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서웅 한
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1 소아알레르기호흡기 : 제 22 권제 1 호, pp110~115, 2012 년 1) 소아하기도호흡기감염에서항생제치료가이드라인으로서의혈청 procalcitonin 의임상적유용성 충남대학교의학전문대학원소아과학교실 임한혁ㆍ강혜진ㆍ양은애ㆍ이재호 Clinical Usefulness of Procalcitonin as Guideline of Antibiotic Treatment in Children with Respiratory Tract Infection Han Hyuk Lim, MD, Hye Jin Kang, MD, Eun Ae Yang, MD, Jae Ho Lee, MD, PhD Department of Pediatrics, Chungnam National University School of Medicine, Daejeon, Korea Purpose : Procalcitonin (PCT), a precursor of calcitonin, has been described as a biomarker of bacterial infection and inflammation. This study was performed to evaluate the clinical usefulness of PCT levels and to reduce the unnecessary usage of antibiotics in children with lower respiratory tract infection (RTI). Methods : Eighty-eight children, with lower RTI, under the age of 5 years, who were admitted to Chungnam National University Hospital, between May 2010 and December 2010, were enrolled. White blood cell counts, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, and PCT were measured. Blood and sputum cultures were performed to identify the causative bacteria and reverse transcription-polymerase chain reaction for the viruses. Clinical features were reviewed, retrospectively. Results : The mean participant age was 1.9±1.5 years. The cut-off value for serum PCT levels, which was derived from the receiver-operator characteristic curve, was 0.11 ng/ml. In 29 patients (33.0%) with low PCT levels (<0.11 ng/ml), antibiotic therapy showed no benefit for clinical and laboratory findings. However, in 59 patients (67.1%) with high PCT levels ( 0.11 ng/ml), hospitalization (P =0.005) and fever (P =0.054) exhibited a shorter duration, after antibiotic therapy. Conclusion : A single initial serum PCT levels ( 0.11 ng/ml) may be clinically useful to give a guideline for antibiotic treatment in children with lower respiratory tract infection and to reduce the unnecessary usage of antibiotics. [Pediatr Allergy Respir Dis(Korea) 2012;22: ] Key Words : Procalcitonin, Inflammation, Respiratory tract infection, Antibiotics 서 감염에대한진단기술이발달하여도소아에서호흡기 론 접수 : 2012 년 2 월 10 일, 수정 : 2012 년 3 월 13 일승인 : 2012 년 3 월 20 일책임저자 : 이재호, 대전광역시중구문화로 33 충남대학교의학전문대학원소아과학교실 Tel : 042) Fax : 042) immlee@cnu.ac.kr 감염을유발시키는원인병원체를임상적으로구별하는것은쉽지않다. 특히세균성감염에서병인균을검사할수있는정확하고신속한방법이보편적으로유용되지않고있어현실적으로부적절하게항생제를사용하게되는원인이되고있다. 1) 그러므로 Virkki 등 1) 은임상적으로바이러스감염과세균성호흡기감염을구별하기위해발열양상등의특징적인임상적소견, 말초혈액백혈구수, 적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR), C-reacti

2 임한혁등 : 소아호흡기감염에서 procalcitonin 의임상적유용성 ve protein (CRP) 를포함한혈액학적소견과흉부 X-선을이용한방사선학적소견들을종합적으로활용하였으나호흡기감염의원인균을구분하기에는한계가있었다. 2,3) 칼시토닌의전구물질인혈청 Procalcitonin (PCT) 이새로운염증표지자로밝혀지면서세균성감염과비감염성전신염증성반응, 외상, 신경내분비종양등에서 CRP 보다유용한지표로활용되는것이제안되고있다. 4,5) 소아에서도요로감염, 뇌수막염, 원인미상의발열및중성구감소성열에서혈청 PCT 값이의미있게증가되는것이보고되었다. 4-7) 그러나소아의세균성호흡기감염에서혈청 PCT 값의유용성에대한연구가부족한실정이다. 8-10) 그러므로저자들은혈청 PCT 값이바이러스감염과세균감염을구별할수있는인자로활용되고, 항생제를사용하는데필요한기준값을결정하기위한지표를제시하기위해하기도호흡기감염으로입원한소아들을대상으로입원당시측정한혈청 PCT 값과임상적소견들을비교분석하였다. 대상및방법 1. 대상 2010 년 3월부터 2010 년 12월까지충남대학교병원소아청소년과에입원하여하기도호흡기감염으로진단되어치료받은 5세미만의환아 88 명을대상으로하였다. 임상적으로폐렴은 38 이상의발열, 기침과가래등의호흡기증상, 청진상수포음, 호흡음감소등의소견과흉부방사선검사에서폐의침윤소견등을나타냈을경우진단하였다. 폐염환아들중에서내원 7일이내에항생제를사용한과거력이있거나스테로이드등의면역조절제를사용한경우, 입원 48시간이후에발생한병원내호흡기감염은제외하였다. 2. 방법입원첫째날에환아나이, 성별, 임상증상, 항생제사용등에대한병력을조사하였고, 혈액에서말초혈액백혈구수, ESR, CRP, PCT 등을측정하였다. 혈청 PCT 은 VIDAS (BRAHMS PCT, biomerieux, Marcy L'Etoile, France) 를이용한효소연관형광면역검사법 (enzyme-linked fluorescent immunoassay) 으로정량측정하였다. 원인균확인을위해입원당시혈액및객담배양검사, 인후부도말검사, anti-streptolysin O 검사를시행하였다. 세균성감염에의한하기도호흡기감염은고열을동반한특징적인임상증상과함께, 혈액에서세균이동정되거나염증성검사수치가증가하고, 흉부방사선검사에서엽성폐렴 (lobar pneumonia) 이확인된경우, 항생제치료후 72 시간내에임상증상이호전된경우, 마이코플라즈마감염의증거가있는경우로한정하였고항생제치료는통상적인가이드라인에따라수행하였다. 마이코플라즈마폐렴은입원당시적혈구응집억제시험 (hemagglutination inhibition assay) 으로검사한초회항체가 (mycoplasma immunoglobulin [Ig] G) 가 1:640 이상이거나, 입원 7일째시행한회복기혈청에서항체가또는한냉응집소수치가 4배이상증가한경우와효소면역측정법으로검사한마이코플라즈마항체 (mycoplasma IgM) 가양성인경우진단되었다. 원인바이러스는비인두분비물을흡입하여 Seeplex RV Detection kit (Seegene, Seoul, Korea) 을이용한바이러스다중역전사중합효소연쇄반응 (reverse transcription-polymerase chain reaction) 검사방법으로 RS 바이러스 (respiratory syncytial viruses A and B), 인플루엔자바이러스 (influenza viruses A and B), 파라인플루엔자바이러스 (parainfluenza viruses 1, 2, 3), 아데노바이러스 (adenovirus), 리노바이러스 (human rhinovirus), human metapneumovirus 및코로나바이러스 (coronaviruses OC43, 229E/NL43) 를확인하였다. 본연구는보호자의동의와충남대학교병원임상심사위원회 (Institutional Review Board, IRB) 의심의를받고수행되었다 (IRB No ). 3. 통계학적분석통계분석은 SPSS ver (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 를이용하였고, 환아의나이, 성별, 발열기간, 입원기간은평균과표준편차로표시하였으며, 임상적특징, 혈액학적소견과항생제치료와의관계는 Spearman s 상관분석과단변량및다변량회귀분석을시행하였다. 바이러스및세균성호흡기감염을구별하는 PCT 의 cut-off 값을구하기위해상대수행능곡선 (receiver operating characteristic curve, ROC 곡선 ) 을사용하였고, 항생제사용에대한혈청 PCT 의상대위험도 (relative risk) 를구하기위해 Fisher s exact test 를사용하였다. 신뢰구간은 95% 로정하였고, 유의수준은 P 값이 0.05 미만인경우로정의하였다

3 Han Hyuk Lim, et al. : Clinical Usefulness of Procalcitonin in Children with Lower Respiratory Tract Infection PCT 값이높은군에서는 59 명중 47 명 (79.7%) 에서항생 결 과 제를사용하였으며, 항생제치료를받은환아들의입원기간이통계적으로유의하게줄었고 (P =0.005), 입원후발열 1. 대상환자 기간은통계적으로유의하지않으나감소된경향을나타내었다.(P =0.054) (Table 2) 대상환아의남녀비는 1.15:1 ( 남 47, 여 41), 평균나이는 1.9±1.5 세였다. 평균입원기간은 5.8±2.0일, 발열기간은 4.9±3.0일이었고, 63명의환아 (71.6%) 에서항생제치료를받았다. 고 PCT 은칼시토닌의전구물질이며 116 개의아미노산으 찰 2. Procalcitonin 의 cut-off 값에따른임상적특징 ROC 곡선에서 PCT 의 cut-off 값은 0.11 ng/ml 로민감도와특이도는각각 74.6%, 52% 였다.(Fig. 1) 혈청 PCT 이 0.11 ng/ml 미만인환아 29명 (32.95%) 은혈청 PCT 값이낮은군, 0.11 ng/ml 이상인환아 59명 (67.05%) 은혈청 PCT 값이높은군으로분류하였다. 입원기간, 발열기간, CRP 는혈청 PCT 값이낮은군보다높은군에서통계적으로유의하게높았고,(P ) 항생제사용은혈청 PCT 값이높은군에서유의하게더많았다.(P =0.017) 말초혈액의백혈구와절대중성구수는통계학적으로유의한차이가없었다.(Table 1) 3. Procalcitonin 의 cut-off 값에따른항생제치료효과비교 혈청 PCT 값이낮은군에서 29명중 16명 (55.2%) 이항생제치료를받았으며, 항생제사용유무에따른입원기간, 발열기간, 말초혈액의백혈구와절대중성구수, ESR, CRP, 혈청 PCT 값은유의한차이가없었다. 반면혈청 Fig. 1. The-cut off point for serum procalcitonin levels in children with lower respiratory tract infection. A serum procalcitonin level of 0.11 ng/ml has 74.6% sensitivity and 52% specificity for antibiotic use. ROC, receiver operating characteristic. Table 1. Clinical and Laboratory Differences according to Serum Procalcitonin Levels Variable Low (<0.11 ng/ml, n=29) Procalcitonin (n=88) High ( 0.11 ng/ml, n=59) P -value Duration of hospitalization (day) Duration of fever (day) Before admission After admission Use of antibiotics WBC (/mm 3 ) ANC (/mm 3 ) CRP (mg/dl) 5.0 ( ) 3.0 ( ) 0.0 ( ) 1.0 ( ) 16 (55.2) 11,100 (5,400-26,400) 3,599 (983-18,163) 0.51 ( ) 6.0 ( ) 6.0 ( ) 3.0 ( ) 3.0 ( ) 47 (79.7) 11,350 (2,910-24,700) 6,178 (489-18,896) 2.85 ( ) Values are presented as median (range) or number (%). WBC, white blood cell; ANC, absolute neutrophil count; CRP, C-reactive protein

4 임한혁등 : 소아호흡기감염에서 procalcitonin 의임상적유용성 Table 2. Clinical and Laboratory Differences according to Antibiotic Treatment in the Group with Low and High Serum Procalcitonin Levels Low PCT level (<0.11 ng/ml) High PCT levels ( 0.11 ng/ml) Variable Antibiotic use (n=29) Yes (n=16) No (n=13) P -value Antibiotic use (n=59) Yes (n=47) No (n=12) P -value Duration of hospitalization (day) Duration of fever (day) WBC (mm 3 ) ANC (mm 3 ) CRP (mg/dl) ( ) ( ) ( ) ( ) 11,300 10,670 (7,390-21,000) (5,400-56,400) 4,590 3,457 (1,640-12,328) (983-18,163) ( ) ( ) ( ) 4.8 ( ) 11,800 (3,300-24,700) 5,837 (1,600-18,896) 3.45 ( ) 6.1 ( ) 6.0 ( ,855 (2,910-16,340) 6,261 (489-14,592) 0.38 ( ) Values are presented as median (range). WBC, white blood cell; ANC, absolute neutrophil count; CRP, C-reactive protein. 로이루어진펩타이드로심한세균감염시에현저히증가한다. 5) 이는 interleukin (IL)-1, IL-6, tumor necrosis factor (TNF)-α 를포함하여세포성면역과관련되어있는체액성인자및내독소에의해증가되는것으로알려져있다. 4,5) 또한 PCT 은전형적인호르몬발현형태나염증자극에대한반응을나타내지않으면서싸이토카인과비슷한양상을나타내기때문에 hormokine 으로불리기도한다. 11) 바이러스와세균성감염을감별하는데 PCT 의이러한특성들이유용하게활용되고있다. 기침, 가래, 발열등의임상증상과방사선소견등에의해서호흡기감염원인균의종류를명확하게구분할수없기때문에이러한임상적소견에대한정보에의해서항생제사용여부를결정하기가어렵다. 11,12) 따라서세균성호흡기감염을확인하기위해서혈청또는기관지폐포세척액에서 proinflammatory cytokine (TNF-α, IL-1, and IL- 6), coagulation cascade에관여하는인자 (plasminogen activator inhibitor-1), anti-inflammatory cytokine (IL- 1 receptor antagonist, IL-10) 등의생화학적표지자들에대한연구가수행되어왔다. 12) 이와같은연구에서기관지폐포세척액의 soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (strem) 의값이의미있는결과를나타냈으나임상에서 strem 의측정이용이하지않아활용되지못하고있다. 13) 그러므로세균성감염여부를확인하기위한표지자로현재혈청 CRP 와 PCT 값이많이활용되고있다. 8,14) 기존치료지침에따라항생제를사용한군과 PCT 값에근거하여항생제를사용한군에서의연구결과치료에따른예후는두군간에차이가없었으나감염질환에서혈청 PCT 값에근거하여항생제치료를시행한군에서항생제사용률이낮고항생제로인한부작용이감소하였다고많은연구결과들이보고되었다 15-20). 성인의메타분석연구에서 Tang 등 15) 은감염이있는환자에서현재와같은고식적인항생제치료방법보다연속적으로혈청 PCT 값을측정하여항생제를사용하는것이더합리적일수있다고하였다. 혈청 PCT 값을기반으로한항생제치료방법은전체입원기간과사망률을감소시키지못했으나항생제남용감소와항생제치료기간, 집중치료실에서의재원기간을단축시켰다. 다른보고에서성인의지역사회폐렴치료에서혈청 PCT 값이 0.1 ng/ml 미만인경우에는항생제투여를반드시중지하고, 0.25 ng/ml 미만인경우항생제사용중단을권장하고, 0.25 ng/ml 이상에서는항생제사용을권장하고 0.5 ng/ml 이상에서는반드시항생제를투여하는항생제사용지침에따라항생제를사용한군에서항생제사용이안전하게점차감소하였다. 16,17) 성인의하부호흡기감염환자입원시에시행한혈청 PCT 값을확인하기전에입원당시환자상태에대한의료진의판단에따라항생제치료를시작하였다가혈청 PCT 검사결과가 0.25 ng/ml 미만인경우사용하고있는항생제를중단한연구에서 PCT 값에근거한항생제치료가치료결과에특별한영향없이입원기간을단축시키지는못했으나항생제사용기간을 25%

5 Han Hyuk Lim, et al. : Clinical Usefulness of Procalcitonin in Children with Lower Respiratory Tract Infection 감소시켰다. 18) Schuetz 등 19) 은초기 PCT 값이 0.25 ng/ ml 미만인호흡기감염에서도, 호흡부전, 활력증후불안, 기존의중증장애, 중환자실입원, 면역억제상태, 국소농양, 인공환기를필요로하는만성폐쇄성폐질환, 병발감염증인경우에는항생제치료를유지하라고권고하고있다. 소아폐렴에서혈청 PCT 값이 0.12 ng/ml 미만또는 0.25 ng/ml 미만이면서심각한질병의징후가없는경우항생제사용중단을제안하고있다, 12,19) 그러나 PCT 검사로비전형적세균과바이러스감염을완전히감별할수없기때문에혈청 PCT 값한가지만으로항생제치료중단을결정하기에는어려움이있다. 20) 본연구에서저자들은바이러스와세균감염을구별하는데 ROC 곡선을사용하여 0.11 ng/ml 의혈청 PCT 값의 cut-off 값을설정하였다. 혈청 PCT 값이 0.11 ng/ml 보다낮은군에서항생제사용에따른치료결과에영향을나타내지못하기때문에 0.11 ng/ml 값은비세균성감염을의미하는 cut-off 값이라평가할수있다. 그러므로본연구에서혈청 PCT 값이 0.11 ng/ml 미만인수치는하기도호흡기감염이바이러스에의한감염또는항생제치료를필요로하지않는염증반응에의한질환인것을시사하고있다. 결론적으로혈청 PCT 측정값 (0.11 ng/ml) 이소아하기도호흡기감염에서항생제치료여부를결정하는데필요한요소로활용될수있고, 나아가서는불필요한항생제사용을감소시키는데기여할것으로기대된다. 본연구는후향적연구이면서대상환아수가적고모든환자에서세균성하기도호흡기감염을확진할수없었다는한계점이있었다. 그러므로항생제사용에대한정확한혈청 PCT 값에대한가이드라인을제시하기위해서는전향적이고다기관적으로연구가이루어져야할것이다. 요약목적 : 칼시토닌의전구물질인혈청 procalcitonin (PCT) 은세균성감염및염증반응의새로운표지자로제안되어이에본연구는항생제의불필요한사용을예방하기위해소아의하기도호흡기감염에서혈청 PCT 의임상적유용성을알아보고자한다. 방법 : 2010년 3월부터 2010년 12월까지충남대학교병원소아청소년과에입원하여하기도호흡기감염으로치료받은 5세미만의환아 88명을대상으로하였다. 입원당시말초혈액백혈구수, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), PCT 을측정하였고, 원인균확인을위해입원당시혈액배양검사및바이러스다중역전사중합효소연쇄반응 (reverse transcriptionpolymerase chain reaction) 검사를시행하였다. 임상양상은후향적으로조사하였다. 결과 : 대상환아의평균나이는 1.9±1.5세였다. Receiver operating characteristic 곡선에서 PCT 값의 cut-off 값은 0.11 ng/ml 이었다. 혈청 PCT 값이 0.11 ng/ml 미만으로서혈청 PCT 값이낮은군으로분류된 29명환아에서항생제사용유무에따른임상증상, 말초혈액백혈구수, ESR 및 CRP 값은유의한차이를보이지않았다. 반면, 혈청 PCT 값이높은군 (PCT 0.11 ng/ml) 에서항생제사용이환자들의입원기간 (P =0.005) 과입원후발열기간 (P = 0.054) 을호전시키는데도움이되었다. 결론 : 소아하기도호흡기감염에서혈청 PCT 측정값 (0.11 ng/ml) 이항생제치료여부를결정하는데필요한요소로활용되고, 불필요한항생제사용을감소시키는데기여할것으로기대된다. 참고문헌 1. Virkki R, Juven T, Rikalainen H, Svedström E, Mertsola J, Ruuskanen O. Differentiation of bacterial and viral pneumonia in children. Thorax 2002;57: Nohynek H, Valkeila E, Leinonen M, Eskola J. Erythrocyte sedimentation rate, white blood cell count and serum C-reactive protein in assessing etiologic diagnosis of acute lower respiratory infections in children. Pediatr Infect Dis J 1995;14: Courtoy I, Lande AE, Turner RB. Accuracy of radiographic differentiation of bacterial from nonbacterial pneumonia. Clin Pediatr (Phila) 1989;28: Deis JN, Creech CB, Estrada CM, Abramo TJ. Procalcitonin as a marker of severe bacterial infection in children in the emergency department. Pediatr Emerg Care 2010;26: Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: clinical utility and limitations. Crit Care Med 2008;36: Gendrel D, Raymond J, Assicot M, Moulin F, Iniguez JL, Lebon P, et al. Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis 1997;24:

6 임한혁등 : 소아호흡기감염에서 procalcitonin 의임상적유용성 Pecile P, Miorin E, Romanello C, Falleti E, Valent F, Giacomuzzi F, et al. Procalcitonin: a marker of severity of acute pyelonephritis among children. Pediatrics 2004;114:e Toikka P, Irjala K, Juvén T, Virkki R, Mertsola J, Leinonen M, et al. Serum procalcitonin, C-reactive protein and interleukin-6 for distinguishing bacterial and viral pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19: Don M, Valent F, Korppi M, Falleti E, De Candia A, Fasoli L, et al. Efficacy of serum procalcitonin in evaluating severity of community-acquired pneumonia in childhood. Scand J Infect Dis 2007;39: Resch B, Gusenleitner W, Müller W. Procalcitonin, interleukin-6, C-reactive protein and leukocyte counts in infants with bronchiolitis. Pediatr Infect Dis J 2003;22: Christ-Crain M, Müller B. Biomarkers in respiratory tract infections: diagnostic guides to antibiotic prescription, prognostic markers and mediators. Eur Respir J 2007;30: Niederman MS. Biological markers to determine eligibility in trials for community-acquired pneumonia: a focus on procalcitonin. Clin Infect Dis 2008;47 Suppl 3:S Gibot S, Cravoisy A, Levy B, Bene MC, Faure G, Bollaert PE. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia. N Engl J Med 2004;350: Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004;39: Tang H, Huang T, Jing J, Shen H, Cui W. Effect of procalcitonin-guided treatment in patients with infections: a systematic review and metaanalysis. Infection 2009;37: Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, M ller C, Miedinger D, Huber PR, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;174: Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, Falconnier C, Wolbers M, Widmer I, et al. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial. JAMA 2009;302: Kristoffersen KB, Søgaard OS, Wejse C, Black FT, Greve T, Tarp B, et al. Antibiotic treatment interruption of suspected lower respiratory tract infections based on a single procalcitonin measurement at hospital admission--a randomized trial. Clin Microbiol Infect 2009; 15: Schuetz P, Christ-Crain M, Albrich W, Zimmerli W, Mueller B; ProHOSP Study Group. Guidance of antibiotic therapy with procalcitonin in lower respiratory tract infections: insights into the ProHOSP study. Virulence 2010;1: Nascimento-Carvalho CM, Cardoso MR, Barral A, Araújo-Neto CA, Guerin S, Saukkoriipi A, et al. Procalcitonin is useful in identifying bacteraemia among children with pneumonia. Scand J Infect Dis 2010;42:

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