한통일된의견이없으나, 내시경치료의적응증이되는위암과고도이형성의생물학적인특성이크게다르지않다는점, 이형성에대한내시경절제술후이형성의등급이높아지거나 7 위암으로진단되는환자가적지않다는점 8 등에서동일한치료법인내시경점막하절제술 (endoscopic submucosal dissection, ESD) 을적용하는것이일반적이다. 9, 10 그러나이형성에대한내시경치료에있어서아직까지해결되어야할많은과제가남아있다. (1) 고도이형성에대해서내시경치료를시도하는것은일반적으로인정되고있으나, 저도이형성도 적극적으로치료를할것인지혹은위험인자를동반한저도이형성만을선택적으로치료할것인지 에대한논의가지속되고있다. (2) 치료법의선택에있어서절제술을시행해야만하는지, 아니면소작술도무방한것인지명확하지않다. 소작술은절제술에비하여비교적안전하며, 입원을하지않고외래에서시행하기도하며, 아르곤플라즈마응고소작술이라는기술적인난이도가높지않은방법이도입되었기때문에최근그이용빈도가증가하고있다. 그러나소작술은치료한병변에대한완전한조직학적인검토가불가능하며, 특히아르곤응고소작술의경우기존의전기응고소작술이나레이저소작술에비하여조직이파괴되는깊이가얕다는단점도있으므로, 위험인자가없는저도이형성이외에고
도이형성에대한초치료로서소작술을선택하는시도는다소성급하다고생각된다. (3) 암치료의일반적인원칙에따라조기위암의경우에는다소간의위험성이있다고하더라도일괄절제를위하여노력하는것은정당화될수있다. 따라서조기위암환자에서는내시경점막하절제술과같은적극적인치료를통하여충분한절제연을확보하면서일괄절제를할수있는시술법이널리이용되고있다. 그러나조직학적으로암으로확인되지않은이형성병변에대해서도조기위암의치료에사용되는모든방법이동일하게적용되어야하는지는명확하지않다. 11 (4) 국내에서는내시경검사가저렴하고건강검진이폭넓게시행되고있기때문에건진센터및일차의료기관에서내시경검사를통하여이형성이진단되는경우가늘고있다. 그러나대부분의이형성은작은융기성혹은함몰성병변이므로, 첫검사시의자세한정보가전달되지않으면다시시행한내시경검사에서정확한병소의위치를찾지못하는경우가발생할수있다. 따라서이형성의효과적인내시경치료를위해서는첫내시경검사에서발견된병소의위치, 크기, 모양을정확히기록하는습관이필요하며, 환자를의뢰할때에는가급적영상정보와함께자세한자료를함께보내기위한노력이필요하다. (5) 내시경시술의와병리의사와의활발한의견교환도중요한과제의하나이다. 서로의눈높이를맞추려는다양한시도에도불구하고아직도서구와일본의병리학자들이동일한기준으로위암과이형성의진단을내리고있지못하다는평가가일반적이다. 국내에서도이와비슷한평가가이루어진다면환자의진단과치료에크게도움이될것으로생각된다. 4. 결론 이형성은위암의중요한전암성병변임에도불구하고, 그진단과치료에있어서다양한견해가 공존하고있다. 향후이형성의임상적의의및효과적인대응법에대한보다활발한논의가필요 하다고생각된다. 참고문헌 1. Goldstein NS, Lewin KJ. Gastric epithelial dysplasia and adenoma: historical review and histological criteria for grading. Hum Pathol 1997;28:127-33. 2. Lauwers GY. Defining the pathologic diagnosis of metaplasia, atrophy, dysplasia, and gastric adenocarcinoma. J Clin Gastroenterol 2003;36:S37-43; discussion S61-2.
3. Schlemper RJ, Itabashi M, Kato Y, et al. Differences in diagnostic criteria for gastric carcinoma between Japanese and western pathologists. Lancet 1997;349:1725-9. 4. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47:251-5. 5. Park DI, Rhee PL, Kim JE, et al. Risk factors suggesting malignant transformation of gastric adenoma: univariate and multivariate analysis. Endoscopy 2001;33:501-6. 6. Yamada H, Ikegami M, Shimoda T, et al. Long-term follow-up study of gastric adenoma/dysplasia. Endoscopy 2004;36:390-6. 7. Min BH, Kim KM, Kim ER, et al. Endoscopic and histopathological characteristics suggesting the presence of gastric mucosal high grade neoplasia foci in cases initially diagnosed as gastric mucosal low grade neoplasia by forceps biopsy in Korea. J Gastroenterol 2011;46:17-24. 8. Won CS, Cho MY, Kim HS, et al. Upgrade of Lesions Initially Diagnosed as Low-Grade Gastric Dysplasia upon Forceps Biopsy Following Endoscopic Resection. Gut Liver 2011;5:187-93. 9. Lee JH, Hong SJ, Jang JY, et al. Outcome after endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer in Korea. World J Gastroenterol 2011;17:3591-5. 10. Jeon SW. Endoscopic management of gastric dysplasia: Cutting edge technology needs a new paradigm. World J Gastrointest Endosc 2010;2:301-4. 11. Areia M, Carvalho R, Cadime AT, et al. Screening for Gastric Cancer and Surveillance of Premalignant Lesions: a Systematic Review of Cost-Effectiveness Studies. Helicobacter 2013.
Table 1. Microscopic characteristics of gastric epithelial dysplasia2 1. Cellular atypia nuclear pleomorphism hyperchromasia nuclear stratification increased N/P ratio sometimes increased cytoplasmic basophilia loss of cellular and nuclear polarity 2. Abnormal differentiation lack or reduced numbers of goblet cells and Paneth cells in the metaplastic intestinal epithelium reduction, alteration or disappearance of secretory products from the gastric epithelium 3. Disorganized mucosal architecture irregularity of crypt structure back-to-back gland formation budding and branching of crypts intraluminal and surface papillary growth
Table 2. Group classification of the Japanese Research Society for Gastric Cancer (JRSGC) Group Diagnosis Group I Normal mucosa and benign lesions with no atypia Group II Lesions showing atypia but are diagnosed as benign (nonneoplastic) Group III Borderline lesions between benign (non-neoplastic) and malignant lesions Group IV Lesions strongly suspected of carcinoma Group V Carcinoma
Table 3. Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia Category Diagnosis Caterogy 1 Negative for neoplasia/dysplasia Caterogy 2 Indefinite for neoplasia/dysplasia Caterogy 3 Non-invasive neoplasia, low grade (low grade adenoma/dysplasia) Caterogy 4 Non-invasive neoplasia, high grade 4.1 High grade adenoma/dyplasia 4.2 Non-invasive carcinoma (carcinoma in situ) a 4.3. Suspicious for invasive carcinoma Caterogy 5 Invasive carcinoma 5.1 intramucosal carcinoma b 5.2 submucosal carcinoma or beyond a. Non-nivasive stands for absence of evident invasion b. Intramucosal stands for invasion into the lamina propria or muscularis mucosa