대한소아신장학회지제 15 권제 1 호 2011년 종설 DOI 10.3339/jkspn.2011.15.1.22 1) 중추신경계에미치는소아고혈압의영향 인제대학교해운대백병원소아과학교실 허윤정 = Abstract = The Effect of Systemic Hypertension on the Pediatric Brain Yun Jung Hur, M.D. Department of Pediatrics, Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine Hypertension is one of the most common chronic diseases in childhood and adolescence. Untreated hypertension adversely affects many organs including heart, brain, kidney and peripheral arteries. We reviewed the complication of central nervous system caused by pediatric hypertension. Cerebral blood flows are maintained constantly in response to changes in blood pressure by cerebral autoregulation. Severe hypertension which destructs cerebral autoregulation results in acute hypertensive encephalopathy syndrome, ischemic or hemorrhagic stroke. Chronic pediatric hypertension induces learning disability and cognitive defect which are subclinical symptom prior to brain damage caused by severe hypertension. We should consider the effect of hypertension on pediatric brain because appropriate antihypertensive drugs could prevent these complications. (J Korean Soc Pediatr Nephrol 2011;15:22-28) Key Words : Hypertension, Hypertensive encephalopathy, Stroke, Communication disorders 서 고혈압은소아천식, 소아비만과더불어소아청 소년시기에흔히볼수있는만성질환중하나이다. 연령이증가하거나비만환자가늘어날수록고혈압 의유병률은증가한다 [1]. 소아고혈압은혈압의측 정수치를기준으로정의하는것이아니라건강한 소아에서나이, 성별등을고려하여측정한혈압의 정상분포도를기준으로하여수축기와확장기혈압 접수 : 2011년 3월 16 일, 수정 : 2011년 3월 30일 승인 : 2011년 3월 31일 책임저자 : 허윤정, 부산시해운대구좌동 1435번지 해운대백병원소아청소년과 Tel : 051)797-2006 Fax : 051)797-0032 E-mail : H00105@paik.ac.kr 론 이정상분포도의 95% 이상인경우를말한다. 소아 고혈압은 1단계와 2단계고혈압으로나뉘어지며혈 압분포도의 95 percentile 이상에서 99 percen- tile+5 mmhg 까지는 1 단계고혈압, 99 percentile +5 mmhg 이상일때에는 2단계고혈압으로정의한 다 [1, 2]. 영유아기에는고혈압의증상이모호할뿐만아니 라혈압측정이용이하지않아소아청소년시기에 시행하는통상적인진찰에서고혈압으로진단되는 경우가흔하다. 이렇게진단된소아고혈압은성인과 마찬가지로심혈관질환, 신질환, 말초동맥질환과 뇌혈관질환등의합병증을일으킬수있다. 특히, 소 아는성장과성숙의시기이므로고혈압이미치는영 향이성인과는다를수밖에없다. 그러므로소아고 혈압이진단되면혈압을떨어뜨리는데에만급급할 - 22 -
대한소아신장학회지 : 제 15 권제 1 호 2011년 것이아니라고혈압이소아의장기에어떤영향을미 치는지에대해서도염두해둬야한다. 여기서우리 는고혈압이미치는여러장기중소아의뇌에미치 는영향에대해알아보고자한다. 심박출량의약 본 론 15% 의혈액이뇌로들어오게되 는데, 이때뇌혈류량 (cerebral blood flow; CBF) 은뇌관류압 (cerebral perfusion pressure; CPP) 과뇌혈관저항성 (cerebral vascular resistance; CVR) 에의해결정된다(CBF=CPP/CVR). 뇌관 류압은평균동맥압 (mean arterial pressure; MAP) 과두개강내압(intracranial pressure; ICP) 의차이(CPP=MAP-ICP) 로, 고혈압이발생하게 되면뇌관류압이상승하여뇌혈류량이증가할것같 지만실제로는그렇지않다. 이는혈압의변화에따 라뇌혈류량을일정하게유지시켜주는대뇌자동조 절(cerebral autoregulation) 기전때문이다 [3, 4]. 즉, 혈압이상승하면뇌혈관의저항이증가하며반대 로혈압이하강하면뇌혈관의저항이감소하여뇌혈 류량이일정하게유지된다. 성인의경우, 평균동맥압 이 60-160 mmhg 이거나뇌관류압이 50-150 mmhg 일때는대뇌자동조절기전에의해뇌혈류 량이유지되나그범위를초과하게되면대뇌의항 상성이파괴된다 (Fig. 1). 즉, 혈관내피가손상되 어혈액뇌장벽(blood brain barrier) 이파괴되고 체액, 단백질, 혈액내용물들이빠져나가면서뇌허 혈이발생하게된다[3]. 소아를대상으로한대뇌자 동조절기전에대한연구는아직미미하지만그기전 은성인과유사할것으로보고있다. 항상성을유지 하는대뇌자동조절기전이파괴되면급성으로는급 성고혈압뇌병증 (acute hypertensive encephalo- pathy syndrome), 허혈성및출혈성뇌경색등이 발생하며만성으로는인지기능및학습장애, 치매등 이발생할수있다. 급성고혈압뇌병증 (Acute hypertensive encephalopathy syndrome) 의식장애, 두통, 경련, 초점성뇌신경이상, 시야 장애등을증상으로하는급성고혈압뇌병증은혈압 의조절과함께증상및증후가소실되는가역적질 환이다. 고혈압만으로발생하는경우가 60% 에이르 Fig. 1. Cerbrovascular autoregulation. Cerebral blood flows (thin line) are maintained constantly in the range of mean arterial pressure 60 to 160 mmhg (gray colored square) because of the constriction or dilation of cerebral vessel diameter (thick line) in response to change in mean arterial pressure. - 23 -
허윤정 : 중추신경계에미치는소아고혈압의영향 며그이외에면역억제제, 스테로이드등의약제사 용, 면역질환, 감염, 이식등과함께고혈압이연관 되어서도발생한다. 특히신장질환과연관되어발생 하는비율이 25% 에이른다 [5, 6]. 병태생리학적기전이명확히밝혀지진않았으나 중증고혈압에의해대뇌자동조절기전과혈액뇌 장벽이파괴되어급성고혈압뇌병증이발생하는것 으로알려져있다[6]. 즉, 혈압이급격히상승하면 뇌동맥에과부하가걸리게되고그로인해대뇌자동 조절기전과혈액뇌장벽이파괴된다. 이렇게파괴 된혈액뇌장벽을통해체액, 단백질, 혈액내용물들 이빠져나가면서혈관성뇌부종을일으켜급성고혈 압뇌병증이발생한다는가설이다. 혈압의상승에따 라뇌혈관이수축되고그로인해뇌허혈이발생하여 급성고혈압뇌병증이발생한다는가설도존재하나 단일광자단층촬영과자기공명영상의확산영상 을통해병변부위에혈류량이증가한다는사실이확 인되어혈관성뇌부종에의한급성고혈압뇌병증이 증명되었다 [6]. 급성고혈압뇌병증은주로후두부백질을침범하 는데이는대뇌자동조절기전이후두부에서미약하 게작용한다는사실과일치한다. 혈압이상승하면 근원성반응과신경성반응에의해뇌혈관저항이증 가되어뇌혈류량이조절된다 [7]. 근원성요소는혈 관평활근의확장에의하며신경학적요소는교감신 경계의분포에의해결정된다. 즉뇌의후두부에는 교감신경이전두부에비해적게분포되어있어서혈 압의상승에적절히반응하지못해혈압이상대적으 로낮아도대뇌자동조절기전이파괴될수있다. 이런이유로대부분의병변이후두부에발생하기는 하지만고혈압의중증도에따라전두부, 뇌간, 기저 핵, 소뇌등에도병변이발생할수있다[3, 7]. 뇌출 혈이약 5-17% 에서동반되어나타나는데고혈압 의정도가심할수록출혈의빈도가증가하는것은아 니며주로이종형골수이식이나혈액학적이상과동 반되어나타난다. 급성고혈압뇌병증이가역적인질 병의경과를가진다고하더라도출혈이동반된경우 에는비가역적인뇌신경손상을보이는경우가많고 그예후또한좋지않다 [8, 9]. 급성고혈압뇌병증은자기공명영상으로쉽게 진단이가능하지만뇌경색, 종양에의한뇌전이, 급 성파종성뇌척수염, 고혈압이동반된요독에의한 뇌병증과자가면역질환등과감별되야한다. 예를 들면전신성홍반성루푸스환자에서급성고혈압뇌 병증이발생한경우와중추신경계뇌혈관염을동반 한전신성홍반성루푸스환자를감별해야한다 [10]. 전자의경우, 즉각적인항고혈압치료가필요하며이 와더불어면역억제제의중단을고려해야한다. 물론 면역억제제를중단하는것보다는급성고혈압뇌병 증의원인으로알려져있지않은 mycophenolate mofetil 같은면역억제제로바꾸는것이필요하다. 그러나후자의경우에는면역억제제를더적극적으 로사용하여증상을완화시켜야한다[10]. 급성고 혈압뇌병증은혈압의조절과함께증상및증후가 소실되는가역적질환이지만만약진단이지연되거 나혈압조절에실패하거나발작이오래가거나진단 이잘못되었을경우에는뇌경색의발생과더불어비 가역적인뇌손상으로인한장기적인신경학적결함 이올수있다. 그러므로즉각적인진단과치료가무 엇보다도중요하며고혈압이있는소아를치료할경 우급성고혈압뇌병증이발생할가능성에대해염두 해야한다. 뇌경색 뇌경색에는허헐성뇌경색과출혈성뇌경색이있 다. 허혈성뇌경색은혈전등에의해뇌혈관이막히 면서생기는질환이며출혈성뇌경색은어떤원인에 의해뇌혈관이파괴되면서출혈이생기는것을말한 다. 고혈압, 고지혈증, 당뇨, 흡연, 동맥경화증등이 뇌경색을일으킬수있는데특히고혈압은허혈성뇌 경색뿐만아니라출혈성뇌경색을일으키는단독위 험인자이다. 그러나소아의경우, 고혈압에의한뇌 경색보다는뇌동맥혈관병증, 혈관기형, 선천성심 - 24 -
대한소아신장학회지 : 제 15 권제 1 호 2011년 장질환, 감염, 외상, sickle cell anemia, 혈액학적 이상등에의한허혈성뇌경색이훨씬흔하다 [11]. 물론출혈성뇌경색의경우, 허혈성뇌경색보다는고 혈압에의해발생할가능성이높으나이에대한소아 연구는아직미미한상태이다. 그만큼소아에게는고 혈압이뇌경색의단일위험요인은아니다. 그러나여 러인자와결합해서위험요인이될수는있다. 특히 sickle cell anemia 가있는환아에서고혈압이동반 될경우뇌경색이발생할가능성은높다 [3]. 고혈압은오랜기간치료해야하는만성질환으로 뇌경색의위험요인인동맥경화증과밀접한관계에 있으며고혈압에의해초기동맥경화증이진행될수 있다. 즉고혈압에의해혈관의내피가손상되면혈 관의평활근의세포가증식하게된다. 이상태가지 속되면 hyperplastic arteriosclerosis 와평활근 세포사가발생하여혈관벽은콜라겐으로대치된다 [11]. 이런기전으로동맥경화증을진행시킬수있 는데아직까지소아고혈압이혈관에미치는영향에 대한연구는미미하다. 그러나소아청소년기를거치 면서장기적으로동맥경화증의위험요인이될수는 있다고한다 [3]. 급성기에혈압을효과적으로조절해야할것인지 에대해서는소아뿐만아니라성인에서도아직까지 확립되어있지않다. 뇌경색이발생하면대뇌자동 조절기전이파괴되어정상적으로작동하지않기때 문에, 혈압의변화에따라뇌혈류량이결정된다. 즉, 혈압을급격하게떨어뜨릴경우뇌혈류량이가파르 게감소해서허혈성뇌경색의범위(penumbra) 가 증가하게되고이로인해예후가더욱더악화될수 있다. 반대로혈압을떨어뜨리지않은경우뇌혈류량 이증가하면서뇌출혈이발생할수있다. 성인의경 우, 첫 24시간이내에는혈압의 15% 정도만감소시 키는것이좋으며소아에서는나이등을고려한수축 기혈압분포도의 75% 이상의혈압을유지하는것 이도움이된다[11]. 혈압을저하시키는약물로는 labetalol, esmolol, enalaprilat, oral losartan, ni- cardipine 등이좋으나 enalaprilat 은신혈관고혈 압과급성신부전이발병할가능성이있기때문에소 아에게적용하기에는더많은연구가필요하며 lo- sartan 은 6세미만의소아에서안정성이확립되지 않았다 (Table 1) [2, 11-14]. Hydralazine 이나 nitroprusside 등은뇌혈류량을감소시킬수있으므 Table 1. Antihypertensive Drug for Hypertensive Emergency for the Brain Drug Route Mechanism Dose Labetalol Esmolol Nicardipine Enalaprilat Losartan PO α1-adrenergic and non-selective β adrenergic receptor blocker with an α-to β-blcking ratio of 1:7 Ultrashort-acting cardioselective, β-adrenergic blocking agent Second-generation dihydropyridine-derivative calciumchannel blocker Angiotensin-converting enzyme inhibitor Angiotensin II receptor blocker Initial continous infusions of 0.4-1 mg/kg/hr with a maximum of 3 mg/kg/hr Limited information available Loading with 100-500 mcg/kg over 1-2 min; then maintain at 25-100 mcg/kg/min Initial coninous infusions of 0.5-1 mcg/kg/minute with a maximum of 4-5 mcg/kg/min (rate of infusion may be increased every 15-30minutes) 5-10 mcg/kg/dose administered every 8-24 hours 0.7 mg/kg once daily; dose may be increased to achieve desired effect; maximum: 100 mg/day - 25 -
허윤정 : 중추신경계에미치는소아고혈압의영향 로급성기에는사용하지않는것이좋으며 atenolol, propranolol 같은베타차단제와 nifedipine, nimodipine 같은칼슘길항제는신경학적손상및사망의 빈도를증가시키는것으로알려져있다. 특히 nitroprusside 와칼슘길항제는항혈소판작용이강하므로 출혈성뇌경색인경우사용해서는안된다 [13, 14]. 반복적인뇌경색을예방하기위해서는항고혈압 제의선택이무엇보다도중요하다. 성인의경우혈압 을떨어뜨리는것이뇌경색을예방할수있다는연구 뿐만아니라개인간의가변성 (interindividual vari- ability) 개념을도입해외래를방문할때마다측정 하는혈압간의차이와뇌경색의발생에대한연구에 초점을맞추고있다. 항고혈압제중베타차단제, 안 지오텐신전환효소억제제보다는칼슘길항제, 이뇨 제가개인간의가변성을감소시켜뇌경색을예방하 는데중요한역할을한다고한다[15-17]. 그러나 소아고혈압은뇌경색과의연관성이뚜렷하지않기 때문에뇌경색을예방하기위해어떤종류의항고혈 압제가더효과적인지에대한연구가아직까지없다. 인지기능장애 뇌혈관질환을유발하는고혈압은연령이증가함 에따라무증상뇌경색 (lacunar infarct) 및백질, 회백질의위축등과연관되어치매와인지기능장애 를일으킨다. 이런현상은전반적인뇌의위축과동 반되어나타나며인지기능, 수행능력과연관이있 는전두엽에서두드러진다 [18]. 혈관성치매나언 어, 지각, 추상적사고, 판단력, 주의력, 기획력등의 인지기능저하는성인에서주로보이며소아에서는 학습장애, 주의력결핍, 목표지향행동, 문제해결능 력, 과제이행, 기획력, 작업기억등을포함한실행기 능(executive function) 의저하, 숫자외우기 (digit span test) 능력의감소등이나타난다. 이런인지 기능의장애는항고혈압치료로인해향상되었다 [19-22]. 수축기혈압이정상분포도의 90% 이상 인환아를대상으로시행한임상심리검사에서인지 기능중특히숫자외우기능력이떨어졌으며, 학동 기소아의 5% 에서학습장애가발병하는것에비해 원발성고혈압을동반한환아의 28% 에서학습장애 가발생하여고혈압과의연관성이증명되었다 [20, 21]. 이런종류의인지기능장애는성인에비해일 상생활에지장을주지는않으나이는장기적으로뇌 출혈이나허혈성뇌경색, 발작, 급성고혈압뇌병증 등의신경계합병증이발생할수있는무증상대뇌 합병증이므로고혈압이있는환자인경우임상심리 검사를통해빨리진단하여치료해야한다. 치 급성고혈압뇌병증이나뇌경색이발생할경우혈 압을급격하게떨어뜨리면뇌혈류량이감소하면서 뇌허혈이발생할수있다. 그러므로이런고혈압응 급질환이발생할경우약제의특성, 치료의기간, 치 료의목표등을잘숙지하고있어야하며이는환자 의장기적인예후에도영향을미칠수있다. Deal 등 [12] 은중증고혈압이발생한환아를대상으로한 연구에서혈압을급격히떨어뜨린그룹과천천히떨 어뜨린그룹을비교하였으며이두그룹간에발생한 신경학적합병증의빈도는비슷하였으나신경학적 손상에대한장기적인예후는혈압을급격히떨어뜨 린그룹에서현저하게나쁘다고보고하였다. Diazo- xide, hydralazine 을 bolus 로주입하여혈압을급 격히떨어뜨리는것은신경학적결함을야기시킬수 있어급성기치료로는피하는것이좋다. 소아고혈 료 cardipine 을정맥으로주입하는것이좋으나 압응급질환의경우 labetalol, nitroprusside, ni- nitroprusside 는뇌혈류량을감소시키고두개강내압을 상승시키므로대뇌합병증이발생할때에는사용하 지않는것이좋다. 그이외에도파민수용체작용제 인 fenoldapam 과안지오텐신전환효소억제제도사 용한다 [2, 23, 24]. hydralazine, nitroglycerine, atenolol, propranolol 같은베타차단제와칼슘길 항제는신경학적손상및사망의빈도를증가시킨다 - 26 -
대한소아신장학회지 : 제 15 권제 1 호 2011년 [23, 24]. 고혈압이잘조절되면 6-12시간이내에 는경구투여를고려해야하며정맥주사는 12-48 이내에서서히중단해나가도록한다 [23]. 결 성인과마찬가지로소아에서도고혈압으로인해 급성고혈압뇌병증, 뇌경색, 인지기능장애등이발 생할수있다. 아직소아에대한연구가미미하여그 관계가모호하긴하나우리는소아고혈압환자를대 상으로뇌에미치는영향에대해여러집단이함께 참여하여대규모로연구해야할필요가있다. 또한 우리는고혈압이뇌에미치는영향과그에대한치료 를잘숙지하여이런진단들을빠른시간내에정확 히진단하여치료하는것이무엇보다도중요하다. 요 고혈압은소아청소년시기에발생하는흔한만성 질환중하나이다. 고혈압을치료하지않으면여러 가지소아의장기에악영향을미칠수있다. 여기서 는고혈압이중추신경계에미치는영향에대해알아 보았다. 혈압의변화에따라대뇌가받는영향은다 른장기에비해덜하다. 그것은대뇌자동조절기전 때문이다. 즉혈압의변화에따라뇌혈관의저항이 변하기때문에뇌혈류량이일정하게유지된다. 그러 나이런자동조절기전의항상성이파괴되면급성으 로또는만성으로급성고혈압뇌병증, 허혈성, 출혈 성뇌경색, 학습장애와인지기능장애등이발생한 다. 이에고혈압이대뇌에미치는영향에대해숙지 하고빠른시일내에적절한치료를하면이런합병 증을예방할수있다. 론 약 References 1) Kavey REW, Daniels SR, Flynn JT. Management of high blood pressure in children and adolescents. Cardiol Clin 2010;28:597-607. 2) Andrade H, Antonio N, Rodrigues D, Silva MD, Pego M, Providencia LA. High blood pressure in the pediatric age group. Rev Port Cardiol 2010;29:413-32. 3) Sharma M, Kupferman JC, Brosgol Y, Paterno K, Goodman S, Prohovnik I, et al. The effects of hypertension on the paediatric brain: a justifiable concern. Lancet Neurol 2010;9: 933-40. 4) Udomphorn Y, Armstead WM, Vavilala MS. Cerebral blood flow and autoregulation after pediatric traumatic brain injury. Pediatr Neurol 2008;38:225-34. 5) Onder AM, Lopez R, Teomete U, Francoeur D, Bhatia R, Knowbi O, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in the pediatric renal population. Pediatr Nephrol 2007;22:1921-9. 6) Gumus H, Per H, Kumandas S, Yikilmaz A. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in childhood: report of nine cases and review of the literature. Neuro sci 2010;31:125-31. 7) Decker DA, Falchook AD, Yachnis AT, Water MF. Radiographic and pathologic findings in an atypical brainstem variant of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. The Neurologist 2009;15:364-6. 8) Aranas RM, Prabhakaran S, Lee VH. Posterior reversible encephalopathy syndrome associated with hemorrhage. Neurocrit Care 2009;10:306-12. 9) Hefzy HM, Bartynski WS, Boardman JF, Lacomis D. Hemorrhage in posterior reversible encephalopathy syndrome: imaging and clinical features. Am J Neuroradiol 2009;30: 1371-9. 10) Zhang YX, Liu JR, Ding MP, Huang J, Zhang M, Jansen O, et al. Reversible posterior encephalopathy syndrome in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Int Med 2008;47:867-75. 11) Bernard TJ, Goldenberg NA, Armstrongwells J, Amild-Lefond C, Fullerton HJ. - 27 -
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