DOI: 10.3857/jkstro.2009.27.2.55 진행성두경부상피세포암환자에서소분할방사선조사후의치료반응평가 부산대학교의학전문대학원방사선종양학교실 *, 이비인후과학교실 김원택 * ㆍ기용간 * ㆍ남지호 * ㆍ김동현 * ㆍ조규섭 ㆍ이진춘 ㆍ이병주 ㆍ김동원 * 목적 : 근치적치료가힘든두경부진행암환자들을대상으로시행된소분할방사선조사의치료반응정도를객관적으로평가해보고, 이런환자들에대한적절한방사선치료방법을알아보고자이연구를진행하였다. 대상및방법 : 두경부에서발생한상피세포암종으로진단되어 1998 년부터 2008 년까지원발병변또는림프절병변에대해 3 Gy 분할선량으로고식적소분할방사선치료를받았던환자 31명을대상으로후향적분석을하였다. 대상환자들의방사선치료전컴퓨터단층촬영영상자료를통해종양의용적을측정하였고, 이를방사선치료종료후 2 3 개월째의컴퓨터단층촬영자료와비교하여치료반응을평가하였다. 아울러소분할방사선치료로인한치료독성의빈도와정도를확인하였고, 전체생존율및무진행생존율, 그리고생존율이나치료반응과관련된예후인자들알아보고자통계분석작업을하였다. 결과 : 대상환자들의평균연령은 70세였으며, 85% 의경우가 stage 4였다. 종양의용적은평균 128.4 cc였고, ECOG 활동점수상 1점과 2점이 67.7% 였다. 총방사선량은 24 45 Gy ( 중간값 36 Gy) 로 2명을제외한대부분의환자가 30 Gy 이상조사받았으며, 치료기간은 10 25 일이었다. 완전반응을보인경우가 4명 (12.9%) 이었고, 19명 (61.3%) 의환자에서부분반응을보였다. 중간생존기간은 8.9개월이었으며, 1년무진행생존율은 12.9% 였다. 치료반응정도에따른생존율의차이를발견할수있었으며, 원발부위, 병기, 종양의용적, 방사선치료범위, 총방사선량등이생존율이나치료반응정도와유의한관련이있었다. 치료기간및치료종결후 grade 4 이상의치료독성은없었다. 결론 : 소분할방사선치료결과약 74% 의환자들에서종양이줄어드는것을객관적으로확인할수있었다. 적절한분할선량및추가방사선치료가필요한환자들의선별에있어서는추가적인연구가필요하겠다. 핵심용어 : 두경부암, 소분할, 방사선치료, 치료반응 서 대부분의두경부암의경우조기발견이쉽지않아진행된시기가되어서야병원을방문하게되어근치적치료의기회를놓치는경우가많은편이다. 과거수술이힘들정도로진행된경우나수술을받지못하는상황의두경부암환자들에게장기간의방사선치료를시도하였으나만족스러운결과를얻지못했다. 이런상황을극복하고자화학요 이논문은 2009 년 4 월 20 일접수하여 2009 년 5 월 26 일채택되었음. 책임저자 : 기용간, 부산대학교의학전문대학원방사선종양학교실 Tel: 051)240-7383, Fax: 051)248-5747 E-mail: apex7171@korea.kr 이논문은부산대학교자유과제학술연구비 (2 년 ) 에의하여연구되었음. 론 법등과방사선치료를병합하는방법으로치료효과를높이려고하였고일부동시병합요법군에서소폭의생존율향상을얻을수있었다. 1) 그러나전신상태가좋지못한환자들이나말기에가까운환자들의경우에서는여전히기대만큼의좋은결과를얻을수가없었다. 도리어이런복합적인치료로인한치료비의부담과치료에의한급-만성합병증증가는환자의삶을질을떨어뜨리는결과를가져왔다. 2) 그렇지만이렇게근치적치료가힘들정도로병이진행된경우라고하더라도아무런치료를하지않는것보다는환자의상황을고려한다양한치료적접근을통해질병진행의부담을덜어주는것또한질병의예후와삶을질을고려할때필요하다고하겠다. 3,4) 특히원발병변이나림프절전이병변의크기가커서주변부를압박하거나, 기능적 - 55 -
으로중요부위가까운곳에서발생한경우로광범위한침습이발생한경우에는, 이로인한국소통증이나삼킴장애, 호흡곤란등의이차적인문제들이발생하게된다. 이런상황에서는최대한빠른시일내에종양의크기를감소시켜상기증상을완화시킬수있는치료를시행하는것이큰도움이될수있다. 말기암환자의각종전이병변에대한증상완화목적의소분할 (hypofractionated) 방사선조사의치료효과는과거로부터입증되어왔다. 적극적인치료가불가능한두경부진행암뿐만아니라환자의전신상태나동반된질환, 그외개인적이유등으로근치적접근이힘든일부경우에도고선량을짧은기간내에조사하여종양의크기를빠르게줄이려는시도를할수있겠다. 특히종양의크기감소로인한증상완화를목표로하는경우에는단기간에진행되는이런소분할조사가환자의내원또는입원일수를줄여줄수도있고, 장기간조사에따른치료독성증가의위험성도낮출수가있어환자의높은치료순응도가기대된다. 과거진행성두경부암환자들을대상으로통상적 (conventional) 분할조사법과소분할조사법간의종양제어율과치료독성부분을비교한전향적무작위연구의결과두군에서큰차이가없었다는보고이후로, 다양한소분할방사선조사방법이소개되었고, 종양의반응과증상회복, 삶의질개선부분에서긍정적인결과를보여주고있다. 5 10) 그렇지만두경부암환자들을대상으로다양한분할조사방법으로치료를하였던과거의자료들은환자선택이나분할선량, 총방사선량, 방사선조사기간과방법등에있어서각자독자적인모델들을제시하고있고, 또한치료반응의평가에서도대부분이학적진찰검사결과를바탕으로진행된경우들이라서객관적인비교가어렵기때문에적합한분할조사방법을유추해내기가쉽지않다. 10,11) 이에저자들은방사선치료전후의컴퓨터단층촬영영상자료를통해소분할방사선조사에의한치료반응을보다객관적으로평가해보고, 더나아가이연구결과와타연구자료들을비교분석하여근치적치료가힘든진행성두경부종양환자에서의적절한고식적방사선치료방법을모색해보고자하였다. 대상및방법 1998년 3월부터 2008년 2월까지비인강암을제외한원발성두경부상피세포암종또는원발불명성경부림프절전이상피세포암종으로진단되어소분할방사선치료를받은환자들의진료기록및암등록파일, 보호자와의연락 등을통해얻은자료들을후향적으로분석하였다. 해당기간동안저자들의병원에서소분할방사선치료를받았던환자들은, 수술적접근이불가능한부분까지병변이진행한경우나원격전이가확인되어항암화학요법을받았지만원발병변이심해진경우, 3기이하의병변으로평가되었으나환자의전신상태나중대동반질환을고려하여근치적치료가힘들었던경우, 수술후국소재발이확인되었으나재수술이불가능한경우, 그외개인사정으로인해환자의직접적인요구가있었던경우등이포함되었다. 그러나이전에해당부위에방사선치료를받은병력이있거나전신항암화학요법기간중에방사선치료를받은경우등은연구대상에서제외하였다. 상기의환자들중초기처방선량의 50% 이상을조사받았던경우및방사선치료전과치료후해당부위에대한 CT 영상을확인하여종양의치료반응을객관적으로확인할수있었던경우들을이번연구에포함하였다. 당시치료전면담과정에서모든환자및보호자들에게소분할방사선조사방법, 방사선치료과정, 일반적인방사선조사방법과의차이점등에대해상세히설명하였고서면동의를얻었다. 또한방사선조사범위내에구강및상- 하악골이포함되는환자들은방사선치료전치과진료를받도록하였다. 치료준비과정으로컴퓨터단층촬영모의치료기 (CT-simulator) 을이용하여방사선조사영역의세부영상을얻었다. 특별한이유가없는경우를제외하고는조영증강영상을얻도록하였다. 2002년이전에치료받은일부환자들에서는방사선치료직전이비인후과또는종양내과에서촬영한 CT 영상자료를이용하였다. 이렇게얻어진자료들은방사선치료계획용소프트웨어로보내져 3차원영상으로재구성되었고 (Fig. 1), 이를토대로 2 5개조사면을이용한방사선조사설계를하였다. 환자고정장치로두경부용바닥판 (base plate) 및열가소성마스크 (thermoplastic mask) 를이용하였고머리, 목, 그리고어깨등의자세유지를위하여두경부지지대 (headrest) 와외형틀 (foam casts or vacuum bags) 을사용하였다. 원발병변및림프절종대병변만을소분할방사선치료범위에포함하는것을원칙으로하였으나, 일부환자에서는원발및림프절병변이동반되었어도심한증상을유발하는곳만치료하였다. 육안적병변외에예방적방사선치료는모든환자에서시행하지않았다. 컴퓨터단층촬영영상에서 1.5 cm 이상의종괴또는심한증상을유발하는병변을육안적종양체적 (gross tumor volume) 으로치료계획용소프트웨어를이용하여표시하였고, 이병변주변 1.0 1.5 cm 정도로안전범위를설정 - 56 -
김원택외 7 인 : Hypofractionated Radiotherapy for Advanced Head and Neck Cancers Fig. 1. Three dimensional gross tumor volume of one patient with left tonsillar cancer. (A) Anteroposterior aspect, (B) Lateral aspect. 하여이를최종방사선치료표적으로삼았다. 치료표적외에척수, 뇌간, 귀밑샘, 턱관절, 시신경교차, 시신경, 안구등을치료설계시에정상조직으로표시하여각각내성선량을넘지않도록하였으나, 치료병변과가까워처방선량에근접한방사선량이조사되는경우에는예측되는치료독성에대해환자에게설명후동의를얻은상태에서치료를진행하였다. 방사선치료의선량선택은일반적인고식적방사선조사에서의분할선량과총방사선량, 치료스케쥴을참고하여결정되었다. 일회분할선량은 3 Gy로 1일 1 회, 주 5회조사하는것을원칙으로하였다. 총방사선량은 30 Gy 이상을조사하는것을목표로하여병변의위치와크기, 그리고환자의전신상태와개인적요구에따라조정되었다. 소분할방사선조사를위해고에너지선형가속기 (2002년 10월이전 : Mevatron 67, Simens, Erlangen, 2002년 10월이후 : Clinac 21EX, Varian, Palo Alto, CA) 를통한 6 megavoltage 광자선을이용하였다. 방사선치료기간중종양의크기가급속도로줄어든일부환자들에서는치료설계를다시해서방사선조사를계속하였다. 방사선치료가끝난환자들을대상으로 2주또는 1개월간격으로진찰및면담하여치료반응평가와함께치료독성의정도를확인하였다. 연구대상의모든환자에서방사선치료종결후 2개월에서 3개월이내에조영증강 CT 영상자료를확보할수있었으며, 일부환자들의경우에서는방사선종양학과에서 CT simulator를이용하여 CT 영상을얻었다. 이번연구의목표는소분할방사선조사에따른원발및림프절종대병변의국소제어정도를객관적으로평가하는것이었다. 이를위해방사선치료전또는방사선치료설계용으로촬영한 CT 영상자료에서표시된육안적종양체적의 3차원영상자료를바탕으로원발종양및림프절병 변의크기를표시하였다. 치료종결이후촬영한 CT 영상자료에서도치료설계용소프트웨어를통해치료받은병변의 3차원영상자료를얻어치료전용적과비교하였다. 국소제어정도를평가하기위해서 WHO 척도를이용하여, 완전반응 (complete response, CR), 부분반응 (partial response, PR), 안정 ( 불변 ) 병변 (stable disease), 질병진행 (progressive disease) 등으로구분하였다. 객관적반응률은치료후완전반응또는부분반응을보였던환자의비율로정의했다. 생존율및치료반응정도와관련되었을것으로생각되는인자들로나이 (70세), 성별, 원발부위, 병기, 종양의용적, 방사선치료범위 ( 원발 / 림프절 / 원발+림프절 ) 총방사선량 (36 Gy), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 활동점수등을선정하여통계분석을하였다. 아울러대상환자들의전체생존율과무진행생존율, 소분할방사선조사와관련된치료독성의빈도와정도를알아보았다. 치료독성은방사선치료전병변에의해발생했던증상이아닌치료시작이후방사선조사범위내에서새롭게발생한증상이있는경우로하였다. 방사선유발치료독성은방사선치료기간중매주환자면담 / 진찰을통해서 RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) 기준에의거해차트에기록된자료를바탕으로급성독성을평가하였다. 방사선치료종결후 3개월이후부터의면담 / 진찰자료를바탕으로아급성또는만성합병증정도를확인하였다. 통계는 SPSS 12.0K (SPSS Inc., Chicago, IL) 를이용하였다. 생존분석은 Kaplan-Meier method를이용하였고, 방사선치료반응정도등에의한생존율차이검증은 log-rank test를이용하였다. 치료반응과관련된예후인자의다변량분석은 Cox regression backward-conditioning method를통해진행하였다. - 57 -
결 진료기록의후향적분석상해당기간동안두경부의상피세포암종으로소분할방사선치료를받았던환자는모두 49명이었다. 이중방사선치료초기에개인사정에의해방사선치료가중단된경우가 2명있었고, 7명의환자는이전방사선치료받았던부위에서의재발로추가치료를받았던경우였다. 원격전이때문에전신화학요법을받는기간중응급방사선치료를받았던환자가 2명있었다. 세명의환자는환자개인사정에의해 5 Gy의분할선량으로 10 15 Gy의방사선조사를받았다. 그리고방사선치료전또는치료후 CT 영상을확인할수없었던경우가 4명이있어최종적으로총 31명의환자가이번연구대상에포함되었다. 이환자들의특성은 Table 1에표시하였다. 중간연령은 70세였으며여성이 6명이었다. 원발병변부위로는후두가제일많았으며, 대다수가 AJCC 병기기준으로 4기였으나 1명의성문하암환자는 2기였는데본인의의사에의해소분할방사선치료를받았다. 원발부위확인이가능했던환자중 14명에서 T4 병변이었으며, 전체환자중 8명이 N3 병기였다. 진단당시원격전이가동반되어전신항암화학요법을받았으나두경부의종양병변이진행하여소분할방사선치료를받은환자가 5명포함되었다. 육안적종양의용적은평균 128.4 cc (18 415 cc) 로전체의 2/3 이상의환 Table 1. Patients Characteristics Characteristics Number of patients (%) Ages Median Ranges Gender Male Female Primary site Larynx Oropharynx Hypopharynx Oral cavity Nasal cavity & Paranasal sinuses Unknown Stage* Stage II Stage III Stage IVa Stage IVb Stage IVc 70 years 52 86 years 25 (80.6) 6 (19.4) 10 (32.3) 6 (19.4) 5 (16.1) 5 (16.1) 3 (9.7) 2 (6.4) 1 (3.2) 4 (12.9) 14 (45.2) 7 (22.6) 5 (16.1) *American Joint Committeeon Cancer staging system, 2002, 6 th edition 과 자에서 100 cc 이상이었다. ECOG 활동점수 ( 수행능력 ) 는 0 점부터 5점까지가각각 3명, 10명, 11명, 6명, 1명, 0명으로 1점과 2점이 67.7% 였다. 원발부위만을치료한경우가 10 예 (32.3%), 림프절병변만치료한경우가 3예 (9.6%) 로나머지에서는원발병변과림프절병변을동시에치료하였다. 총방사선량은 24 45 Gy ( 중간값 36 Gy) 로대부분의환자가해당병소에 30 Gy 이상조사받았으나 2명의환자에서는개인사정또는전신상태악화로인해각각 24 Gy, 27 Gy를조사받은후중단되었다. 치료기간은 10 25일이었으며 80% 이상의환자에서 20일이내에방사선조사를완결할수있었다. 전체환자의추적관찰기간은 3 38개월이었다. 소분할방사선치료후 2 3개월째 CT 영상자료를이용하여종양의용적변화를평가한결과, 완전반응을보인경우가 4명 (12.9%) 이었는데, 이중후두암이 3명이었고나머지한경우는하인두암환자였다. 이들의병기는 T4N0 가 2명, T3N0 및 T4N1이각각한명씩이었고, 3명의환자가원발병변에만방사선조사를받았고나머지한명은원발병변과경부림프절병변을동시에치료받았다. 총방사선량은 36 Gy가두명, 45 Gy가두명이었다. 나머지환자중 19명 (61.3%) 의환자에서부분반응을보여, 총 74.2% 의환자에서객관적인치료반응을확인할수있었다. 부분반응을보인환자중 8명에서는치료전에비해 75% 이상의종양용적감소를보였다. 치료종결후 3개월째진찰및진료기록검토에서 6명 (19.4%) 의환자에서병변의증가가관찰되었다. 객관적반응이확인되었던경우들의환자및방사선치료관련내용을세부적으로살펴보면, 원발부위의경우후두암이 9명이었고, 구강암이 4명, 구인두암이 5명, 하인두암이 2명, 비강및부비동암이각각한명씩이었다. 병기는 2기가 1명, 3기가 3명이었으며, 종양의용적은 18 297.5 cc ( 평균 112.8 cc) 였다. 열네명의환자에서원발및림프절병변을동시에치료하였고, 원발병변에만방사선조사를한경우는 9명이었다. 총방사선량은 30 45 Gy였고이중 19명 (61.2%) 의환자가 36 Gy 이상을조사받았다. 전체환자의 1년및 2년생존율은각각 32.3%, 12.9% 였고, 중간생존기간은 8.9개월이었다 (Fig. 2). 1년및 2년무진행생존율은각각 12.9%, 9.7% 였다 (Fig. 3). 치료반응에따른 1년생존율에대한자료와객관적반응을보였던환자들에서의생존율비교는 Table 2에정리하였다. 생존율과관련된예후인자들의다변량분석결과, 전체생존율및무진행생존율과모두에서유의한관계에있는것들은방사선치료범위 (p<0.001) 와총방사선량 (p=0.014, p=0.044) 이었으며, M-병기 (p=0.039) 와 N-병기 (p=0.004) 는전체생존율과 - 58 -
김원택외 7 인 : Hypofractionated Radiotherapy for Advanced Head and Neck Cancers Table 2. Overall Survival (OS) and Progression-free Survival (PFS) According to Radiotherapy Response Response 1 yr OS (%) p-value 1 yr PFS (%) p-value CR* PR SD PD CR+PR SD+PD 100.0 32.3 4.2 11.7 41.1 10.5 0.0011 0.0022 100.0 21.4 0.0 0.0 23.4 0.0 0.0070 0.0001 *complete response, partial response, stable disease, progressive disease Fig. 2. Overall survival. Table 3. Results of Multivariate Analysis for Prognostic Factors in Patients with Objective Response CR*+PR (p-value) OS PFS Age Sex Primary site T-stage N-stage M-stage Stage Target volume Radiation field Radiation dose (36 Gy) Performance status 0.268 0.083 0.772 0.811 0.004 0.103 0.143 0.024 0.035 0.018 0.481 0.792 0.952 0.102 0.549 0.057 0.283 0.892 0.343 0.061 0.021 0.726 Fig. 3. Progression-free survival. *complete response, partial response, overall survival, progression-free survival 관련이있었다. 치료반응의정도와관련있는인자는원발부위 (p=0.042) 와총방사선량 (p=0.044) 이었다. 객관적반응을보였던환자들에서생존율과관련된예후인자들을분석해보았는데그결과는 Table 3에기록하였다. 방사선치료가끝난환자중 3명의경우는 3 8개월째이비인후과또는구강외과에서잔류종양의제거수술을받았다. 두명의환자에서는무진행상태에서 4개월및 10개월째에화학요법제의정맥투여를통한항암치료를 3차례받았고다른 1명의환자는방사선치료종결후 6개월째전이병변이확인되어구강투여용항암화학요법제를투여받았다. 소분할방사선치료후추적관찰기간중 2 4개월째잔류병변에대해추가방사선조사를 12 21 Gy를받았던환자가 3명있었고, 방사선조사부위또는인접부위에서종양의재증식및재발소견확인되었던환자중 2명의경우, 6개월및 14개월에추가방사선조사를 15 36 Gy 받았다. 치료기간중치료범위내에 grade 2 이상의점막염, 피부염등을호소하는경우가 74.2% 였었다. 이중 grade 3의점막염및피부염을보이는환자가각각 10명 (32.3%) 과 4 명 (12.9%) 였으나 grade 4로진행된경우는없었고, 2명의환자에서는 grade 3의구강건조증을호소하였다. 치료종결후 3개월째면담에서치료범위내 grade 2 이상의방사선유발치료독성을보이는환자는 11명 (34.5%) 이었으나 grade 4의독성을보인경우는없었고, grade 3의점막염, 피부염, 구강건조증이확인된경우가각각 2명, 1명, 1명있었다. 고안및결론두경부암의방사선치료에서통상적분할조사의방법은종양과정상조직의방사선생물학적인측면을고려하여오랫동안일반적인치료법으로여겨져, 현재도대부분의환 - 59 -
자들에서이와같은방법으로치료가진행되고있다. 그러나조기성문암의경우에서처럼상대적으로좁은치료부위에대해 1회조사선량을높이는대신전체치료기간을줄여종양세포의급속재증식 (accelerated repopulation) 을억제함으로치료효과를증대시킬수있다는자료를근거로, 근치적치료가불가능한상태의진행암환자들에게국소제어또는증상호전을목적으로이와유사한소분할방사선치료를시도하려는움직임이있었다. 12) 실제로과거에진행된전향적무작위연구에서진행성두경부암환자를대상으로 6 7주간 60 70 Gy를조사하는통상적분할조사방법과 2 3주간 40 48 Gy를조사하는고분할선량조사방법의치료효과를분석하였는데, 두군에서종양의제어율이나급성치료독성, 만성합병증의발생등에있어큰차이가없다고하였다. 5,6) 이후최근까지여러연구자들에의해두경부진행암환자들을대상으로한소분할방사선치료에대한다양한전향적연구가이루어졌으며, 50 80% 정도의종양크기감소를보고하고있다. 저자들은근치적치료가힘든두경부진행암환자들을대상으로단기간의소분할방사선치료를시행했던결과를분석해보았다. 전체 31명의연구대상환자에서, 분할선량 3 Gy로평균 36 Gy 이상을조사했을때, 2 3개월째의치료반응은완전반응약 13%, 부분반응약 61% 로객관적반응을보인경우가 74% 정도였다. 후향적분석결과라직접적인비교는힘들겠지만, Table 4에서의최근의타연구결과들을참고하면객관적반응률은비슷하였다. 비교대상이되는연구들의경우치료반응분석을진찰에의한이학적검사에의존한반면, 저자들의이번연구는 CT 영상자료를이용하여종양의용적을정확한수치로측정하여소분할방사선조사의치료효과를객관적으로분석했기에의미가있다고생각되며, 앞서진행된여러전향적연구들의임상결과들을뒷받침해주는자료가된다하겠다. 원발또는림프절병변의장축의길이만을측정하여치료반응 정도를평가하기에는종양의형태가매우다양하고또한원발병변과림프절병변이연결된경우가많아좀더객관적평가를위해전체치료병변에대한 3차원적용적을이용하였다. 원발부위이든림프절부위이든어디에생겼던종양이라고하더라도고식적소분할방사선치료의목적을생각한다면이번연구와같이전체병변용적에따른치료반응을평가하는것도의미가있을것이라고생각된다. 소분할방사선조사를받게되는일반적인적응증을고려할때, 이번연구대상환자들의전신상태는 ECOG 활동지수상 2점이상이 58% 로대체로좋지못하였고, 84% 의환자가 4기의병기였으며원격전이가동반된경우도 16% 정도였다. 타연구결과들에비해이번연구에서중간생존율이좀더높았던이유는, 2기또는 3기병기의환자가포함되었다는것과일부환자에서방사선치료후잔류종양제거술, 항암화학요법, 추가방사선조사등을받았기때문으로생각된다. 3개월이후부터종양의크기증가및원격전이가두드러져 1년전체생존율이 32% 정도인반면, 1년무진행생존율은역 12% 에불과했다. 전체생존율이 9개월이후눈에띄게감소하는것은질병의진행에의한이유뿐아니라방사선치료전전신상태가좋지못한환자들의동반질환의진행때문이기도한것으로생각되었다. 특히소분할방사선조사에의해초기에높은치료반응률을얻을수는있으나중간생존기간이 4 8개월에불과한것에대해서는각연구자료들에대한세부적인비교연구를통해서확인되어야할것이다. Table 2 자료를참고하면, 치료반응을보였던경우에서생존율이높다고할수도있으나다양한요인들을가지고있는환자들에대한소규모후향적분석결과라서명확한결론을내기엔무리가있을것같다. 소분할방사선치료의결과와관련된예후인자들에대해서일부연구자들은원발병변의범위, 원발부위, 병기등을중요요소들로언급하였다. 7,10,11,13) 저자들의연구에서도생존율및치료반응과 Table 4. Results of Hypofractionated Radiotherapy for Advanced Head and Neck Cancers No of patients Fraction size (Gy) Total dose (Gy) Median survival (months) Response (OR*, %) Paris et al 13) Erkal et al 14) Mohanti et al 7) Corry et al 8) Porceddu et al 9) Agarwal et al 10) This study 37 40 505 30 35 110 31 3.7 3 or 10 4.0 3.5 6.0 2.5 3.0 44.4 30 or 20 20 14 42 30 36 40 50 24 45 4.5 5.5 6.8 5.7 6.1 55.1% (1Y-PFS ) 8.9 77 65 37 (PR ) 53.4 80 73 74.2 *objective response rate, partial response rate, 1 year progression-free survival - 60 -
김원택외 7 인 : Hypofractionated Radiotherapy for Advanced Head and Neck Cancers 관련된추가분석을통해원발부위, N 또는 M 병기, 종양의용적, 방사선조사범위, 총방사선량등의인자들에서통계적유의성을발견할수있었으나제한된연구자료로인해이부분에있어서는추가연구가필요하겠다. Mohanti 등 7) 은치료종결후 1개월째부분반응을보였던환자중, 153명 (30%) 에서 42 Gy 정도의추가방사선조사를시행했는데, 추가치료를받은군에서중간생존율이 2배 (13.3개월) 로연장되었다고하였다. 다른연구들에서도종양의크기가일정기준이상줄어든경우추가방사선조사시행하여좀더향상된치료결과를보고하였다. 9,10) 또한 Porceddu 등 9) 은그들의소분할방사선치료결과를보고하면서 1년이상장기간생존한환자중 4명의경우에서무병상태였다고하였다. 이들은비록고식적치료목표로진행된연구였지만일부환자들에서는근치적접근이필요하다고강조하였다. 저자들의연구에서도소분할방사선치료이후일부환자들에서다양한추가치료를받았고이를통해생존율이소폭이나마증가하였으며, 완전반응을보였던 4명의환자중 3명의환자가 2년이상무병상태로생존하는것을확인하였다. 이번연구가전체적으로전신상태가좋지못한환자들을대상으로하였고그수도많지않은후향적분석이라는제한점이있으나, 이런자료들을바탕으로추정해본다면, 비록고식적목표의치료라도종양의감소를적극적으로유도하는것이환자의생존율향상및증상감소에도움을줄수있으므로, 치료에반응을보이는일부환자들의경우환자의전신상태등을고려해서추가치료나총방사선량을증가시키는것을염두에두는것이좋겠다. 앞에서언급한예후인자들을분석해볼때, 이런적극적치료의대상이되는환자의선택을위해서원발부위와치료범위, 종양의용적, 병기등을고려하는것이도움이될것같다. 특히림프절병변을동반하지않은후두암의경우는보다예후가좋을것으로생각되는바앞으로이에대한구체적연구가좀더명확한자료를제시해줄것같다. 근치적치료가힘든진행성암환자들에게소분할방사선조사를하게되는가장큰이유는, 단기간의집중적인조사로치료관련합병증은최소화하면서종양으로야기된증상을완화시키는데있다고하겠다. 실제로이번분석결과, 소분할방사선조사로인한급-만성치료독성을보인환자중에 grade 4의경우는없었으며, 치료중급성독성에의한증상을호소한환자들의경우도대부분치료종결후짧은기간내에호전되는것을확인할수있었다. 과거의자료나최근에진행된연구들에서도소분할방사선치료가기존근치적목적의통상적분할조사법에비해방사 선유발급성독성이더증가한다는증거는없는것같다. 앞에서언급한연구들의결과를분석해봐도방사선조사에의한점막염등의일반적치료독성이치료기간내에발생하더라도대부분이 grade 3 이하로 (0 63%) 생물학적유효선량 (biologically effective dose) 에따라발생빈도가차이가났으나심각한문제로진행된경우는드물었다. 환자의전신상태나암의진행상황, 전체생존율등을고려할때, 과거고식적방사선치료를받는환자들에서방사선유발만성합병증은대체로고려대상이되지않았다. 그러나앞으로좀더적합한분할조사법의개발, 고정밀방사선조사로인한고선량집중조사, 보조치료제개발등으로진행암환자의생존율이증가하게된다면 1회고선량분할조사에따른구강건조증이나섬유증, 조직괴사등에대한고려도병행되어야할것이다. 특히앞서언급한것처럼소분할방사선치료를받았으나장기생존하는일부환자들에대한만성합병증의정도와그대처방안에대해서도추가적인분석과논의가필요할것으로생각된다. 저자들은이번연구를통해소분할방사선치료에의한증상완화효과도분석하려고하였으나, 후향적분석의제한점및통증정도의표현에있어서의애매함, 그리고방사선치료에의한급성-아급성증상과의감별곤란, 기존투여되고있었던진통제등의보조요법제에의한효과감별의곤란등의이유로객관적인결과를얻기가어려웠다. 그렇지만진료기록상에방사선치료전후의통증점수가기록되어있었던 18명의환자에대해서는부분적으로나마소분할방사선치료에의한증상완화효과를일부파악할수있었다. 방사선치료전증상점수는 6 8점구간이 47.6% 로가장많았다. 호소하는증상중에국소통증이제일많았으며삼킴곤란과호흡곤란, 쉰목소리가그뒤를이었다. 방사선치료종료후 1개월째전체환자중 83.6% 에서증상점수상 50% 이상의증상완화를보였다. 개별증상중에서는국소통증의경우가상대적으로높은반응율을보였다. 최근에진행된타연구결과들을살펴보면, 일회분할선량 2.5 6.0 Gy에총방사선량 20.0 50.0 Gy로, 60 80% 정도의환자들에서증상감소효과를보고하였다. 7 10) 저자들의이번연구에의한증상완화효과는다른전향적연구들의결과와비교해서비슷하다고할수있으나앞서언급한여러문제점들때문에분석에제한이있다고할수있다. 하지만소분할방사선치료를통해종양크기의감소를유도할수있고이로인해증상완화의효과를분명히기대할수있다는것에는의심의여지가없을것으로생각된다. 두경부진행암환자들에서고식적방사선치료를시행하 - 61 -
는데있어서향후고려해야할사항들중에서우선합리적인분할선량의선택이중요할것같다. Porceddu 등 9) 의연구 (6.0 Gy) 와 Agarwal 등 10) 의연구 (2.5 Gy) 에서는극단적일정도로분할선량 (1회조사선량 ) 의차이를보여준다. 일회조사선량이많을수록종양파괴효과가커지고전체치료기간이짧아지는장점이있으나, 조사범위주변정상조직의방사선피폭에의한급 / 만성치료독성의위험도도증가할수있다. 그러므로무조건적인분할선량의증가보다는 Corry 등 8) 의치료방법에서언급한것처럼종양세포와정상세포의방사선반응도를바탕으로한생물학적유효선량 (biologically effective dose) 을고려하는것이중요할것으로생각된다. 아울러환자의전신상태와개인사정등도분할선량이나치료스케쥴을결정하는데중요한요인들로생각해야할것이다. 이런요인들을종합적으로판단하여해당기관이나환자에게가장타당한방법을선택하는것이좋겠다. 저자들은이번연구결과및문헌고찰을바탕으로 1회조사선량은 3 4 Gy 정도가타당하다고생각하며, 대신치료반응을보이는일부환자군을잘선택하여이들에게는정밀방사선조사를통한총방사선량을증가시킬수있도록노력하는것이필요할것으로생각된다. 이런측면에서세기조절방사선치료, 전신방사선수술등의고정밀방사선조사법을이용한소분할방사선치료에대한연구도필요할것으로생각되며, 아울러최근의이탈리아에서진행된항암화학요법제와동반된소분할방사선치료의연구에서처럼일부전신상태가좋은환자들을대상으로다양한화학요법제와의병용치료도고려해볼수있을것으로생각된다. 15) 결론적으로근치적치료가불가능한환자들이나전신상태불량으로인해적극적치료가힘든환자들의경우, 소분할조사를통한집중적인방사선치료를시행하여심각한합병증없이종양의크기를줄일수있음을객관적으로확인할수있었다. 적절한분할선량의선택에대한것과생존율향상에대한문제, 완전반응을보인환자나장기생존하였던환자들의자료분석등에대해서는앞으로추가적인연구가필요하겠다. 참고문헌 1. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designé L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 2000; 355:949-955 2. Trotti A, Pajak TF, Gwede CK, et al. TAME: development of a new method for summarising adverse events of cancer treatment by the Radiation Therapy Oncology Group. Lancet Oncol 2007;8:613-624 3. Kowalski LP, Carvalho AL. Natural history of untreated head and neck cancer. Eur J Cancer 2000;36:1032-1037 4. Carvalho AL, Salvajoli JV, Kowalski LP. A comparision of radiotherapy or radiochemotherapy with symptomatic treatment alone in patients with advanced head and neck carcinomas. Eur Arch Otorhinolaryngol 2000;257:164-167 5. Weissberg JB, Son YH, Percarpio B, Fischer JJ. Randomized trial of conventional versus high fractional dose radiation therapy in the treatment of advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:179-185 6. Weissberg JB, Pillsbury H, Sasaki CT, Son YH, Fischer JJ. High fractional dose irradiation of advanced head and neck cancer. Implications for combined radiotherapy and surgery. Arch Otolaryngol 1983;109:98-102 7. Mohanti BK, Umapathy H, Bahadur S, Thakar A, Pathy S. Short course palliative radiotherapy of 20 Gy in 5 fractions for advanced and incurable head and neck cancer: AIIMS study. Radiother Oncol 2004;71:275-280 8. Corry J, Peters LJ, D Costa l, et al. The QUAD SHOT - a phase II study of palliative radiotherapy for incurable head and neck cancer. Radiother Oncol 2005;77:137-142 9. Porceddu SV, Rosser B, Burmeister BH, et al. Hypofractionated radiotherapy for the palliation of advanced head and neck cancer in patients unsuitable for curative treatment- Hypo Trial. Radiother Oncol 2007;85:456-462 10. Agarwal JP, Nemade B, Murthy V, et al. Hypofractionated, palliative radiotherapy for advanced head and neck cancer. Radiother Oncol 2008;89:51-56 11. Hodson DI, Bruera E, Eapen L, et al. The role of palliative radiotherapy in advanced head and neck cancer. Can J Oncol 1996;6(Suppl. 1):54-60 12. Wu HG, Hong S, Shin SS, Park CI. Hypofractionated radiation therapy for early glottic cancer. -Preliminary results-. J Korean Soc Ther Radiol Oncol 2001;19:301-305 13. Paris KJ, Spanos WJ Jr, Lindberg RD, Jose B, Albrink F. Phase I-II study of multiple daily fractions for palliation of advanced head and neck malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25:657-660 14. Erkal HS, Mendenhall WH, Amdur RJ, Villaret DB, Stringer SD. Squamous cell carcinomas metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck mucosal site treated with radiation therapy with palliative intent. Radiother Oncol 2001;59:319-321 15. Minatel E, Gigante M, Franchin G, et al. Combined radiotherapy and bleomycin in patients with inoperable head and neck cancer with unfavorable prognostic factors and severe symptoms. Oral Oncol 1998;34:119-122 - 62 -
김원택외 7 인 : Hypofractionated Radiotherapy for Advanced Head and Neck Cancers Abstract Evaluation of the Treatment Response after Hypofractionated Radiotherapy in Patients with Advanced Head and Neck Cancers Won Taek Kim, M.D.*, Yong Kan Ki, M.D.*, Ji Ho Nam, M.D.*, Dong Hyun Kim, M.D.*, Kyu Sup Cho, M.D., Jin Choon Lee, M.D., Byung Joo Lee, M.D. and Dong Won Kim, M.D.* Departments of * Radiation Oncology and Otolaryngology, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea Purpose: This study was performed to objectively evaluate the rate of tumor response to hypofractionated radiotherapy for advanced squamous cell carcinomas of the head and neck. Materials and Methods: Thirty-one patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck, who were treated by hypofractionated radiotherapy with 3 Gy per fraction for palliative purpose between 1998 and 2008, were reviewed retrospectively. Every tumor-volume was measured and evaluated from CT (computed tomography) images obtained before and 2 3 months after radiotherapy. The radiation toxicity was assessed during and after radiotherapy. A statistical analysis was performed to investigate overall survival, progressionfree survival, and the prognostic factors for survival and response. Results: The median age of the study patients was 70 years. In addition, 85% of the patients were in stage 4 cancer and 66.7% had an ECOG performance status of 1 2. The mean tumor-volume was 128.4 cc. Radiotherapy was administered with a total dose of 24 45 Gy (median: 36 Gy) over 10 25 days. Twenty-nine patients were treated with 30 Gy or more. The observed complete response rate was 12.9% and the partial response rate was 61.3%. Median survival time was 8.9 months and the 1-year progression-free survival rate was 12.9%. The treatment response rate was confirmed as a prognostic factor in the rate of survival. The primary site, stage, tumor-volume, radiotherapy field and overall radiation-dose showed a significant relationship with survival and treatment response. No grade 4 toxicity was observed during and after radiotherapy. Conclusion: There was an objective tumor-regression in about 74% of patients treated by hypofractionated radiotherapy. Further evaluation is needed to select the appropriate fraction-size and patient who may require the additional radiotherapy. Key Words: Head and neck cancer, Hypofractionation, Radiotherapy, Treatment response - 63 -