원저 Lab Med Online Vol. 4, No. 2: 85-90, April 2014 임상화학 초기신생아세균감염의진단에있어서의 Procalcitonin 의유용성 Usefulness of Procalcitonin in the Diagnosis of Early Neonatal Bacterial Infection 김지명 1 장미영 2 구선회 1 권계철 1 Jimyung Kim, M.D. 1, Miyoung Jang, M.D. 2, Sun Hoe Koo, M.D. 1, Kye Chul Kwon, M.D. 1 충남대학교의과대학진단검사의학교실 1, 소아청소년과학교실 2 Departments of Laboratory Medicine 1 and Pediatrics 2, College of Medicine, Chungnam National University, Daejeon, Korea Background: The use of several biochemical markers has improved the diagnosis of neonatal bacterial infection, which remains an important cause of morbidity and mortality. Recently, serum procalcitonin (PCT) has been investigated as a new marker for the detection of bacterial infection. The aim of this study was to assess the usefulness of PCT in early neonatal bacterial infection and compare the diagnostic utility of PCT with that of C-reactive protein (CRP). Methods: We retrospectively studied 216 neonates (109 full term, 107 preterm) whose PCT was measured 24 hr after birth. Thirty-five were clinically classified into an infected group, of which 17.4% had positive cultures. Clinical data, PCT, CRP, leukocyte, and neutrophil counts were evaluated. The diagnostic performance of PCT and CRP was studied using receiver operating characteristic analysis. Results: Compared to the non-infected group, the infected group displayed significantly higher median PCT (0.82 vs. 12.29 ng/ml, P <0.0001) and CRP (1.0 vs. 5.0 mg/l, P <0.0001) values, but similar leukocyte and neutrophil counts. The thresholds for PCT and CRP were 2.75 ng/ml (sensitivity, 97.1%; specificity, 76.7%) and 3.1 mg/l (sensitivity, 68.6%; specificity, 83.3%), respectively. The area under the curve for PCT was 0.937 (95% confidence interval [ CI], 0.896-0.965) and 0.781 for CRP (95% CI, 0.720-0.834). Conclusions: During the first 24 hr after birth, PCT is a more sensitive marker than CRP for bacterial infection and has predictive value for early neonatal bacterial infection. Key Words: Procalcitonin, C-reactive protein, Bacterial infection, Neonates 서론 신생아, 특히조산아에서의세균감염은신생아의유병률및사 망률의주요원인이므로정확한진단이중요하다 [1]. 그러나세균 감염의임상증상은비교적비특이적이며다양한비감염성병적 상태에서도감염과유사한증상이나타날수있으므로이러한상 Corresponding author: Kye Chul Kwon Department of Laboratory Medicine, Chungnam National University Hospital, 282 Moonhwa-ro, Joong-gu, Daejeon 301-721, Korea Tel: +82-42-280-7799, Fax: +82-42-257-5365, E-mail: kckwon@cnu.ac.kr Received: November 21, 2012 Revision received: January 13, 2013 Accepted: January 14, 2013 This article is available from http://www.labmedonline.org 2014, Laboratory Medicine Online This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 태가동반된경우감염의여부를진단하는것은보다어렵게된다 [2]. 신생아의세균감염시항생제투여시점이늦어질경우사망률이높아지므로임상의는감염의위험인자를가지거나임상적으로감염이의심되는경우경험적인항생제투여를하게되는데이는일부신생아에서불필요한항생제치료의원인이될수있다. 세균감염을진단함에있어배양검사는표준검사이지만소요시간이길고민감도가충분히높지않으며오염시위양성을초래할수있다는단점으로인해적용에제한점이있다 [3]. 그러므로임상의가항생제투여여부를결정함에있어도움이될수있는신속하며정확한검사가요구되었고소아를대상으로한여러연구에서백혈구수, 호중구수, 전체호중구중미성숙호중구의비율, C-반응단백 (C-reactive protein, CRP) 등의유용성이평가되어져왔다. 이중염증표지자인 CRP가다른표지자보다우수하였으나 CRP도단독검사로는충분한예측도를보이지않았다 [4]. 최근소개된 procalcitonin (PCT) 은 calcitonin의전구호르몬인 14-kDa의단백으로패혈증을포함한심각한세균감염에서증가하고 CRP보다초기에상 eissn 2093-6338 www.labmedonline.org 85
승하는것으로보고되었으며이를 CRP와함께진단에적용할경우높은예측도를나타냄이여러연구를통해증명되었다 [5-7]. 그러나, 소아와는달리신생아는 PCT가출생후상승하여 18-24 시간에최고점에도달하고이후 3-5일에걸쳐점차감소하는특징을가지며이러한 PCT 값의생리학적변화는만기출산아와조산아에서모두나타난다 [8, 9]. 최근각 200명이상의만기출산및조산으로출생한정상신생아를대상으로출생후 PCT의농도가평가한외국보고에의하면정상신생아의출생 24시간의 PCT 참고치는만기출산아 0.4-18.7 ng/ml, 조산아 0.9-48.4 ng/ml 로제조사에서전신감염의낮은위험도를반영한다고제시하는 0.5 ng/ml 에비해매우높은상한치를나타내었다 [10, 11]. 출생초기의신생아에서정상적으로도높은 PCT 농도가나타날수있다는점은출생초기의신생아에서세균감염의진단에 PCT를적용하기위해서는기존에알려진제시값과는다른해석기준이필요하다는것을시사한다. 출생초기의신생아에서 PCT를해석함에있어이와같은고려점이있음에도불구하고 PCT를신생아의감염에적용하고자하는일부연구가있어왔으며그유용성을보고해왔다. Altunhan 등 [12] 은출생시보다는생후 24시간에측정되는 PCT 값이초기발병패혈증의진단에유용하였다고보고하였고경계치 (cutoff value) 로 5.3 ng/ml를제시하였다. 반면 Nnanna 등 [13] 은특정수치보다는 PCT의변화정도를평가하여 PCT가이전 24시간과비교하여 0.26 ng/ml 이상상승할경우신생아패혈증의조기진단인자로우수하다고하였다. 그러나, 아직까지국내에서는출생직후의신생아에서 PCT의측정값을평가한연구는매우드물었다 [14]. 이에저자들은국내의조산아와만기출산아를대상으로생후 24시간에 PCT를측정하여출생직후신생아에서 PCT치를평가하고세균감염여부에따른 PCT의측정치의차이가있는지보고자하였다. 또한기존의세균감염표지자중가장우수하다고알려진 CRP와비교하여신생아의초기감염에서 PCT의진단적유용성을평가하고자하였다. 대상및방법 2011년 1월부터 2012년 2월까지신생아중환자실에재원하여 PCT 검사가의뢰된신생아에대해후향적으로진행되었으며수술적치료를필요로하는심한선천성기형이있는경우는대상에서제외하였다. 환아는 216명으로남아 134명, 여아 82명이었으며 109 명은 37주이상의만기출산아 ( 남 : 녀 = 68:41), 107명은조산아 ( 남 : 녀 = 66:41) 이었다. 조산아중 21명은 28주미만, 26명은 28-31주, 60 명은 32-36주이었다. 검사를위한채혈은생후 24시간경에시행되었으며생후 24시간내항생제치료가필요한경우는항생제투여 를시작하기전채혈되었다. 생후 24시간이전의채혈의경우최소 18시간은경과된시점의신생아만을포함시켜채혈시점에따른영향을최소화하였다. 채혈된검체에대해서는일반혈액검사, CRP 와 PCT를측정하였으며채혈후 2시간내검사를완료하였다. 일반혈액검사는자동혈구분석기 XE-2100 (Sysmex Corporation, Kobe, Japan) 으로시행하였으며 CRP는 TBA-200FR NEO system (Toshiba Medical System Corporation, Tochigi, Japan) 을이용하여라텍스응집법으로측정하였다. PCT는 2개의항원특이성단클론항체를이용하는 PCT kit (VIDAS BRAHMS PCT, Biomerieux, Marcy-l Etolie, France) 로측정하였으며측정가능범위는 0.05-200 ng/ml 이었다. 감염이의심되는경우혈액과소변의세균배양을시행하였으며호흡기를걸고있는환아에서는기관흡인액으로세균배양을의뢰하였다. 의무기록을조사하여재태기간, 출생체중, 1분과 5분의 Apgar 점수, 신생아호흡곤란증후군및태변흡인증후군의유무, 항생제치료여부및치료일수를조사하였다. 세균감염은다음의 5가지의감염의임상증상 ; 1) 창백, 황달, 청색증의피부색, 2) 무호흡, 빈호흡, 호흡곤란, 3) 서맥, 빈맥, 관류불량, 저혈압, 4) 근긴장도저하, 경련, 보챔, 기면, 5) 복부팽만, 구토, 급격한체온변화중 3가지이상의증상이존재하며배양검사에서균이동정되는경우나배양검사는음성이나감염의임상증상이합당하거나폐렴에해당하는방사선소견이있는경우로정의하였다. 감염의임상증상이 3가지미만이며배양검사가음성이고방사선소견이정상인경우는비감염군으로정하였다 [15, 16]. 대상신생아중 35명 (16.2%) 이세균감염군으로분류되었으며임상적으로 25명은패혈증, 10명은폐렴이었다. 세균감염을보인 35명중 6명 (17.4%) 에서만배양검사상균이동정되었는데 3명은혈액배양, 3 명은호흡기검체배양에서양성결과를나타냈다. 혈액배양에서동정된원인균은 Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis 이각 1예였으며호흡기검체배양에서는 2예에서 S.aureus, 1예에서 Pseudomonas aeruginosa가동정되었다. 통계분석은 MedCalc ver 12.3.0.0 (MedCalc Software, Mariakerke, Belgium) 을이용하였으며자료는평균값 ± 표준편차혹은중앙값 ( 범위 ) 으로나타내었다. 비교대상군간연속변수의비교는 Student T test나 Mann-Whitney U-test를, 빈도비교는 chisquare test와 Fischer s exact test를이용하였다. 세균감염의진단을위한 PCT와 CRP의감별력을평가하기위해 receiver operating characteristic (ROC) 곡선분석을시행하여경계치를정하였으며민감도, 특이도, 곡선하면적 (area under curve, AUC) 을구하였다. P 값이 0.05 미만인경우통계학적으로유의한것으로판정하였다. 86 www.labmedonline.org
결과 세균감염을보인 35 명중만기출산아는 18 명 (16.5%), 조산아는 17 명 (15.9%) 으로만기출산아와조산아에서의세균감염의빈도는 차이를나타내지않았다. 각재태기간별세균감염의빈도도 28 주 미만 23.8% (5/21), 28-31 주 15.4% (4/26), 32-36 주 13.3% (8/60), 37 주이상 16.5% (18/109) 으로 28 주미만의재태기간의신생아에서 세균감염의빈도가다른재태기간의신생아에비해높았으나의미 있는차이는보이지않았다 (P = 0.62). 세균감염군과비감염군의임상적특성에관련된소견은 Table 1 에기술하였으며재태기간, 출생체중, 1 분과 5 분의 Apgar 점수, 신 생아호흡곤란증후군과태변흡인증후군의빈도는두군간차이 를나타내지않았다. 1 분과 5 분의 Apgar 점수가 7 점미만의낮은 점수를보이는경우도세균감염군 34.3% (12/35), 8.6% (3/35), 비감 염군 30.6% (55/180), 2.8% (5/180) 으로세균감염군에서낮은 5 분 Apgar 점수를나타내는빈도가약간높았으나통계학적인차이는 없었다 (P = 0.69, P = 0.12). 그러나, 출생 3 일내항생제치료를시작 한투약력과입원중총항생제치료기간은세균감염군은 100%, 10.3±4.7 일, 비감염군은 44.7%, 2.9±3.6 일로세균감염군에서유 의하게치료력의빈도가높고총치료기간도길었다 (P <0.0001) (Table 1). 백혈구수와호중구수를포함한일반혈액검사소견은 Table 2 에기술하였으며각혈액학적지표는두군간차이를나타내지않 았다. 반면 CRP 의중앙값은세균감염군 5.0 (0.4-95.0) mg/l, 비감 염군 1.0 (0.1-79.0) mg/l 로비감염군보다세균감염군에서유의하 게높았으며 (P <0.0001), PCT 의중앙값도세균감염군 12.29 (2.29-160.22) ng/ml, 비감염군 0.82 (0.05-46.15) ng/ml 로세균감염군에 Table 1. Clinical characteristics of neonates with bacterial infection (infected group) and uninfected neonates (non-infected group) Infected group (N=35) Non-infected group (N=181) P value Gestational age (weeks) 34.3±3.8 35.9±4.6 0.21 Sex (female/male) 23/12 111/70 0.71 Birth weight (kg) 2.4±0.9 2.6±1.0 0.07 Apgar score at 1 min 7.0±1.3 7.2±1.5 0.65 Apgar score at 5 min 8.2±0.9 8.5±1.1 0.17 Preterm neonates 17 (48.6%) 90 (49.7%) 1.00 RDS 5 (14.3%) 22 (12.2%) 0.77 MAS 3 (8.6%) 10 (5.5%) 0.45 Antibiotic therapy 35 (100.0%) 81 (44.7%) <0.0001 Duration of antibiotic therapy (days) 10.3±4.7 2.9±3.6 <0.0001 Data are presented as mean±sd. Abbreviations: RDS, respiratory distress syndrome; MAS, meconium aspiration syndrome. 서유의하게높았다 (P <0.0001) (Table 2). 비감염군중조산아와만기출산아에서 PCT 를비교한결과조 산아는 0.55 (0.05-29.08) ng/ml, 만기출산아는 0.99 (0.05-46.15) ng/ml 의 PCT 측정치를나타냈으며양군간에유의한차이는관 찰되지않았다 (P = 0.35). 또한비감염군의조산아를재태기간에 따라분류하여 PCT 를비교했을때도 31 주이하의조산아의 PCT 는 0.61 (0.05-25.13) ng/ml 로 32 주이상의조산아의 0.43 (0.05-29.08) ng/ml 및만기출산아와차이를나타내지않았다 (P = 0.45, P = 0.25). 또한 CRP 도비감염군중조산아에서는 1.0 (0.1-13.0) mg/l, 만기출산아에서는 1.1 (0.1-79.0) mg/l 로유의한차이를나 타내지않았다 (P = 0.18). 재태기간별분류에서도 31 주이하의조 산아의 CRP 는 1.0 (0.1-10.0) mg/l 로 32 주이상의조산아 1.0 (0.1-13.0) mg/l 및만기출산아와비교하여유의한차이가없었다 (P = 0.11, P = 0.19). 세균감염군과비감염군간의유의한농도차이를보인 PCT 와 CRP 에대해신생아의세균감염을감별함에있어 PCT 및 CRP 의 진단적유용성을보기위해 ROC 분석을하였다. PCT 의경계치 2.75 ng/ml 에서민감도는 97.1% (95% CI, 85.1-99.9%), 특이도는 76.7% (95% CI, 69.8-82.6%) 이었으며 CRP 의경계치 3.1 mg/l 에서 민감도는 68.6% (95% CI, 50.7-83.1%), 특이도는 83.3% (95% CI, 77.1-88.5%) 를나타냈다. 일반적으로 PCT 검사에서제조사가전신 감염의경계치로제시하는 0.5 ng/ml 를적용할경우특이도는 27.8% 로감소하여위양성이높아졌고 CRP 는검사실자체정상범 위의상한치인 5.0 mg/l 를경계치로적용할경우민감도가 11.4% 로감소하여위음성의가능성이상승하였다. PCT 와 CRP 를같이 고려할경우민감도는 100%, 특이도는 74.4% 를나타냈다. 또한 PCT 와 CRP 의해당경계치에서 AUC 는각각 0.937 (95% CI, 0.896-0.965), 0.781 (95% CI, 0.720-0.834) 로두 AUC 간의차이는 0.156 (95% CI, 0.064-0.248) 으로통계학적으로유의하게세균감염의예 측에 PCT 가 CRP 보다우수하였다 (P = 0.0009) (Fig. 1). Table 2. Laboratory data of neonates with bacterial infection (infected group) and uninfected neonates (non-infected group) Infected group (N=35) Non-infected group (N=181) P value Hemoglobin (g/dl) 15.9 (11.4-21.0) 15.5 (7.5-19.8) 0.22 Platelets ( 10 9 /L) 236 (24-426) 244 (112-426) 0.35 Leukocytes ( 10 9 /L) 14.10 (5.70-43.70) 13.65 (2.20-40.60) 0.58 ANC ( 10 9 /L) 9.05 (1.69-30.92) 6.81 (0.51-26.29) 0.11 CRP (mg/l) 5.0 (0.4-90.5) 1.0 (0.1-70.9) <0.0001 PCT (ng/ml) 12.29 (2.29-160.22) 0.82 (0.05-46.15) <0.0001 Data are presented as median (range). Abbreviations: ANC, absolute neutrophil count; CRP, C-reactive protein; PCT, procalcitonin. www.labmedonline.org 87
Sensitivity 100 80 60 40 20 고찰 신생아세균감염의신속한진단을위한적절한진단표지자에 대해필요성이요구되어졌으며비감염성질환과패혈증을감별하 는표지자로보고된 PCT 를패혈증외의다른세균감염에서도적 용하고자하는여러연구가진행되었다. 다양한연령대의소아환 자를대상으로한이전의연구들은세균감염의진단에 PCT 가 CRP 보다우수하거나유사한진단적가치를가진다고보고하였으 며감염의중증도를반영하기도한다고하였다 [16-18]. 신생아를대상으로한본연구에서도백혈구수및호중구수는 세균감염군과비감염군간에차이를나타내지않았으나 PCT 및 CRP 는세균감염군과비감염군간에유의한차이를보여신생아 군에서도 PCT 및 CRP 는패혈증을포함한세균감염의진단표지 자로우수하였다. 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Procalcitionin CRP Fig. 1. Receiver operating characteristic curves of procalcitonin and C- reactive protein (CRP) in the prediction of bacterial infection 24 hr after birth. The areas under curve (95% confidence interval) for procalcitonin and CRP were 0.937 (0.896-0.965) and 0.781 (0.720-0.834), respectively, with a significant difference of 0.156 (0.064-0.248; P= 0.0009). Kordek 등 [16] 은초기신생아감염환아에서짧은재태기간, 낮 은출생체중, 높은조산아비율, 낮은 5 분의 Apgar 점수, 신생아호 흡곤란증후군및태변흡인증후군의높은빈도를보고하여임상 소견이세균감염의예측에활용될수있다고하였다. 반면본연 구에서는이러한임상소견이세균감염군과비감염군간에차이 를나타내지않아상이한결과를보였다. 그러나, 패혈증의심신생 아와비감염대조군간의재태기간이나출생체중의차이가없었다 고보고한이전의연구 [12] 도있으며신생아세균감염증에서 PCT 의유용성을평가한한국내보고 [14] 에서도 5 분의 Apgar 점수를 제외하고다른소견들은차이를나타내지않았음을고려할때임상소견의진단적활용성은제한적이라고생각되었다. 다만 5분의 Apgar 점수의경우 7점미만의점수를보인환아의빈도가세균감염군에서 8.6% 로비감염군의 2.8% 에비해높은경향을보여낮은 5분의 Apgar 점수는신생아의세균감염의진단인자로추가적인검토가필요하리라사료되었다. 출생직후 PCT는점차상승하여 24시간에가장높게상승하는것으로알려져있으나그기전은정확히알려져있지않다. 본연구에서도비감염군의 PCT 중앙값은 0.82 ng/ml이며 95% 상한치는 11.4 ng/ml 로일반적으로제조사에서건강한상태의기준으로제시하는 0.05 ng/ml 미만보다크게높아신생아에서의생리학적인 PCT의증가를확인할수있었다. 비록생리학적인 PCT의상승이있으나패혈증을가진신생아는세균감염이없는신생아에비해 24시간경과시점에서나타나는 PCT의증가정도가의미있게높다고보고 [8, 12] 되어왔으며본연구의결과도감염군에서의 PCT 중앙값은 12.29 ng/ml로비감염군에비해유의하게높아 PCT의진단적유용성을증명하였다. 비록신생아의세균감염의진단에있어서 PCT의적정경계치는명확히정립되어있지않으나본연구에서제시된세균감염을감별하는경계치는 2.75 ng/ml 로제조사에서전신감염의경계치로제시하는 0.5 ng/ml 과비교하여높은수치이었다. 이를통해출생초기의신생아세균감염의진단에 PCT를활용하기위해서는다수의신생아를대상으로한추가적인연구를통해출생일수를고려한경계치의설정이필요하다는것을확인할수있었다. 정상조산아와만기출산아의참고치를분석한최근의한연구 [10] 는재태주수가짧을수록 CRP는감소하고 PCT는상승한다고하였으며 Hofer 등 [19] 도 532명의신생아를대상으로한연구에서재태주수와 CRP의양의연관성을입증하였다. 반면 PCT를평가한다른연구들 [12, 20, 21] 에서는재태주수에따른 PCT의유의한차이는증명되지못하여 PCT는재태주수의영향을 CRP보다는덜받을가능성을시사하였다. 그러나, 본연구에서는 PCT 뿐만아니라 CRP 값에서도재태주수에따른유의한차이를관찰할수는없었다. 이는 PCT의경우 CRP에비해재태주수의영향이적으므로조산아와만기출산아여부에관계없이같은경계치를적용해도됨을의미하는것이다. 비록본연구에서는 CRP도재태주수별차이를나타내지않았으나이는간기능의미성숙에따른조산아에서의낮은 CRP 농도를보고한이전연구들과상이한결과로상대적으로적은대상환아수에기인되었을가능성이있다고사료되었다. 본연구에서감염군으로분류된환아중세균배양검사에서양성으로증명된경우는 17.4% 로적어신생아에서세균감염여부를배양검사로증명하는것은한계가있음을알수있었다. 이전의초기신생아감염에서 PCT의진단적유용성을평가한 88 www.labmedonline.org
연구들은 PCT가 CRP나 IL-6와함께이용되면세균감염을진단함에있어민감도와특이도가높다고하였다 [16, 22]. 그러나최근의 meta 분석에서는 PCT가신생아패혈증의진단에 CRP보다정확한표지자임이증명되었으며특히생후 24시간이내는 CRP보다민감하다는연구결과를보였다 [12, 23]. 본연구에서도혈청 PCT는 2.75 ng/ml의한계치를적용할경우민감도 97.1%, 특이도 76.7%, AUC 0.937로 CRP와비교하여 CRP보다세균감염의예측에우수하였다. 결론적으로생후 24시간의혈청 PCT는비감염군에비해세균감염군에서높았으나비감염군에서도생리적인상승이나타나므로신생아에특이적인경계치의설정이필요하였다. 초기신생아세균감염의진단에생후 24시간의혈청 PCT는 CRP보다민감한표지자로초기신생아세균감염의예측에유용하였다. 요약 배경 : 여러생화학표지자의사용은신생아에서세균감염의진단율을향상시켰으나여전히세균감염은신생아의유병률및사망률의주요원인이다. 최근혈청 procalcitonin (PCT) 이세균감염의검출을위한새로운표지자로연구되어왔다. 이에저자들은초기신생아세균감염에서 PCT의유용성을평가하고자하였으며 PCT의진단적효용성을 C-반응단백 (CRP) 과비교하였다. 방법 : 생후 24시간에 PCT가의뢰된 216명의신생아 (109명의만기출산아, 107명의조산아 ) 를대상적으로후향적으로진행하였다. 35명이감염군으로분류되었으며감염군에서배양양성률은 17.4% 이었다. 임상자료, PCT, CRP, 백혈구수및호중구수가조사되었다. PCT와 CRP의진단적효용성은 receiver operating characteristic analysis로분석하였다. 결과 : 감염군의 PCT (0.82 vs. 12.29 ng/ml, P <0.0001) 와 CRP (1.0 vs. 5.0 mg/l, P <0.0001) 의중앙값은비감염군보다유의하게높았으나백혈구수나호중구수는차이를보이지않았다. PCT는경계치 2.75 ng/ml에서민감도 97.1%, 특이도 76.7% 를나타냈으며 CRP 는경계치 3.1 mg/l에서민감도 68.6%, 특이도 83.3% 이었다. 또한 PCT와 CRP의곡선하면적은각각 0.937 (95% CI, 0.896-0.965) 및 0.781 (95% CI, 0.720-0.834) 이었다. 결론 : 생후 24시간의 PCT는 CRP보다세균감염의보다민감한표지자이며초기신생아세균감염의예측에유용하다. REFERENCES 1. Osrin D, Vergnano S, Costello A. Serious bacterial infections in newborn infants in developing countries. Curr Opin Infect Dis 2004;17:217-24. 2. Craig JC, Williams GJ, Jones M, Codarini M, Macaskill P, Hayen A, et al. The accuracy of clinical symptoms and signs for the diagnosis of serious bacterial infection in young febrile children: prospective cohort study of 15781 febrile illnesses. BMJ 2010;340:c1594. 3. Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infections in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51:939-59. 4. Van den Bruel A, Thompson MJ, Haj-Hassan T, Stevens R, Moll H, Lakhanpaul M, et al. Diagnostic value of laboratory tests in identifying serious infections in febrile children: systematic review. BMJ 2011;342: d3082. 5. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993;341:515-8. 6. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004;39:206-17. 7. Galetto-Lacour A, Zamora SA, Andreola B, Bressan S, Lacroix L, Da Dalt L, et al. Validation of a laboratory risk index score for the identification of severe bacterial infection in children with fever without source. Arch Dis Child 2010;95:968-73. 8. Chiesa C, Panero A, Rossi N, Stegagno M, De Giusti M, Osborn JF, et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis 1998;26:664-72. 9. Sachse C, Dressler F, Henkel E. Increased serum procalcitonin in newborn infants without infection. Clin Chem 1998;44:1343-4. 10. Chiesa C, Natale F, Pascone R, Osborn JF, Pacifico L, Bonci E, et al. C reactive protein and procalcitonin: reference intervals for preterm and term newborns during the early neonatal period. Clin Chim Acta 2011; 412:1053-9. 11. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau GE, et al. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6 and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402. 12. Altunhan H, Annagür A, Örs R, Mehmetoğlu I. Procalcitonin measurement at 24 hours of age may be helpful in the prompt diagnosis of early-onset neonatal sepsis. Int J Infect Dis 2011;15:854-8. 13. Nnanna II, Ehis OJ, Sidiquo II, Nnanna IG, Adekunle O. Serum procalcitonin: Early detection of neonatal bacteremia and septicemia in a tertiary healthcare facility. N Am J Med Sci 2011;3:157-60. 14. Kim EK, Lee BS, Lee JA, Jo HS, Park JD, Kim BI, et al. Clinical availability of serum procalcitonin level in the diagnosis of neonatal bacterial infection. J Korean Soc Neonatol 2001;8:211-21. www.labmedonline.org 89
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