병원약사회지 (2017), 제 34 권제 3 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 34, No. 3, 338 ~ 344 (2017) 학술강좌 비만치료의약물요법 최은영울산대학교병원약제팀 배경 치료계획및목표 비만은건강에위험을초래할수있는비정상적이거나과도한지방축적상태를뜻한다. 지방이많은고칼로리음식의섭취가증가하고, 좌식생활로의변화, 이동수단의개선, 도시화등의이유로사람의신체활동이줄어들면서섭취한칼로리와소비하는칼로리간의불균형이발생하여비만을야기하는것으로알려져있다. 1) 전세계인구중 2014년약 13 % 가비만이며, 1980 년과비교하여 2014년에는비만발병율이 2배이상증가하였고, 1) 우리나라의비만의발병율도 2006년 28.7 % 에서 2015년 32.4 % 로증가된것으로보고되었다. 2) 이러한비만의발병율증가는심혈관계질환, 2형당뇨, 퇴행성관절염, 일부암등의발병위험증가와연관되어있는것이밝혀졌으며, 3) 스웨덴에서진행된연구에서비만인의경우정상인대비장애연금수령율이최대 3배증가, 병가기간은 2배가길었으며, 연간약제비지출도유의하게상승한결과를확인하였다. 이를토대로결국비만은타질환의이환율상승연관된점과더불어경제적부담도가중되는보건문제의하나임을확인할수있다. 4) 미국의학협회 (American Medical Association) 과미국내분비학회 (American Association of Clinical Endocrinologists) 는 2013년 6월, 공식적으로비만을질병으로분류하여해당질환에대한관심을유도하고, 비만의치료와예방에대한적극적인대처를도모하고자하였다. 5) 따라서본리뷰에서는현재비만의치료지침및사용중인비만치료제의효과와이상반응에대해정리해보고자한다. 비만은체질량지수 (body mass index, BMI) 에따라기본적으로결정되며, 체중 (kg) 을신장 (m) 의제곱으로나눈값으로, 세계보건기구 (WHO) 의기준으로 BMI 30 kg/m 2 이상은비만, 25 kg/m 2 이상은과체중으로정의된다. 1) 하지만아시아태평양지역비만기준, 대한비만학회기준으로 BMI가 25 kg/m 2 이상일경우비만, 23 kg/m 2 이상일경우과체중으로분류하여다소차이가있다. 비만의치료는 1차적으로식사요법과운동요법및행동수정요법을통한우선적으로권장하여 5~10 % 체중감량을목표로진행하고, 약물치료는비약물요법을 3~6개월간진행하였으나, 초기체중의 10 % 이하의체중감량이나타나지않은사람에게적용하는보조적인치료법이다. 6) 또한단기약물치료에의한체중감량은일시적으로약물중단후에다시체중증가가나타나기때문에약물치료를시도할경우에는장기간사용을고려해야한다. 7) 과거 - 시판중단된약제비만치료제의개발은계속이어져왔으나, 심각한이상반응때문에사용이중지된품목이있다. Fen-phen 은 fenfluramine과 phentermine의복합제로체중감량효과가우수한편이었으나, fenfluramine의 5- hydroxytryptamine 2B(5-HT2B) 수용체에작용하는약리기전때문에판막질환의발생가능성이확인되면서 1997년에승인이취소되었다. 8) Sibutramine은 1997년부터사용하였으나, 장기사용시심혈관질환의 - 338 -
최은영 : 비만치료의약물요법 위험성을증가시킬수있는가능성을확인 9) 하여 2010 년사용이중지되었다. 그리고 rimonabant는 2006년유럽에서처음허가되었지만, 자살충동과기분장애에대한안정성이슈로인해미국에서는허가되지않았고, 2008년시장에서모두철수하였다. 현재 - 약물각론 1. 교감신경계에작용하는약물교감신경계에작용하는약제는각각 1) 식욕억제, 2) 포만감증가, 3) 음식에대한갈망감소를유도하여약효를나타낸다. 1) Phentermine Amphetamine의유도체로시상하부의 norepinephrine 분비를증가시켜식욕억제효과를나타내는약물로 1일 18.75~37.5 mg을 1~2회로나누어복용하며, 적절한반응을얻을수있는최소유효용량으로투여한다. 미국에서는중독성과혈압상승, 심박수증가에연관된심혈관계이상반응에대한우려로 12주간단기사용가능한약제로승인되었으나, 10) 한국에서는이보다 Figure 1. Mechanism of action summary of FDA-approved, long-term anti-obesity pharmacotherapies available by prescription. Dotted arrow indicates potential mechanism. 5-HT2C-R = 5-hydroxytryptamine (serotonin) 2C receptor; D/NE = dopamine/norepinephrine; GABA-R = γ-aminobutyric acid receptor; GLP-1-R = glucagon-like peptide-1 receptor; MOP-R = μ-opioid receptor. Patel D. Pharmacotherapy for the management of obesity. Metabolism. 2015;64(11):1376-85. - 339 -
JKSHP, VOL.34, NO.3 (2017) 짧은 4주사용을권장한다. 또한오랜기간동안처방된경험에대비, 장기간동안단일요법으로진행된임상시험의수가매우적으며, 대표적으로장기간진행한연구 (36주) 에서대조군평균 4.8 kg, phentermine군평균 12.2 kg 씩각각감량된결과가보고되었다. 11) 흔한이상반응은불면증, 구갈이있으며, 불안장애, 심혈관계질환의과거력, 경련등이있는경우금기이다. 12) 2) Phentermine/Topiramate 교감신경계약물인 phentermine과항경련제인 topiramate의복합제 (Qsymia ) 로 2012 년 FDA 승인을받았으나국내에는현재미출시상태이다. 두약제를병합하는경우식욕억제효과와포만감증가효과를기대하며, 체중감량에더효과적이지만 topiramate가식욕을억제하는약리기전은아직확인되지않았다. 13) 시작용량은 phentermine 3.75 mg/topiramate 23 mg을 1일 1회 14 일동안복용한다. 2주뒤 phentermine 7.5 mg/topiramate 46 mg을 12 주동안복용한후 3 % 이상체중감량이확인될경우이용량을유지한다. 하지만, 3 % 미만일경우중단하거나 phentermine 11.25 mg/topiramate 69 mg을 2주동안투여한다. 그리고 2주뒤이용량의 2배를 12 주동안복용하고 5 % 이상체중감량이보일경우이용량으로계속복용하며, 그렇지못할경우영구중단한다. 1년동안 phentermine 7.5 mg/topiramate 46 mg 또는 phentermine 15 mg/topiramate 92 mg를복용한사람을대상으로한연구에서각각평균 8.1 kg, 10.2 kg의체중감량이나타났으며, 이는위약군의 1.4 kg 감량과비교시유의하게높은연구결과였다. 14) 또한최근진행된메타연구에서도다른비만치료제대비평균체중감량이높은것으로밝혀졌다. 15) 흔한이상반응으로는구강건조, 감각이상, 변비, 불면증등이있다. 그리고 topiramate는임신초기구순열발생과연관 이있어 16) 임부약물카테고리 X 로분류된다. Phentermine에 의한혈압및심박수의증가, 이에따른심혈관질환위험증가로조절되지않은고혈압또는심장질환이있는환자에서는사용하지않도록한다. 13) 3) Bupropion/Naltrexone Dopamine과 norepinephrine의재흡수억제제인 bupropion과 opioid 수용체길항제로서아편및알코올중독의치료에사용되는 naltrexone는모두식욕억제효과가있다. Bupropion은시상하부의체중감소에관련된 proopiomelanocortin(pomc) 뉴런을자극하는기전이있으며, naltrexone은 POMC 뉴론에대해자가억제를작용이있는내인성 opioid β-endorphin 을차단하여 bupropion의식욕억제효과를강화시킬수있다. 17) 그리고음식섭취와같은보상행동을조절하는뇌의도파민경로인 meso-limbic reward system 에도작용하여음식에대한갈망을감소시킬것으로추정된다. 18) 미국과유럽에서각각 2012 년과 2015 년에승인 ( 상품명 : Contrave, Mysimba ) 되었으며, 국내에는 2016 년승인되었다. 첫주에 1일 1회 1정복용으로시작하여 1주간격으로 1정씩증량하여 4주차부터는 1일 2회, 2정씩복용한다. 이상지질혈증이있는비만또는과체중환자를대상으로진행한연구에서 56 주에확인된평균체중감량은각각시험군 6.4 %, 대조군 1.2 % 로나타났다. 19) 흔한이상반응으로는메스꺼움이며, 그외두통, 불면증및변비등이있다. 이약제는혈압및심박수를올릴수있기때문에모든환자의혈압및심박수모니터링이필요하며, 이부분은 2011 년 FDA로부터심혈관계안전성이확인되지않아한차례승인이거부된사실과연관되어있다. 현재까지 cardiovascular outcome trial의중간분석에서심혈관질환의증가는관찰되지않아시판후조사를단서로조건부허가되었으나, 임상시험에대한타당성논란및통계적으로유의하지않은중간분석결과발표로아직은심혈관계안전성을확보하지못한상황이다. 20) 복용초기에는메스꺼움등의증상이있을수있으므로수주에걸쳐용량을증량하는것이좋으며, bupropion의경우정신과적이상반응 ( 자살충동등 ) 이발생한예가보고된바있다. 또한발작을일으킬수있어주의가필요하다. 4) Lorcaserin Lorcaserin은시상하부에있는 serotonin 수용체인 5-HT2C에선택적으로작용하는약물로, 5-HT2C는 POMC의활성을일으켜포만중추를자극하여체중을감소시킬수있다. Lorcaserin 은 5-HT2C의선택성이 5-HT2A에비해 15 배, 5-HT2B에비해 100 배높아 - 340 -
최은영 : 비만치료의약물요법 심장판막질환에대한위험성을낮춘장점이있다. 21) 1 회 1정 (10 mg) 씩, 1일 2회복용하며, 식사와관계없이복용한다. 비만또는과체중이있는사람에게생활습관교정과함께 52주동안적용한연구에서초기체중기준 5 % 이상의체중감량을보인환자는 locarserin군에서 20.3 %, 위약군은 5 % 로 lorcaserin군이더높았으며, 평균체중감소도위약군 2.2 kg에비해 lorcaserin군에서 5.8 kg 로 lorcaserin군에서더많은감량이나타났다. 22) 이상반응으로메스꺼움, 두통, 현기증등이있다. 5) Liraglutide Liraglutide는반감기가긴 glucagon-like peptide-1(glp-1) 수용체에작용하는약제로제 2형당뇨치료제 (Victoza ) 로사용되고있으며, 2014 년비만치료제 (Saxenda ) 로허가되었다. GLP-1 수용체작용제는중추신경계로신호를전달하여, 포만감을증가시키고위배출을지연시켜음식섭취를줄여주는기전이있다. 23) 당뇨치료제로최대 1회 1.8 mg까지사용가능하지만, 비만치료제로사용시가장흔한이상반응으로메스꺼움이있어, 1주차 1일 1회 0.6 mg 으로시작하여 1주간격으로천천히증량하여 5주차부터는최대 1일 1 회 3 mg 투여를권장한다. 24) BMI가 30~40 kg/m 2 인당뇨가없는사람에게 1년동안 liraglutide 3 mg/day 를투여하였을때, 위약대비 5.8 kg, orlistat 보다 3.8 kg 감량효과를보였고, 심혈관계질환의위험을감소시켰다. 25) 이상반응으로메스꺼움이외에도저혈당, 설사, 변비, 구토, 두통, 저혈당, 피로, 복통, 지질분해효소증가등이있다. 또한심박수증가가발생할수있어지속적인심박수증가가발생할경우사용을중단한다. 그리고 liraglutide를비롯한 GLP-1 수용체작용제는사람에서는관련성이확실하지않으나동물실험에서갑상선암의발생을증가시켰기때문에수질갑상선암 (medullary thyroid cancer) 의과거력또는가족력이있는환자에게는금기이다. 24) 2. 말초에작용하는약제 1) Orlistat Orlistat는위장관지질분해효소억제제로서췌장과 위의지질분해효소를억제하여음식으로섭취한지방의흡수를약 30 % 정도감소시키는약리기전이있다. 12) 일반적으로식사와함께또는식후 1시간이내에 1회 60 mg 또는 120 mg 을복용하며복용하는동안지용성비타민이포함된종합비타민복용을권장한다. 26) 한체계적문헌고찰에서위약군대비 60 mg을복용한사람과 120 mg 을복용한사람각각평균 2.5 kg, 3.4 kg 씩더감소한것으로보고되었다. 12) 기름변과그에따른대변실금, 대변횟수의증가, 장불편감이주로나타나는이상반응으로치료초기에상당수나타나나, 반복적으로나타나는경우는적다. 결론약사는환자가비만치료제를사용하더라도생활습관개선과운동요법은병행되어야하며, 비만치료제는보조역할을한다는점을이해하고, 환자개인에맞는비만치료제의효과와환자가겪을수있는이상반응에대해숙지할필요가있다. 그러므로작용기전및처방가능기간별로선택할수있는약물의장단점을파악하는것이중요하다. 참고문헌 1) WHO. Obesity and overweight 2017 [updated 2016 June; cited 2017 July ]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/. 2) 2016 OBESITY FACT SHEET [Internet]. Korean Society for the study of obesity. 2016. 3) Stein CJ, Colditz GA. The epidemic of obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6): 2522-5. 4) Narbro K, Agren G, Jonsson E, Naslund I, Sjostrom L, Peltonen M. Pharmaceutical costs in obese individuals: comparison with a randomly selected population sample and long-term changes after conventional and surgical treatment: the SOS intervention - 341 -
JKSHP, VOL.34, NO.3 (2017) study. Archives of internal medicine. 2002;162(18):2061-9. 5) Andrew P. A.M.A. Recognizes obesity as a disease. The New York Times. 2013 JUNE 18, 2013. 6) Kim MK, Lee WY, Kang JH, et al. 2014 Clinical Practice Guidelines for Overweight and Obesity in Korea. Endocrinology and Metabolism. 2014;29(4):405-9. 7) 비만치료지침 [Internet]. Korean Society for the study of obesity. 2012. 8) Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, et al. Valvular Heart Disease Associated with Fenfluramine Phentermine. New England Journal of Medicine. 1997;337(9):581-8. 9) James WP, Caterson ID, Coutinho W, et al. Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes in Overweight and Obese Subjects. New England Journal of Medicine. 2010; 363(10):905-17. 10) Derosa G, Maffioli P. Anti-obesity drugs: a review about their effects and their safety. Expert Opinion on Drug Safety. 2012;11(3): 459-71. 11) Munro JF, MacCuish AC, Wilson EM, Duncan LJ. Comparison of continuous and intermittent anorectic therapy in obesity. British Medical Journal. 1968;1(5588):352-4. 12) Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA. 2014;311(1):74-86. 13) Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, et al. Pharmacological management of obesity: an endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(2):342-62. 14) Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2011; 377(9774):1341-52. 15) Khera R, Murad MH, Chandar AK, et al. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Metaanalysis. Jama. 2016;315(22):2424-34. 16) Margulis AV, Mitchell AA, Gilboa SM, et al. Use of topiramate in pregnancy and risk of oral clefts. American journal of obstetrics and gynecology. 2012;207(5):405.e1-.e7. 17) Ornellas T, Chavez B. Naltrexone SR/ Bupropion SR (Contrave): A New Approach to Weight Loss in Obese Adults. P & T : a peer-reviewed journal for formulary management. 2011;36(5):255-62. 18) Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2010;376(9741):595-605. 19) Apovian CM, Aronne L, Rubino D, et al. A Randomized, Phase 3 Trial of Naltrexone SR/Bupropion SR on Weight and Obesityrelated Risk Factors (COR-II). Obesity (Silver Spring, Md). 2013;21(5):935-43. 20) Haslam D. Weight management in obesity? past and present. International Journal of Clinical Practice. 2016;70(3):206-17. 21) Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, et al. Lorcaserin, a novel selective human 5- hydroxytryptamine2c agonist: in vitro and in vivo pharmacological characterization. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2008;325(2):577-87. 22) Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, et al. Multicenter, placebo-controlled trial of - 342 -
최은영 : 비만치료의약물요법 lorcaserin for weight management. The New England journal of medicine. 2010;363(3):245-56. 23) Alamuddin N, Bakizada Z, Wadden TA. Management of Obesity. J Clin Oncol. 2016;34(35):4295-305. 24) Saxenda prescribing information [Internet]. 2017 [cited 2017.7.20]. Available from: http://www.novo-pi.com/saxenda.pdf. 25) Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond). 2012;36(6):843-54. 26) Erlandson M, Ivey LC, Seikel K. Update on Office-Based Strategies for the Management of Obesity. Am Fam Physician. 2016;94(5):361-8. - 343 -
JKSHP, VOL.34, NO.3 (2017) 문제 1. Noradrenaline and serotonin-reuptake inhibitor 로 1997 년비만치료제로승인받아사용되었으나, SCOUT trial 에서심혈관계질환의발생빈도가높게관찰되어 2010 년시장에서퇴출된약물은? A) Sibutramine B) Rimonabant C) Phentermine/Topiramate D) Lorcaserin E) Orlistat 2. 선택적으로 5-HT2CR에작용하여포만감증가를유도하여약효가나타나는약제로현재이계열에서처방가능한유일한약물은? A) Bupropion/Naltrexone B) Lorcaserin C) Phentermine/Topiramate D) Fenfluramine E) Liraglutide 3. 다음비만치료제중장기사용에대한허가를받지못한약물은? A) Phentermine B) Lorcaserin C) Liraglutide D) Orlistat E) Bupropion/Naltrexone 4. 다음중말초에작용하는약리기전이있는비만치료제는? A) Phentermine B) Lorcaserin C) Liraglutide D) Orlistat E) Bupropion/Naltrexone 5. 다음중임신초기태아의구순열발생가능성때문에임산부에게처방되어서는안되는약물은? A) Bupropion/Naltrexone B) Lorcaserin C) Phentermine/Topiramate D) Fenfluramine E) Liraglutide 제 34 권 2 호정답 1. B) 2. C) 3. C) 4. D) 5. C) - 344 -