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제조방법변경에따른 의약품동등성시험가이드라인 2015. 12. 의약품심사부약효동등성과 의료제품연구부의약품연구과

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목차 서론 배경 의약품허가후변경범위와의약품동등성시험 제형별제조공정분류 허가후변경에따른의약품동등성평가 제조방법변경 제조공정변경 원료칭량단계 결합액의조제단계 혼합 제립 건조단계 정립단계 타정단계 필름코팅액의조제단계 필름코팅단계 포장단계 기타 제조장비변경 제조소변경 참고문헌 부록 제조장비분류정보집 부록 국내에서사용되는제조장비분류예시 - 1 -

서론 이가이드라인은의약품품목허가 신고 후다음사항을변경하고자하는의약품 제조업소에게의약품품질확보를위한권고사항을제시하기위하여마련되었다 제조공정변경 생산규모의확대 축소포함 제조장비변경 제조소변경 이가이드라인은우리나라의의약품동등성시험기준 식약처고시제 호 을바탕으로의약품허가 신고 후변경시품질관리에관한미국 일본 유럽의가이드라인을참고하여작성된것으로의약품허가 신고 후제조현장에서 발생할수있는다양한변경사항에대하여변경전 후의의약품품질의동등성확보에활용할수있도록가능한구체적으로사례를제시하고자노력하였다 이가이드라인을통하여동변경범위에대한구체적인이해가가능하게됨으로써 제약업체에서는허가 신고 후변경시의약품동등성확보와효율적인변경관리가 가능해질것이며 우리처의의약품심사자에게는의약품의제조방법변경허가심사시공정하고투명한심사를하는데도움을줄수있을것으로사료된다 이가이드라인은우리처심사자와국내및다국적제약사의의약품제조 품질 관리전문가로구성된 의약품제조방법변경실무작업반 회의를거쳐마련되었다 배경 의약품의허가 신고 후제조방법 제조소 제조장비등이변경되는경우 변경전 후의의약품동등성을확보하는일은매우중요하다 이는의약품품질의확보는물론의약품의안전성 유효성과관련있는매우중요한사항이기에미국 유럽 일본을비롯한선진국들은의약품의허가 신고 후변경시품질관리에관한 가이드라인을마련하여구체적인변경범위및변경수준을제공하고있다 미국의경우 을통하여의약품의제형별로제조방법 제조소 제조장비 제조규모등의변경사항에대하여변경수준을 으로분류하여의약품동등성평가기준및제출자료의종류를제시하고있다 일본은 경구고형제제 보통제제 장용성제제 서방성제제 의제법 - 2 -

변경에대한생물학적동등성시험가이드라인 안 을통하여변경발생시의약품 동등성확보를위해관리하고있다 또한유럽의경우에는기허가의약품품목에서 차후발생하는제조방법등의변경에따라 로그수준을 분류하여의약품동등성확보를위해관리하고있다 우리나라는 년 월최초로 약효동등성시험관리지침 을마련하였으며 이후 의약품동등성시험관리규정 식약청고시제 호 으로그명칭을개정하고이후제 개정을통하여기허가의약품의허가 신고 사항중원료약품및분량 제조방법 제조소와관련된변경사항범위및수준을정의하고그에따른 의약품동등성시험제출자료를규정하고있다 그러나이규정을적용하는데있어제조현장에서발생하는다양한변경사례를모두설명하기어려운경우가있어 세부기준마련에대한필요성이대두되어왔다 이에허가 신고 후제조방법등 변경시의약품동등성확보방법에대한이해수준을제고하고의약품동등성시험 자료작성에도움을주고자 년 월 의약품동등성시험심사해설서 를마련하였다 해설서내의제조공정 제조장비 제조소변경에대한내용을바탕으로제약업계에서 변경수준및의약품동등성시험종류를판단할때도움이될수있는실제사례를반영하여좀더구체적인기준을포함한동가이드라인을마련하였다 또한가이드 라인을통하여의약품동등성시험기준 별표 중 기타의약품동등성에영향을미치지않는다고인정되는경우 및 기타 수준 수준또는 수준에모두해당하지않는경우 에대하여명확히하고자하였다 이가이드라인에서는의약품의제형별로제조공정을대략적으로분류하였고각단계마다의약품동등성에영향을미칠수있는요인들을고려하여제조방법중제조공정변경시발생할수있는구체적인변경범위및수준을설명하고의약품 동등성을확보하기위해필요한시험항목들을제안하고있다 다만 기타 수준 수준또는 수준에모두해당하지않는경우 에대한모든경우를설명하고있지는않으므로이가이드라인에서설명하지않은 기타 수준 수준또는 수준에모두해당하지않는경우 는추가적으로존재할수있다 제조장비변경시의약품 동등성평가기준은기존의장비와새로운장비간의작동원리및디자인의동일성여부에따라의약품동등성에미치는영향을고려하여제안하였다 또한이를위해 의약품제조장비를작동원리및디자인을기준으로 작동원리 와 - 3 -

디자인 별로분류한제조장비분류에관한정보집 부록 을제공하였다 동정보집은미국 의 가이드라인중제조장비부록 을바탕으로하였다 그리고부록 는국내에서각 에해당하는 모델명및업체명의예시를제공하였고각모델에해당하는도해 제조장비의특징 및외양을설명할수있는간단한사진및그림 를첨가하였다 제조소변경에 대해서는제조방법의유무를판단할수있는기준을제시하였다 이가이드라인은 관련규정이제 개정될경우제 개정된고시를준용한다 1) Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum, Revision 1, FDA CDER(1999) - 4 -

의약품허가 신고 후변경범위와요구되는의약품동등성시험 제조공정 제조장비 제조소의변경범위에따라변경수준을 로분류 하였으며각수준마다요구되는의약품동등성시험의종류는아래와같다 수준 제제의품질에영향을미칠가능성이거의없는변경 수준 제제의품질에경미한영향을미칠가능성이있는변경 수준 제제의품질에유의한영향을미칠가능성이있는변경 수준 제제의품질에심각한영향을미칠가능성이있는변경 표 변경수준에따른의약품동등성시험의종류 수준의약품동등성시험의종류 비고 되는경우비교용출시험으로갈음할수있다 의약품동등성시험 실시대상이아님 비교용출시험또는 비교붕해시험 비교용출시험또는 비교붕해시험 생물학적동등성시험 허가 신고 사항중기준및시험방법또는 공정서에설정된시험조건에서의비교용출 시험자료의약품동등성시험관리규정의시험조건또는 이와동등이상의시험조건에의한비교 용출시험자료다만 치료역이넓고의약품동등성시험 관리규정의모든조건에서 분이내에 이상용출하고용출의동등성이확인 - 5 -

제형별제조공정분류 의약품의허가 신고 후발생할수있는제조방법변경수준을구체적으로파악하 기위해서는의약품제형별로주요공정단계를분류하고각단계마다의약품동등성에영향을줄수있는요인을고려해야한다 정제및캡슐제의제조공정단계를 구분한결과는다음표 와같다 다만 표 는각제형의전형적인제조공정이며핵정 다층정등의특수한제조공 정을포함하는제형에대해서는특수한제조공정에대한의약품동등성에영향을줄수있는요인을추가적으로고려해야한다 표 정제및캡슐제의제조공정 공정 혼합타정 직타 정제 건식과립 강타 습식과립 경질캡슐 혼합충전건식과립 캡슐제 습식과립 연질캡슐 원료칭량 원료전처리 건조또는분쇄 등 혼합 내용물조제 제립 연합액조제 연합 과립 연합액조제 연합 과립 캡슐기제 조제 건조 압축성형 정립 건조 혼합 활택을포함함 타정 충전 코팅정 코팅액조제 코팅 포장 ( - : 해당없음 ) - 6 -

허가 신고 후변경에따른의약품동등성평가 제조방법변경제조방법의변경은아래표 의내용뿐아니라제조공정 주요제조공정조건포함 및제조장비변경을모두포함한다 - 7 -

제조공정변경 정제및캡슐제의제조공정단계는일반적으로원료칭량 결합액의조제 혼합 제립 건조 정립 활택 타정 캡슐의경우충전 정제의경우필름코팅액의조제 필름코팅 포장단계로나눌수있다 정립단계의변경수준고려시일반제제와서 방성제제및난용성제제를구분하고 타정단계변경및생산규모의변경수준고려시에는일반제제와서방성제제를구분한다 전반적으로밸리데이션된공정조건범 위내변경은 수준 밸리데이션된공정조건범위외변경은 수준을적용한다 밸리데이션된공정조건범위가설정되어져있지않은상태에서는 수준을적용할 수없다 단 동일한기기또는동일작동원리 의기기라도브랜드나구입시기에따라매뉴얼차이로인한장비의조작조건이상이한부분은 제조장비변경 에따 른다 원료칭량단계 원료칭량공정변경 원료칭량공정 원료칭량량동일 만달리하여제조하는경우는 수준의변 경에해당한다 원료칭량공정중첨가제의증량의사유가명확하지않게증량범위가달라지는경우에는전반적인변경수준을검토하여야한다 원료전처리 분쇄 의조작조건및메시에따라제조공정에변경이발생한경우 밸 리데이션된공정조건범위내변경일때는 수준을적용하고밸리데이션 된공정조건범위외변경일때는 수준을적용한다 원료칭량후혼합전단순사과시메시사이즈변경은 수준을적용한다 첨가제변경 첨가제의등급 변경은용출에영향을미치므로변경수준을 수준으로적용한다 예 결합제로사용하는 을 으로변경하는경우이는의약품용출에영향을줄수있으므로 수준의변경에해당될수있다 - 8 -

연합액의조제단계과립공정시연합액으로사용되는용매의양이변경되면의약품용출결과에 영향을미칠수있으므로이경우에는 수준을적용한다 연합액의종류 유기용매 물등 의변경에는 수준을적용한다 혼합 제립 건조단계 이 가지제조공정단계에서발생할수있는변경은크게밸리데이션된공정 조건범위내변경과범위외변경으로나눌수있으며세부사항은다음과같다 밸리데이션된공정조건범위내의변경시 수준 혼합시간 조작속도 교반속도 의변경 습식의경우용출에차이를일으킬수있는아지테이터 및쵸파 의조작조건변경 오실레이터 등의메시사이즈변경 과립공정시건조온도및건조시간변경 체의크기 변경 조작속도 분사량 급 배기온도등의조작파라미터의변경 밸리데이션된공정조건범위외의변경시 수준 혼합시간 조작속도 교반속도 의변경 습식의경우용출에차이를일으킬수있는아지테이터 및쵸파 의조작조건변경 오실레이터 등의메시사이즈변경 과립공정시건조온도및건조시간변경 체의크기 변경 조작속도 분사량 급 배기온도등의조작파라미터의변경 이밖에첨가제투입순서가변경되는경우에는다음과같이변경수준을관 리한다 단순히혼합을원활하게하기위한목적으로투입순서를변경하는경우 - 9 -

물질 물질 차혼합 차혼합물 물질 물질 차혼합 물질 물질 차혼합 차혼합물 물질 물질 차혼합 수준 그외첨가제의투입순서변경이용출에영향을주는경우 총투입량은동일하나 차과립시투입량과 차후혼합시투입량의비율이변경될때등 수준 정립단계 일반제제정립공정의변경이밸리데이션범위내변경일때는 수준을 밸리데이션범위외변경일때는 수준을적용한다 서방성제제및난용성제제의정립공정이밸리데이션범위외로변경되는경우에는 수준을적용한다 타정단계 일반제제의총질량은변화없고펀치변경으로모양만변경 성상변경동반시 된경우에는 수준을적용한다 그리고서방성제제의총질량은변화없고펀치변경으로모양만변경 성상변경동반시 된경우 수준을적용한다 타정속도및타정압력의변경은정제의경도에영향을미치는요인이므로다음과같이변경수준을관리한다 밸리데이션된공정조건범위내변경 수준 밸리데이션된공정조건범위외변경 수준 필름코팅액의조제단계휘발성용매의종류및분량변경은의약품동등성에영향을미치지않으므로 수준을적용하여의약품동등성시험대상이아니다 그러나유기용매에물과같은비휘발성용매가추가되거나삭제되는경우에는 수준을적용하는것이바람직하다 또한제피시사용하는휘발성용매를비휘발성용매로변경하는경우에도 수준을적용한다 필름코팅단계 필름코팅단계에서밸리데이션된공정조건범위내변경은 수준을적용하 고 밸리데이션된공정조건범위외변경은 수준을적용한다 - 10 -

다만 정제표면의인쇄사항이변경되는것은의약품동등성시험실시대상이 아니다 포장단계 포장재질 용기 등 포장자재의두께 포장형태의변경은 의약품동등성에영향을미치지않으므로 수준을적용한다 기타의약품최초허가시또는생물학적동등성시험시생산했던완제품생산규모 의 배이내에서제조규모가확대되거나축소되는등그규모가의약품의품질에거의영향을주지않는변경인경우에는 수준을적용하여 의약품등의안전에관한규칙 별표 의약품제조및품질관리기준 에따라변경관리한다 그러나작동원리및디자인이동일한제조장비를이용하여유사한 와 동일한처방으로의약품을제조하나의약품품질에영향을줄가능성이있는제조규모로변경하는경우에는다음과같이변경수준을관리한다 완제품생산규모의 배까지의변경 수준 일반제제의생산규모를 배이상변경 수준 서방성제제의생산규모를 배이상변경 수준 각공정단계마다발생할수있는제조공정변경범위에따라다음표 과같이 변경수준을제시할수있다 - 11 -

표 제조공정단계별제조방법변경범위및수준 일반제제 난용성제제 서방성제제를의미한다 공정명칭 원료칭량 공정변경 범위 수준 원료칭량공정만달리하여제조하는경우 원료칭량 원료전처리 밀 의조작조건및메시 에따라 변경발생 밸리데이션된공정조건범위내변경 밸리데이션된공정조건범위외변경 첨가제변경 용출에영향을주는첨가제 등급 변경시 예 결합액의 조제 과립공정시연합액으로사용되는용매의양변경 연합액으로사용되는용매종류 혼합 제립 건조 밸리데이션된공정조건범위내의변경시 예 혼합시간 조작속도 교반속도 의변경 습식의경우용출에차이를일으킬수있는아지테 이터 및쵸파 의조작조건변경 오실레이터 등의메시사이즈변경 과립공정시건조온도및건조시간변경 체의크기 변경 조작속도 분사량 급 배기온도등의조작파라미터의 변경 밸리데이션된공정조건범위외의변경시 예 혼합시간 조작속도 교반속도 의변경 습식의경우용출에차이를일으킬수있는아지테 이터 및쵸파 의조작조건변경 오실레이터 등의메시사이즈변경 - 12 -

공정명칭 범위 과립공정시건조온도및건조시간변경 체의크기 변경 조작속도 분사량 급 배기온도등의조작파라미터의 변경 첨가제 투입순 서의변 경 단순히혼합을원활하게하기위한목적 으로투입순서를변경 수준 용출에영향을주는첨가제의투입순서 를변경하는경우 정립 혼합 활택을포함함 밸리데이션된공정조건범위내 밸리데이션된공정조건범위외 밸리데이션된공정조건범위내 밸리데이션된공정조건범위외 총질량은변화없고펀치변경으로모양만변경 성상변경동반시 타정 타정속도및타정압력의변경 밸리데이션된공정조건범위내변경 밸리데이션된공정조건범위외변경 휘발성용매의종류및분량을변경하는경우 필름코팅액의조제 유기용매에물과같은비휘발성용매가추가되거나또는삭제되는경우 제피시사용하는휘발성용매를비휘발성용매로변경 인쇄 - 13 -

공정명칭 필름코팅 범위 수준 밸리데이션된공정조건범위내 밸리데이션된공정조건범위외 포장 기타 포장재질 용기 등 포장자재의두 께 포장형태의변경 최초허가시또는생물학적동등성시험시완제품생산 규모 의 배이내 이상에서의확대 축소등의변경 품질에거의영향을주지않는제조규모의변경 배이내 의약품제조및품질관리기준에따라변 경관리 품질에영향을줄가능성이있는제조규모의변경 제조장비의작동원리및디자인이동일 유사한 동일한처방으로의약품을제조 배이상 - 14 -

제조장비변경 제조방법의변경범위에는제조공정 주요제조공정조건포함 에사용되는제조장비의변경이포함되는데이는제조장비의변경으로 의약품동등성시험기준 별 표 에서조립방법의변경과제조공정조건의변경등에주요한영향을미칠수있기때문이다 제조자가허가된의약품생산시에사용하던기존제조장비를새로운장비로변경하고자할경우에는새로운장비가기존장비와유사하다는것을입증하기위해서적절한밸리데이션연구를수행해야한다 또한약물의방출이조절되 는장용성제제 서방성제제의경우에는제조장비가의약품용출 주요장비조건 에 영향을미치는지여부에대하여고려해야한다 현재국내규정에서는아래의표 과같이변경수준을분류하고있으며제조장비의변경수준은주요공정및공정관리에따라의약품제제의의약품동등성에미치는 영향을고려하여아래와같이 수준또는 수준으로분류되고있다 Ÿ Ÿ 상이한작동원리의장비로변경하는경우의변경수준 동일한작동원리의장비로변경하는경우의변경수준 본가이드라인에서는위에제시된제조장비의변경수준을제조장비변경시좀더 구체적으로적용할수있도록아래와같이세분화하였다 첨가제나원료물질등의약품성분의운송을위해수동생산장비를자동생산 장비로변경하는경우 의약품동등성에유의한영향을미치지않을것으로판단 되므로변경수준을 수준으로적용한다 동일한작동원리와디자인을가지는제조장비로변경하는경우에도 수준으 로할수있다 그러나변경된제조장비로생산된의약품이자사의기준및시험방법또는공정서상의용출시험규격에적합한지자체적인품질관리를통하여관리하는것이바람직하다 - 15 -

작동원리는동일하지만디자인 이다른제조장비로변경하는경우에도 수 준에해당하지만새로운장비를사용하여공정과정을밸리데이션하거나공정중검사 등과같은자사관리를통해제조장비변경전후의의약품동등성을확보해야한다 조작조건변경및공정중검사 결과등이달라질경우제조공정변경을추가적으로고려하 여 수준을적용할수있다 작동원리가다른장비로변경되는경우는 수준에해당하나제조공정이나제 제의특성에따라변경된장비로인하여영향받는단계에서타당한이론적근거를제출하여변경전 후의약품품질의동등함이입증되는경우에는제한적으 로 수준을적용할수있다 제조장비의변경수준은기존의장비와새로운장비간의작동원리및디자인의 동일성여부에따라의약품동등성에미치는영향을고려하여표 와같이분류한다 표 제조장비변경범위및수준 수준범위비고 의약품원료운송을위한장비를수동장비에서자동장비로변경하는경우동일한작동원리와디자인을가지는장비로변경하는경우작동원리는동일하지만디자인이다른장비로변경하는경우 의약품동등성실시대상이아님의약품동등성시험실시대상은아니지만용출시험규격에의적합성을확보할수있도록자사관리해야함의약품동등성시험실시대상은아니지만공정밸리데이션등과같은자사관리를통해변경전후의 의약품동등성을확보해야함 2) [ 부록 1] 제조장비분류정보집에서 subclass 가다를경우및모델명이달라지는것을의미 - 16 -

작동원리와디자인이다른장비로 변경하는경우 단 제조공정이나제제의특성에따라타당한이론적근거를제출할경우에는제한적으로 수준을적용할수있음 이가이드라인에서는제조장비의변경수준분류시이해를돕기위하여 의 가이드라인중제조장비부록 을참고하여제조장비의작동원리 와디자인상의특징 에따른분류하여 부록 에수록하였다 부록 에는현재시점에서국내에서사용중에있는것으로파악되고있는제조장비의간단한도해 와예시를나타내었다 예시된장비는 일반적으로제약업체에서사용되는장비중수집가능한도해및모델을제시한것 이며 업체에서사용하는모든장비에대한정보를제공하지않았음을밝혀둔다 - 17 -

제조소변경 제조소변경시변경범위에따른변경수준및의약품동등성시험의종류는의약품 동등성시험기준 별표 와의약품등의품목허가 신고 심사규정 식약처고시제 에따라동일업체에서원료약품분량과제조방법의변경없이제조소를이전할경우 수준으로 원료약품및그분량과제조방법에변경이있는경우 수준으로분류하고있다 제조방법의변경유무는앞에서설명한 제조방법의변경 제조장비의변경 을고려하여야한다 동일업체의제조소변경이란동일업체의공장소재지이전또는공장신축등의변경이있는경우에해당되며위수탁업체의변경등에는해당되지않는다 - 18 -

참고문헌 의약품동등성시험기준 식약처고시제 호 의약품동등성시험결과보고서표준양식 식품의약품안전처 일본 국립의약품식품위생연구소 일본국립의약품식품위생연구소 - 19 -

[ 부록 1] 제조장비분류정보집

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[ 부록 2] 국내에서사용되는 제조장비분류예시

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3) 각 Subclass 의특징과외양을설명할수있는그림또는사진 4) 각 subclass 에해당하는국내 ( 국산또는수입 ) 제조장비모델명 ( 업체명 ) - 30 -

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제 개정이력 연번제 개정번호승인일자주요내용 1 B1-2010-2-017 2010.7. 제정 2 B1-2015-2-035 2015.12. 법적효력문구통일, 양식표준화, 연락처현행화

제조방법변경에따른의약품동등성시험가이드라인