한국임상약학회지제 21 권제 2 호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 21, No. 2. 2011 식품의약품안전청약물유해반응보고자료분석 유기연 1 이숙향 2 * 1 동덕여자대학교약학대학, 2 아주대학교약학대학 (2011 년 3 월 13 일접수 2011 년 5 월 6 일수정 2011 년 5 월 9 일승인 ) Analysis of the Korea Food and Drug Administration Adverse Drug Reaction Reports Ki Yon Rhew 1 and Sukhyang Lee 2 * 1 College of Pharmacy, Dongduk Women's University, Seoul 136-714, Korea 2 College of Pharmacy, Ajou University, Suwon 443-749, Korea (Received March 13, 2011 Revised May 5, 2011 Accepted May 9, 2011) In order to minimize such adverse drug reactions, governments and international organs have been on the watch for them. Also in South Korea, a system has been established in order that adverse drug reactions may be reported to Korea Food and Drug Administration(KFDA). This study is to analyze drugs to cause adverse reactions, the adverse reactions and patients concerned on the authority of the data of Korea FDA, which is expected to be the preliminary data on preventable adverse reactions. This study was conducted on the 74,037 cases of adverse drug reactions reported to Korea FDA between January 2007 and June 2010. Fentanyl, iopromide and tramadol caused adverse reactions with high frequencies. Oseltamivir showed a high frequency between 2009 and 2010 due to the influence of the new influenza A. Also, OTC drugs accounted for approximately 5% of the adverse reactions. In 2009, adverse drug reactions remarkably increased (2,106 cases; 10.1%) in infants and children due to the new influenza-a(h1n1). The patients aged between 31 and 64 accounted for approximately 55% during the given period. There was no significant intergender difference. In relation to regions, the adverse reactions most frequently occurred in the gastrointestinal system and the integumentary system for three and half years. In addition to anticancer drugs and immunosuppressive drugs that are known to cause adverse reactions frequently, not a few of OTC drugs and external preparations caused such reactions. In particular, the drugs containing specific ingredients caused adverse reactions more frequently than others from 2007 until the first half of 2010. It is advisable for prescribers to acquaint themselves with such adverse reactions and to prescribe drugs other than them. They also have need to sensibly cope with adverse drug reactions just in case they have no substitute drugs. In addition, patients also need to be trained to understand possible adverse reactions in order that they can sensibly accommodate them or choose healthcare services. The results of this study are expected to be helpful to minimize adverse drug reactions. Key words - Adverse drug reaction, drug monitoring system, drug safety 1957년에임신초기에탈리도마이드 (Thalidomide) 를복용한환자들에게사지결손증아이를출산하는대규모약화사고가나타나시장에서의퇴출을시작으로 2010년현재까지미국에서약 50가지의약물이시장에서시판후판매중지결정이내려졌다. 또한 2010년로시글리타존 (Rosiglitazone; 상품명아반디아 ) 의심근경색의위험도증가와사망률증가 1,2), 시부트라민 (Sibutramine; 상품명리덕틸 ) 의뇌졸중과심근경색등심혈관계질환의위험도증가 3,4) 로두약물의유럽에서의 Correspondence to : 이숙향아주대학교약학대학경기도수원시영통구원천동산 5 ( 우 )443-749 Tel: +82-31-219-3443, Fax: +82-31-219-3435 E-mail: suklee@ajou.ac.kr 판매금지, 미국에서의판매금지 (sibutramine), 엄격한사용제한 (rosiglitazone) 이결정되었고, 우리나라에서도이두약물을판매중지된사건은의료사회에큰충격이었다. 이후로소비자, 정부, 의료계등의약물유해반응에대한관심도더욱증가하였고, 약물유해반응에대한중요성도다시강조하는계기가되었다. 한국식품의약품안전청 (KFDA; 이하식약청 ) 에서는, 약물유해반응 (Adverse Drug Reaction, ADR; 이하 ADR) 이란의약품등을정상적으로투여 사용하여발생한유해하고의도하지아니한반응으로서해당의약품등과의인과관계를배제할수없는경우를말하며, 자발적으로보고된유해사례중에서의약품등과의인과관계가알려지지않은경우에는약물유해반응으로간주한다 라고정의한다. 5,6) 또한미국식품의약품안전국 (FDA) 과세계 138
식품의약품안전청약물유해반응보고자료분석 139 보건기구 (WHO) 에서는 ADR은 의약품을질병의예방, 진단, 치료또는생리기능의조절을위해인체에상용량을투약했을때발생하는인체에유해하며의도하지아니한반응 ' 으로 (KFDA의 ADR) 정의에부합한다. 7,8) 미국의한연구에의하면, 1998년 8,208,960명의입원환자를대상으로조사한결과 ADR을경험한환자가 141,398명으로약 1.73% 가되는것으로나왔다. 또이환자들의사망률이 19.18% 증가하고재원기간도 8.25% 증가했다고보고한다. 9) 또한 1999년한기구에서보여준보고서 to err is human 에의하면일년에백만건의예방가능한 ADR이일어나고이중 44,000에서 98,000건은치명적이라고보고되었다. 연령별자료에의하면영국의한메타분석에서는, 소아입원환자중에서 9.63%(95% 신뢰구간, 6.81, 12.26) 가약물유해반응을경험하고이중 12.29% 는심각한반응이었음을이야기한다. 또한 2.09% 는 ADR때문에입원하고, 이입원치료를해야하는약물유해반응중의 39.3% 가생명을위협할만한것이었다고한다. 또한외래환자중에서는 1.46%(95% 신뢰구간, 0.7, 3.03) 이유해반응을경험한다고한다. 10) 또한 Dutch university hospital에서조사한바로는, 21,277 입원환자를대상으로했을때, 5,909 (27%) 가적어도하나이상의약물상호작용을경험하고, 게다가처방의사들의모든처방전에대해서 9.6% 는약물상호작용경고를받은것으로나타났다. 약물상호작용의유해반응은이미많은데이터에서밝혀진부분이지만, 여전히유해반응의많은원인이되고있으며, 이중거의절반에가까운 48.6% 의약물상호작용은여러실험실지표를모니터링함으로사전에예방가능하다고말한다. 상호작용으로나타난유해반응으로는출혈위험을증가시키고 (22.0%), 저혈압 (14.9), 신장독성 (12.6%), 전해질불균형 (10.5%) 등을일으킨다고보고하고있다. 이러한약물유해반응은약물의사용이많아지고, 약물정보가체계적으로구축되기시작하면서정부, 제약회사, 의료진, 환자각각의차원에서관심이증가하고있고 11), 이유해반응의형태도위에서분류한것처럼간단한처치후약물을지속사용가능한경우부터생명에지장을줄수있어약물사용을즉시중단해야하는경우까지다양하게나타나고있다. 그러므로이를단순한의약품의유해반응뿐만아니라사회, 경제적측면에서손실을연구하는분야 12,13) 도점점많아지고있으며, 이유해반응사례보고도정부차원에서혹은국제적인기구차원에서실시하고있다. 미국 FDA에서는 1960년대부터자발적부작용신고제도 (Spontaneous Reporting system) 를운영하며, 최근에는매년 50만건에가까운신고가보고되고있고, WHO에서도 1968 년국제적인약물감시체계를만들고, 1978년부터는웁살라모니터링센터 (Uppsala Monitoring Center, UMC) 를운영하며전세계의약물유해반응사례를보고받고있다. 우리나라에서도 1985년 의약품등안전성정보처리규정 을 제정고시함을시작으로, 자발적부작용을신고하도록하는약물부작용모니터링기관을지정하고, 점차확대지정하여 1990년에는전국 900여개로증가되었다. 이후 2001년부터꾸준히증가한약물유해사례신고건수는 2004년부작용신고를의무화하였던화이자의발기부전치료제인비아그라 (Viagra) 를시판허가할시점에는 900여건으로전년도에비해약 3배정도가증가하였다. 이사업은 2006년 3개병원으로시작한지역약물감시센터로확대시행되어, 대학병원내보고를중심으로실시되어오고있으며 14), 현재는이를보다체계화하고제도화하는데중점을두고있다. 이러한여러가지종류의약물유해반응을예방하고, 환자의안전을보장하고, 사회경제적손실을줄이기위해식약청에보고된약물유해반응을기초자료로서 ADR 보고가많은약물, ADR 증상, 유해반응이일어난환자등을분석하여약물유해반응의양식 (pattern) 을보고, 약물을처방하는의료인이의약품을선택처방할때, 또한상대적으로전문의약품에비해부작용이적고안전하지만, 소비자의접근이더욱용이한일반의약품에도약물의유해반응이있음을알리고, 무분별한약물사용과예방가능한 ADR을최소화하기위한기초자료로활용되고자한다. 연구대상및방법 연구대상 2007년 1월부터 2010년 6월까지지역약물감시센터거점병원, 제약회사를포함한환자나의료인개인등이식약청에약물유해반응으로보고된사례를대상으로하였으며, 약물유해반응으로보고된원인약물중에서의약외품 ( 예 ; 거즈, 일회용반창고등 ) 은이번분석대상에서는제외시켰다. 식약청에약물유해반응으로보고된건수는 2007년에 12,154건, 2008년 11,048건, 2009년 24,628년, 2010년상반기 26,207건으로총 74,037건이보고되었고, 이는해마다증가하고있다. 연구방법식약청은식약청홈페이지를통해약물유해반응을보고하도록되어있는데이형식이매년조금씩변화하고있으며, 보고자에따라서약물보고하는형식이차이가있어이 Table 1. Number of ADR reports received in KFDA (2007. 01 2010. 06) 유해반응보고건수 유해반응사례보고의약품수 2007년 12,154 49,893 2008 년 11,048 21,032 2009 년 24,628 45,906 2010 년상반기 26,207 49,840 총계 74,037 166,671
140 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 21, No. 2, 2011 를코드화하고통일화하는작업을하였다. 이번논문에서는되도록식약청의보고양식에서사용되는코드 ( 예 WHO- ART 코드 ) 를활용하도록하였으며, 하나의약물유해반응신고에서두가지이상의원인약물과두가지이상의약물유해반응을보고할수있기때문에각기다른항목을분석할때마다샘플사이즈가상이할수있다. 복합제제의분류복합제제의경우, 하나의독립된의약품으로보고빈도분석을하였다. 예를들어, Tramadol HCl/acetaminophen 복합제제의경우 Tramadol HCl, acetaminophen 단일제제와구별하여분석하였으며, 두가지이상의복합제제의경우약품명을괄호안에넣어표시해두었다. 약물유해반응원인약물의일반 / 전문의약품구분일반의약품의성분중주사제도있는경우, 주사제는전문의약품으로분류되지만, 경구복용가능한제품이나외용제로는일반의약품으로분류되는경우는일반의약품으로표기하였다. ( 예 ; acetaminophen주 ( 전문의약품 ), acetaminophen정 ( 일반의약품 ) acetaminophen ; 일반의약품 ) 식약청주원료코드약물유해반응으로보고된약품명은일반적으로상품명이표기되어있었기때문에이를성분으로활용하기위해서는코드화하는작업이필요하였다. 또한의약품유해반응을보고할당시사용되었던주원료코드 ( 예, M123456) 역시하나의성분임에도불구하고원료의수입원등이다른경우여러가지의주원료코드를가질수있기때문에이를다시하나의성분은하나의코드를갖도록통일화하였다. 30-40세 ) 으로분류하지않고, 특징적인나이군으로분류하였다. 예를들면, 영, 유, 소아기 (0-12세), 청소년기 (13-18세), 청년기 (19-30세) 등으로분류하여각그룹간에빈도를분석하였고, 노년기만젊은노년기 (65세이하 ) 와상대적으로더나이가많은노년기 (75세이상 ) 로분류하여분석하였다. 나이와생년월일둘다기입되지않은보고건수와상식을벗어나는나이 ( 예 ; 190) 에대해서는분석에서제외시켰다. 약물유해반응내용분석 2007년 (17,900건), 2008년 (20,517건), 2009년 (34,821건), 2010년상반기 (32,546건 ) 까지총 105,784건의약물유해반응분류내용이보고되었으며, 한사례에두가지이상약물유해반응이보고된경우는, 약물의성분빈도분석에서와같은방법으로, 각각의유해반응을하나씩처리하였다. 예를들면, 한약물유해반응보고된사례에서유해반응의종류가가, 나, 다세가지라면, 이세가지약물유해반응을각각하나로처리하여유해반응의내용은총 3이되도록분석하였다. 그러므로부작용보고건수에비해총약물유해반응내용건수가더많다. WHO adverse Reaction Terminology (WHO-ART) 약물유해반응사례 ( 부작용 ) 로보고된반응은의약품유해반응용어국제분류체계인 WHO-adverse reaction terminology (WHO-ART) 로코딩하여그빈도를측정하였다. 국제적인약물유해반응용어는 WHO-ART, MedDRA, COSTART 등이있지만, 본논문에서는의약품유해반응보고에서사용되는 WHO-ART 코드를활용하였으며, 나타나는유해반응과그유해반응이나타나는기관별로분류하여분석하고, 이것은 System-Organ Classes (SOC) 를활용하였다. 약물유해반응약품수 2007년 (13,350건), 2008년 (11,048건), 2009년 (24,628건), 2010년 (26,207건 ) 까지총 74,037건의약물유해반응보고가이루어졌으며, 한사례에두가지이상약물이보고된경우는각각의약품을하나씩처리하였다. 예를들면, 한약물유해반응보고된사례에서유해반응의원인으로의심스러운약물이 A, B, C 세가지라면, 이세가지약물을각각하나로처리하여유해반응의원인약물은총 3이되도록분석하였다. 그러므로부작용보고건수에비해총약물의유해반응수가더많다. 환자나이대부분의보고에는환자의나이가표시되어있지않고, 생년월일만표기되어있어, 약물유해반응이보고된날짜와환자의생년월일을계산하여나이를분석하는데사용하였으며, 환자의나이는만나이 ( 실제나이 ) 로표시되어분석되었다. 또한이나이분류를일정한나이간격 ( 예 ; 0-10세, 20-30세, 약물유해반응보고자분석식약청에약물유해반응을보고하는양식에서의보고자의분류는의사 / 한의사, 약사 / 한약사, 간호사, 소비자, 기타와제조 / 수입회사로구분되어있다. 그러나원자료의구분은병의원, 보건소, 약국이추가로포함되어있었다. 병의원, 보건소, 약국을의사 / 한의사또는약사 / 한약사의범주로포함시키지않고원자료의데이터를그대로이용하여분석하였다. 연구결과 연령별약물유해반응빈도보고연령별분류는 12세이하 ( 영, 유, 소아 ), 13-18세 ( 청소년 ), 19-30세, 31-64세, 65-74세 75세이상으로 6가지분류로구분하였다. 2009년 (2,106건, 10.1%) 신종인플루엔자A(H1N1) 로인해 12세이하사례가 2007년 (244건 2.5%), 2008년 (630 건. 7.6%) 에비해서증가했다. 31-64세의약물유해반응사례보고건수가가장많다. 또한비교적환자비율이적다고
식품의약품안전청약물유해반응보고자료분석 141 Table 2. Number of ADR reports by age 연령 12세이하 13-18세 19-30세 31-64세 65-74세 75세이상 총합 2010년상반기 1205 581 1997 12773 4210 1845 22611 (%) (5.3) (2.6) (8.8) (56.5) (18.6) (8.2) (100) 2009년 2106 946 1991 11124 3257 1513 20937 (%) (10.1) (4.5) (9.5) (53.1) (15.6) (7.2) (100) 2008년 630 313 709 4553 1465 573 8243 (%) (7.6) (3.8) (8.6) (55.2) (17.8) (7.0) (100) 2007년 244 148 819 6430 1556 583 9780 (%) (2.5) (1.5) (8.4) (65.7) (15.9) (6.0) (100) 알려진연령층인중년층이유해사례를많이나타나고있음을나타내는이데이터는의미를갖는다. 다른분류군에비해많은연령층을포함하고있다고하더라도, 그비율이매년 55% 정도이며 2007년도에는 65.7% 를차지하고있다는것은일반적으로영, 유아나노인층에비해약물유해반응이적을것이라고여겨지기때문에더주목할만하다. 또한 65세이상의노인연령군에약물유해반응사례가매년 20-25% 를차지함을알수있다. 우리나라의노년층의인구비율이증가하고있고, 노인층이다른연령층에비해만성질환등의약물사용빈도가높기때문으로사료된다. 성별약물유해반응빈도보고성별분석에서는 2007년부터 2010년상반기까지성별이표시된보고가전체 69,651건이며, 남자 32662건 (46.9%), 여자 36989건 (53.1%) 로나타났다. 그러나전체적인약물사용에있어서성별별자료가없기때문에여자에게더많은부작용이나타났다고결론내릴수는없다고판단된다. 약물유해반응원인약물빈도분석 2007년부터 2010년상반기까지의약품유해반응사례보고를빈도분석할결과표 4와같은결과가나타났다. 신종인플루엔자 A의영향으로 oseltamivir의유해사례보고가많이 Table 3. Number of ADR reports by sex 성별 남자 여자 총합 통합 32662 36989 69651 (%) (46.9) (53.1) 2010년상반기 11242 13966 25208 (%) (44.6) (55.4) 2009년 10809 12434 23243 (%) (46.5) (53.5) 2008년 4740 4647 9387 (%) (50.5) (49.5) 2007년 5871 5942 11813 (%) (49.7) (50.3) 보고되었고일반적으로사용되는해열진통제의빈도비율도높았다. X선조영제로사용되는 iopromide의유해반응사례도 2147건 (1.28%) 로높게나타났다. 요오드함유조영제를혈관내투여시발생하는이상반응은기존의연구에서보면대부분경증에서중정도이고일시적이며, 비이온성조영제가이온성조영제보다이상반응발생률이낮으나, 심하고생명을위협하는이상반응도관찰 15,16) 되기에사용에있어서주의해야한다. 2010년상반기약물유해반응빈도분석한결과 fentanyl( 마약성진통제 ) 이 1162건으로 2.33% 를차지하고있으며, tramadol HCl( 진통제 ) 1075건 (2.16%), 영상검사용약물 (X선조영제 ) 로사용되는 iopromide 1067건 (2.14%), aspirin 569건 (1.14%) 순으로나타났다. 2010년초반까지유행하였던신종인플루엔자 A(H1N1) 의영향으로 oseltamivir( 신종플루치료제 ) 의부작용이 2009년에이어서많은비율을차지하고있으며, 감기증상에사용되는해열, 진통제, 진해거담제, 항히스타민제와호흡기감염이나이비인후과감염등에많이사용되는 3세대세파계항생제인 ceftriaxone sodium의비율도증가하였다. 2009년하반기부터 2010년초반까지유행했던신종인플루엔자 A (H1N1) 의영향으로신종인플루엔자 A의치료제인 oseltamivir가 2009년, 2010년상반기유해반응보고사례에많은부분을차지하였으며, 식약청에서신종플루치료제사용후부작용보고를의무화한결과로도보여진다. 식약청은질병의확산이경고단계까지올라갔던위기의경우에투여빈도가높아지고부작용을우려하여보고를받았었다. 2009년도에는 oseltamivir( 신종플루치료제 ) 가 2739건 (5.97%) 로가장많은빈도를차지하였으며 acetaminophen ( 진통제 ) 이 814건 (1.77%), iopromide( 영상검사용약물 ) 가 806건 (1.76%), aspirin이 723건 (1.57), tramadol HCl ( 진통제 ) 이 690건 (1.5%) 을차지하였다. 다른감기증상에쓰이는약물역시 2007년, 2008년에비해빈도높게보고되었음을알수있다. 일반의약품에서도높은빈도를차지한대부분의약품인 acetaminophen (814건, 1.77%), ibuprofen(341 건, 0.74%), acetylcysteine(294건, 0.64%), ivy leaf dried extract (245건, 0.53%), chlorpheniramine (238건,
142 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 21, No. 2, 2011 Table 4 Number of ADR reports by medication ingredients 성분명 일반 / 전문 빈도 (%) 누적 (%) 1 Oseltamivir 전문 3364 2.00 2.00 2 Fentanyl 전문 2856 1.70 3.71 3 Iopromide 전문 2147 1.28 4.98 4 Tramadol HCl 전문 2068 1.23 6.22 5 Aspirin 일반 1753 1.04 7.26 6 Acetaminophen 일반 1641 0.98 8.24 7 Prednisolone 전문 1477 0.88 9.12 8 Tacrolimus 전문 1474 0.88 10.00 Tramadol HCl / 9 Acetaminophen 전문 1426 0.85 10.85 10 Imatinib mesylate 전문 1370 0.82 11.66 11 Ranitidine HCl 전문 1203 0.72 12.38 12 Furosemide 전문 1054 0.63 13.01 13 Acetylcysteine 일반 1043 0.62 13.63 14 Methylphenidate HCl 전문 1039 0.62 14.25 15 Methylprednisolone 전문 1000 0.60 14.84 16 Sildenafil citrate 전문 951 0.57 15.41 17 Iohexol 전문 945 0.56 15.97 18 Rifampicin 전문 903 0.54 16.51 19 Piperacillin/azobactam 전문 859 0.51 17.02 20 Itraconazole 전문 827 0.49 17.51 0.52%) 모두감기의증상 ( 진통, 해열, 진해거담제, 항히스타민제등 ) 에사용되었던약물임을알수있다. 2008년도에는 2007년도에비해항암제의비율이많아지고, 다양한항암제가상위빈도를차지하는목록에추가되었음을알수있다. 새로운항암제의허가와시판후부작용보고의무로보고건수가많은것으로분석되었다. 또한 methylphenidate가 647건 (3.08%) 로가장많은빈도수를나타내었다. Aspirin이 491건 (2.33%) 로두번째로많은유해반응사례보고건수를나타냈으며, 발기부전치료제인 sildenafil citrate (480건, 2.28%), 항암제인 imatinib(410건, 1.95%) 이그다음순으로나타났다. 2007년도에비해면역억제제의유해반응보고건수가비교적적은편이었고, 반면에항정신병약물 (risperidone(401건, 1.91%), clozapine(254건, 1.21%) 등 ) 과항암제의비율이다른해에비해상대적으로많이보고되었다. 2007년도약품유해반응으로보고된사례는 12,154건이며, 약품의빈도총합은 49,893건이다. Tacrolimus( 면역억제제 ) 는일반적으로장기이식을받은환자들에게면역억제제로사용되며, 2007년가장많은빈도로나타났다 (1326건, 2.66%). 그다음많은빈도를나타낸약품은 methylprednisolone(1296건, 2.6%), fentanyl ( 진통제, 1178건, 2.36%), prednisolone(792건, 1.59%), imatinib mesylate ( 항암제, 658건, 1.32%) 순으로나 타났다. Methylprednisolone과 prednisolone은모두스테로이드제제에포함되며, fentanyl 은마약성진통제로암환자와같이장기간마약성진통제를필요로하는만성진통을가지는환자에게서사용된다. 유해반응내용빈도보고앞에서언급한것과같이유해반응의빈도분석에서원인약물과의연관성에대한분석은하지않고, 빈도분석만을하였다. 통합 (2007년도부터 2010년도상반기까지 ) 약물의일반적인유해반응인오심 (7.2%), 가려움 (5.1%), 구토 (4.6%) 가가장높은빈도를차지하였다. 이유해반응은 2007년도부터 2010년까지모두비슷한양상으로나타나고있다. 소화기계유해반응인오심, 구토, 설사와피부과계유해반응인가려움, 두드러기, 발진 (rash), 피부발진 (skin eruption) 등이높은빈도를차지했다. 2007년도부터 2010년상반기까지모든유해반응의기관분류에서는위장장애와피부계통의부작용이가장많았고이두기관의약물유해반응을합산하면대부분 50% 를상회하였다. 또한전신적인부작용, 신경계의약물유해반응이일반적으로각각 10% 내외를차지하였다. 약물유해반응보고자분석식약청에약물유해반응을보고하는양식에서의보고자의 Table 5. The 20 most commonly repoted adverse events (2007.01-2010.06) 유해반응내용 빈도 (%) 누적 (%) 1 오심 7,586 7.2 7.2 2 가려움 5,370 5.1 12.3 3 구토 4,899 4.6 16.9 4 어지러움 ( 현기증 ) 4,183 4.0 20.9 5 두드러기 3,815 3.6 24.5 6 발진 (rash) 3,448 3.3 27.7 7 두통 2,947 2.8 30.5 8 설사 2,535 2.4 32.9 9 피부발진 (skin eruption) 2,276 2.2 35.1 10 호흡곤란 1,337 1.3 36.3 11 복통 1,293 1.2 37.6 12 소화불량 1,291 1.2 38.8 13 식욕부진 1,205 1.1 39.9 14 불면증 1,173 1.1 41.0 15 호중구감소 1,150 1.1 42.1 16 변비 1,071 1.0 43.1 17 졸림 1,059 1.0 44.1 18 발열 995 0.9 45.1 19 얼굴부종 939 0.9 46.0 20 기침 925 0.9 46.8
식품의약품안전청약물유해반응보고자료분석 143 Table 6. ADR report by reporters 병의원 간호사 기타 보건소 소비자 약국 약사 / 한약사제조 / 수입회사의사 / 한의사 총합 2007년 2,144 21 2,246 29 1,076 7 378 1,919 4,046 11,866 (%) (18.1) (0.2) (18.9) (0.2) (9.1) (0.1) (3.2) (16.2) (34.1) 2008년 3,186 667 1,719 1 852 73 399 391 3,513 10,801 (%) (29.5) (6.2) (15.9) (0.0) (7.9) (0.7) (3.7) (3.6) (32.5) 2009년 4,521 1,542 2,123 18 864 159 3,613 705 4,297 17,842 (%) (25.3) (8.6) (11.9) (0.1) (4.8) (0.9) (20.1) (4.0) (20.2) 2010년상반기 3,765 3,029 458 9 1,899 144 6,461 3,307 6,646 25,718 (%) (14.6) (11.8) (1.8) (0.0) (7.4) (0.6) (25.1) (12.9) (25.8) 분류는의사 / 한의사, 약사 / 한약사, 간호사, 소비자, 기타와제조 / 수입회사로구분하여있다. 그러나원자료의구분은병의원, 보건소, 약국이추가로포함되어있었다. 병의원, 보건소, 약국을의사 / 한의사또는약사 / 한약사의범주로포함시키지않고원자료의데이터를그대로이용하여분석하였다. 2007년부터 2010년상반기까지매년의사의보고비율이가장높았다. (2007년 4,046건 (34.1%), 2008년 3513건 (32.5%), 2009년 4297건 (20.2%), 2010년상반기 6646건 (25.8%)) 그러나약사 / 한약사의보고비율도 2007년에비해매년증가하였으며, 그증가율이통계적으로유의하게나타났다 (p=0.01). 약사가 ADR 보고에참여율이증가하고있다는것은약사의직능에도의미있는지표가된다. 병의원의비율은 2007년부터 2010년까지약15% 에서 30% 정도로높은비율로나타났다. 소비자의유해반응보고비율은 2007년 1,076건 (9.1%), 2008년 852건 (7.9%), 2009 년 864건 (4.8%), 2010년상반기에는 1,899건 (7.4%) 이었으며, 여기에는소비자가제약회사를통해유해반응보고를하는경우도포함되어있다. 약국의경우매년보고비율이 1% 미만으로적게나타나고있다. 간호사도약물유해반응보고에참여도가점차증가하는것으로나타났다. Rosiglitazone 과 Sibutramine 의약물유해반응빈도 2010년대표적으로두약물이유럽과미국, 우리나라에서판매중지, 엄격하게사용이중지되었다. 본연구에서는이두약물의 2007년부터 2010년상반기까지의식약청에 ADR 의빈도를분석하였다. 2007년부터 2010년까지식약청에보고된약물유해반응건수는 rosiglitazone이 78건, sibutramine이 95건으로다른약물에비해서빈도가높지않게나타나고있다. 약물유해반응내용을살펴보면 rosiglitazone은판매중지사유가되었던심근경색의유해반응은없었으나심근허혈, 빈맥등심장에관련된유해반응이나타났었음을볼수있었다. 가장높은비율을차지했던유해반응은건성기침으로 13건이었으며, 체중증가가 9건부기와저혈당증이각각 5건씩나타났다. sibutramine의경우 2007년부터 2010년상반기까지두통 11건, 월경불규칙 9건, 발진 7건, 시력감소 6건등으로나타났고역시뇌졸중이나심 근경색의부작용은보고되지않고있다. 그러나실신으로보고된한환자의유해반응내용중 상기환자는몇년전에리덕틸을복용한경험이있으며복부비만으로인해과일과쥬스로식이조절을하면서이틀째리덕틸을복용한후순간적으로말을못하면서쓰러짐 으로뇌졸중을의심해볼만한부작용보고가있었다 고 의약품부작용보고는의료인, 제약회사, 지역약국, 일반인까지식약청홈페이지를통하여가능하다. 이러한보고체계는자발적보고로서적극적으로보고하는경우에만자료가누적된다. 부작용이발생하여도보고하지않으면자료에나타나지않으므로, 부작용보고자료가전체발생빈도를대표하기는어렵다. 2007년부터 2010년상반기까지식약청에보고된 ADR은아직은약국이나소비자보다는일반적으로종합병원이나제약회사위주로보고되고있고, 약물유해반응으로보고된의약품도매년마다다소차이가있다. 그러나 2009년통계자료로보면인구 100만명당부작용보고건수가 492건으로기존의 2004년만명당 19건, 2008년 144건에비해증가하고있으며, 2008년통계자료로미국의경우 100만명당 1,744건, 일본 282건과비교해볼때 17) 부작용보고체계가선진국수준에접어들고있다. Winstanley등에의하며병원에서약사에의한부작용보고가의약품을안전하게사용하기위한약물유해반응을발견하고보고하는과정에서중요한역할을하는것으로나타나고있다. 18) 이번연구에서도약사 / 한약사의부작용보고비율이매년통계적으로의미있게증가하고있으며 (p=0.01), 약사들에게부작용을보고하고모니터링하는과정을보다적극적으로교육하고이해시킨다면예방가능한약물유해반응을감소시킬수있을것이다. 또한병원내의부작용보고시스템을체계화하고보고를줄이는장애물을최소화한다면부작용보고자료가더욱유용하게사용될것이다. 19) 이번연구는식약청에보고된약물유해반응을기초로약물유해반응을일으키는약물과합병증등을분석했다. 그 찰
144 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 21, No. 2, 2011 러나약물유해반응은선진국에도약 5% 정도만이보고된다고한연구에서이야기하고있듯이, 이보고된약물유해반응이전체의약물유해반응을대표하기에는한계가있다. 더구나시판후모니터링을많이하는제약회사나유해반응신고가의무화되었던약물 ( 예, 비아그라, 타미플루 ) 은그유해반응빈도가증가할수밖에없기때문에대표성에조금더어려움이있겠다. 또한부작용의사용약물과의인과관계는 Naranjo scale 20) 이라는평가항목에의하여확실한정도로서부작용여부를결정한다. 이번자료를활용함에있어서이러한인과관계를설명하기에원자료자체에인과관계의명확한활용근거가없이보고되는경우와부작용보고시에포함되어야할항목의누락등으로인과관계를포함하지않고분석을하였다는한계가있다. 약물유해반응을일으키는약물군, 약물유해반응으로나타난반응과약물간의관계등의비교분석이앞으로추가로연구할수있는부분이라고하겠다. 또다른측면으로는약품의편익과위험성의사회, 경제적인손익연구를통해서실제적인약물유해반응이가지는약물경제성평가가이루어질것이고, 의약품을처방하는의사들에게도실질적인도움이될것이다. 결론 처방을하는의료인은이러한유해반응사례가많은의약품을인식하여약물을처방할시에는더욱신중하고, 또한면밀한모니터링을함으로약물유해반응이나타났을때민첩하게대응할수있어야겠다. 또한약사들은복약상담등의환자교육을통해예방할수있는약물유해반응은최소화하고, 예상치못한약물유해반응이나타났을때환자들이대처할수있도록해야할것이다. 정부역시식약청의약물유해반응사례를보다체계적이고, 통일화되도록보고받을수있는시스템을만들어, 이자료들을활용해서약물유해반응이최소화되는의료환경을조성하는데노력해야할것이다. 참고문헌 1. Brownstein JS, Murphy SN. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medications using electronic medical records. Diabetes care 2010; 33: 526-531. 2. Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone Revisited: An Updated Meta-analysis of Risk for Myocardial Infarction and Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med. 2010; 170: 1191-1201. 3. Scheen AJ. Cardiovascular risk - benefit profile of sibutramine. Am J Cardiovasc Drugs. 2010; 10: 321-324. 4. James WP, Caterson ID. Effect of sibutramine on cardiovascular in overweight and obese subjects. N Eng J Med. 2010; 363: 972-974. 5. 식품의약품안전고지제 2009-208호, 의약품등안전성정보관리 (2009.12.22.). 6. www.kfda.go.kr Accessed on October 4, 2010. 7.www.who.int/en Accessed on september 19, 2010. 8. www.fda.gov Accessed on October 2, 2010. 9. Bond CA, Adverse drug reactions in United States hospitals. Pharmacotherapy. 2006 May; 26: 601-608. 10. Impicciatore P, Choonara I. Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out - patients; a systematic review and meta - analysis of prospective studies. Br J Clin Oharmacol. 2001; 52: 77-83. 11. Davies EC, Green CF. Adverse drug reactions in hospital in-patients; a pilot study. J Clin Pharm Ther 2006; 31: 335-341. 12. Classen DC, Pestotnik SL. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, exrtra costs, and attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-306. 13. Hoonhout LH, Wagner C. Nature, occurrence and consequence of medication-related adverse events during hospitalization: a retrospective chart review in the Netherlands. Drug saf. 2010; 33: 853-864. 14. Gäwert L, Hierse F, Zink A, et el., The importance of patient perspective in drug surveillance systems. Z Rheumatol. 2010; 69: 795-802. 15. 약물감시사업단 website www.medalert.co.kr Accessed on December 19, 2010 16. Christiansen C, X-ray contrast media - an overview. Toxicology 2005; 209:185-187. 17. Katayama, H, Yamaguchi, K, Kozuka, T, et al., Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media. Radiology 1990; 175: 621-628. 18. 김광묘, 장주영, 이정선외지역약물감시센터를통한부작용신고활성화약물역학위해관리학회지 2010; 3: 16-22. 19. Winstanley PA, Ivin LE, Orme M LE et el., Hospital pharmacy-based reporting schem. Br J Clin Pharmacol 1989; 28: 113-116. 20. Pushkin R, Frassetto L, Segal ES et el., Improving the reporting of adverse drug reactions in the hospital setting. Postgrad Med. 2010; 122: 154-164. 21. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, A method for estimating the probability of adverse drug reaction. Clin Pharmac Ther 1981; 30; 239-245.