대한내과학회지 : 제 86 권제 3 호 2014 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2014.86.3.277 특집 (Special Review) - 최근국내에서발생하는신종감염병의최신지견 뎅기열 한림대학교의과대학내과학교실감염내과 이재갑 Dengue Fever Jacob Lee Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea Dengue fever is a kind of viral disease which infects people through mosquito bite. It is present in 100 countries and about 5 million to 10 million people are inflicted with this disease every year. Since the 1980s, it has seen a dramatic increase across the globe. One of the reasons for the spread of the disease is that rapid industrialization and urbanization have destroyed the natural habitat of mosquitos. Additionally, dengue fever occurs mostly in underdeveloped countries. These countries have not implemented systematic epidemiological investigation and are yet to come up with effective methods in terms of prevention of mosquito bites. Moreover, more and more people have traveled the areas at risk of this disease. Global the incidence of dengue fever has increased and has also seen a rise in cases among the travelers. One can easily find a case in a clinical setting. On top of that, due to global warming and north warding of dengue occurring latitude in the northern hemisphere, Aedes albopictus which is the vector of dengue fever, has been found in JeJu island. This makes it a major concern that the mosquitos have inhabited the country. Prevention of dengue fever is important since antiviral agents and vaccinations are not still commonly used. (Korean J Med 2014;86:277-281) Keywords: Dengue fever; Mosquito; Dengue hemorrhagic fever 서론뎅기열은모기를매개로하는바이러스질환으로전세계약 100여개국가에서발생하며연간 5,000만에서 1억명이발병하는질환이다 [1]. 1980년대이후전세계적으로환자발생이급격히증가하고있다. 급격한산업화와도시화로모기의서식지가파괴되고모기의서식지에사람들이거주하 기시작하고뎅기열이발생하는국가들이대개저개발국가로체계적인역학조사가시행되지않고효과적인모기의방제가이루어지지않고있으며뎅기열위험지역으로의여행자가늘어나고있는것이전세계적인증가의원인으로생각된다. 이러한전세계적인발병의증가와함께국내에서도해외여행자에서뎅기열의발병이급격히증가하고있어임상에서꽤흔하게볼수있는질환이되었다. 또한지구의 Correspondence to Jacob Lee, M.D. Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, 1 Hallymdaehak-gil, Chuncheon 200-702, Korea Tel: +82-2-829-5028, Fax: +82-2-6918-4222, E-mail: litjacob@chol.com Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 277 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 3, 2014 - 온난화와더불어북반구에서의뎅기열발생위도가북상함에따라제주도에서뎅기열바이러스의매개체인흰줄숲모기 (aedes albopictus) 가발견되고있어국내자생발생도가능할것으로우려하고있다 [2]. 뎅기열은아직까지항바이러스제나백신이상용화되지않았기때문에예방이중요한질환이다. 원인바이러스와매개체뎅기바이러스가원인바이러스로 Flavivirus과에속한다. 뎅기바이러스는피막 (envelope) 이있는단일가닥양성 (single stranded positive-sense) RNA 바이러스이며네개의혈청형이있다 (DENV-1~4) [1]. 1970년까지만해도중앙아메리카나아프리카는주로 DENV-1, 2가유행하고동남아시아는네가지혈청형이모두유행했지만 20세기이후에는전세계적으로네가지혈청형이모두유행하고있다 [3]. 한혈청형에감염되면영구면역을가지게되어다시감염되지않지만지역사회내에서일정수준항체보유가늘어나면다른혈청형이유행하면서새로운유행을일으키게된다. 다른혈청형에감염되었던사람이새로운혈청형에노출되면뎅기출혈열이나뎅기쇼크가발생하는것으로추정하고있다. 교차면역이형성되지않지만일부형성된교차항체들이새로운혈청형의감염을막는것이아니라염증반응의촉매제로작용하여극심한염증반응이일어나고이로인하여뎅기출혈열이나뎅기쇼크가일어난다는가설이다. 이러한현상을항체의존면역증강 (antibody-dependent enhancement, ADE) 이라고한다 [4]. 열대숲모기가가장중요한매개체이며흰줄숲모기 (Aedes albopictus) 에의해서도매개될수있다. 열대숲모기가뎅기바이러스에감염된혈액을흡혈하게되면중장 (midgut) 에서증식하며이후전신감염을일으키면서침샘에도침범하게되고흡혈할때에사람에게바이러스를전달한다 [1]. 뎅기열의유행은열대숲모기의분포와서식상황에따라영향을받는다. 암모기들이폐타이어나깡통, 버려진그릇의고인물에알을낳을수있기때문에무분별한개발과폐기물들로인하여저개발국가에서뎅기열의유행이가중되고있다. 일반적으로열대숲모기는숲에서서식하지만도시생활에적응력이뛰어나서다른모기매개질환에비하여도시지역에서도호발하며주로낮에흡혈을하기때문에낮에야외활동을할경우에더욱주의를해야한다. 짧은시간에여러 명의사람에게서흡혈을할수있기때문에종종가족단위의집단발병형태로나타나기도한다 [5]. 역학 전세계약 100여개국가에서발생하며위험지대에살고있는인구는약 25억명으로전세계인구의 40% 이다. 주로열대와아열대지역으로위도상으로적도에서남북으로위도 35 o 까지광범위하게위치한다 (Fig. 1). 주된발생지역은아시아-태평양지역, 중부아메리카와남아메리카, 아프리카이다. 50년전에비하여이후현재약 30배이상의환자가발생하고있다. 연간약 5천만-1억명의환자가발생하고있는것으로추정하고있으며이중 50만명이뎅기출혈열이나뎅기쇼크로입원을하고있다 (Fig. 2). 뎅기출혈열이나뎅기쇼크의경우집중적인치료를해야치명률이 1-2.5% 이며 Figure 1. World distribution of dengue fever, 2008 (modified from WHO, Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control, 2009). Figure 2. Average number of dengue and severe dengue cases reported to WHO annually in 1955-2007 and number of cases reported in recent years, 2008-2010 (adopted from Global strategy for dengue prevention and control 2012-2020, WHO, 2012). - 278 -
- Jacob Lee. Dengue fever - Figure 3. Annual cases of dengue fever in Korea (from Disease Web Statistics System in KCDC Home page is.cdc.go.kr). 적절한치료를받지못하면사망률이 20% 가넘는다. 대개발생국가들이저개발국가이기때문에충분한치료를받지못하고사망하는경우가많은것이뎅기열의또다른문제이다. 뎅기열은 2000년제4군법정감염병으로지정되어의료기관에서환자의발생을보고하도록하였다. 그림에서보는것처럼 2000년대중반을기점으로국내뎅기열환자가급증하고있다 (Fig. 3) [6]. 이러한뎅기열환자의급증은해외여행을하는한국인이증가하기때문으로생각된다. 현재한국인해외여행객수는 2013년기준 1,486만명이며이는 1988년해외여행자유화이전의 100만명에비하여무려 14배나증가되었고이중뎅기열위험지역으로여행을하는경우는약 50% 로추정되고있다 [7]. 또한북반구에서의뎅기열은주로 4-10월사이에발생하는데한국의방학과휴가와더불어 7-8월에해외여행객이급증하기때문에여름철을중심으로하여뎅기열환자의국내유입도증가한다. 우리나라사람들이주로뎅기열에감염되는국가는태국, 인도네시아, 필리핀, 방글라데시나미얀마, 캄보디아, 인도, 스리랑카등이다 [8]. 아직까지는모든환자가해외여행후발생한환자로국내에서직접발생환자는없다. 특히 2013년의급격한환자발생은동남아시아의대규모유행과관련이있다. 환자발생의증가로이제는대학병원에서는흔하게볼수있는환자가되고있으며여름철해외여행후발열이있는경우에는뎅기열도반드시감별해야할질환으로생각해야한다. 임상경과 뎅기열의잠복기는평균 5-8 일 (3-15 일 ) 이며대개갑작스런 발열로시작된다. 발열기에탈수로인하여소아에서의식저하나열성경련이일어날수있다. 두통과안구통, 근육통, 관절통이동반될수있으며출혈성반점과백혈구감소증을보일수있고대부분저절로호전된다. 발진은반구진성발진형태로발열후 3-5일후에나타나며몸통에서시작하여팔다리쪽으로퍼져나간다. 뎅기열과뎅기출혈열은초기증상은다르지않지만뎅기출혈열은혈관투과도의증가로혈액농축 ( 헤마토크릿의 20% 이상상승 ) 이나복수, 흉수와같은혈장의유출이나타나고혈소판이 100,000/mm 3 이하로감소한다. 그러나혈소판감소증이심하다고해서중증뎅기열로모두진행하는것은아니며뎅기열환자에서도약간의출혈증상은보일수있다. 뎅기쇼크는혈장유출로인한혈역학적인불안정성이동반되면진단한다. 전형적인임상소견은혈장유출로인한혈색소의급격한상승, 복부의통증, 지속적인구토, 혈압의저하이다. 뎅기쇼크는적절한치료를받지못할경우사망률이 20% 에이를수있으며적절한수액공급과급성증상에대한적절한조치를하면사망률은약 1% 정도이다. 뎅기열과뎅기출혈열, 뎅기쇼크는일련의과정으로나타나는경우도있어서명확히구분할수있는독립적인증후군의형태는아니다. 환자의회복기에는뎅기출혈열이나뎅기쇼크시기에과량의수분공급으로인한전신의부종, 폐부종같은체액과다상황이빈번하므로환자의식사상태, 수분섭취상태에따라적절히이뇨제를사용하거나수분공급량을조절하여적절한체액상태가유지되도록하여야한다. 뎅기의 WHO 분류는임상양상과중증도에따라나뉜다. 뎅기의심사례와확진환자를구분하고환자들에서의위험지표에대한정의, 중증도의정의를내리며이분류에따라환자의처치수준과의료자원의배분을결정하도록권고하고있다 (Table 1) [9]. 진단뎅기열은곤충매개로감염되는다른바이러스감염 (chikungunya, 크리미안-콩고출혈열, Zika 바이러스감염증등 ) 과말라리아와의감별이필요하다. 또한초기발열이동반되며해외여행자에서자주발생하는 A형간염, 장티푸스, 라임이나쯔쯔가무시와같은리케차병, 렙토스피라와도감별이필요하다. 혈액내에서뎅기특이항체를검출하거나바이러스의배 - 279 -
- 대한내과학회지 : 제 86 권제 3 호통권제 643 호 2014 - Table 1. Suggested dengue case classification and levels of severity Criteria for dengue Warning sign Criteria for severe dengue Probable dengue Live in/travel to dengue endemic area. Fever and 2 of the following criteria: Nausea, vomiting Rash Aches and pains Tourniquet test positive Leukopenia Any warning sign Laboratory-confirmed dengue (important when no sign of plasma leakage) Warning signs Abdominal pain or tenderness Persistent vomiting Clinical fluid accumulation Mucosal bleed Lethargy, restlessness Liver enlargment > 2 cm Laboratory: increase in HCT concurrent with rapid decrease in platelet count Requiring strict observation and medical intervention Severe plasma leakage Leading to: Shock (DSS) Fluid accumulation with respiratory Distress Severe bleeding As evaluated by clinician Severe organ involvement Liver: AST or ALT 1,000 NS: Impaired consciousness Heart and other organs 양, DNA의검출과같은방법으로진단한다. 증상이생긴후 6-7일까지 IgM항체가검출되며혈액에서바이러스를세포배양으로검출할수도있다. 약 2주간격으로혈청에서혈구응집억제검사 (HI) 나중화항체검사등으로 IgG 항체가 4배증가를확인하거나발열후 5일에서 2개월사이에 IgMcapture ELISA 법으로 IgM 항체를검출하여진단할수있다. 다만재감염자에서는 IgM의반응이상대적으로적게나타나며 IgG 반응이강하게나타날수있어항체기반의검사는재감염진단의민감도가상대적으로낮다. 최근에는중합효소연쇄반응 (PCR) 을이용하여진단을하기도한다. 국내에서는질병관리본부에검사를의뢰하여진단하고있으며최종결과는 2-4주정도소요된다. 초기혈액에서 IgM이검출되지않은환자에서는 2-4주후의회복기혈청을한번더보내야할수도있다. 뎅기열이많이발생하는지역에서는혈액을이용한뎅기열신속항원검사 (rapid antigen test) 를스크린목적으로사용하기도한다. 치료특이치료제가없다. 현재로서는환자의증상에따른대증적요법이가장중요한치료이다. 특히뎅기출혈열이나뎅기쇼크의경우는집중적인수액공급과적극적인보존적치료를시행해야한다. 국내처럼의료지원이충분한국가에서는뎅기열에의한사망은흔하지않으나저개발국가의경우의료적자원의부족으로인하여사망률이상당히높을수있다. 또한대구모유행이발생할경우에는의료적지원이더욱고갈되어더많은환자들이사망할수있다. 이러한이 유로 WHO는뎅기열치료를위한의료자원의분배와적절한관리를위하여 2015년까지전세계적인뎅기열의질병부담에관한연구를진행하고있으며이러한자료를바탕으로의료자원의분배에대한개선계획을수립하여 2020년까지사망률을지금보다 50% 까지감소시키려는캠페인을시작하였다 [10]. 아스피린을사용했을때라이증후군이발생한경우가있어뎅기열이의심될때는아스피린사용을하지않아야하며출혈을조장할수있는비스테로이드성소염제의사용도주의해야한다. 국내에서감염된사람을흡혈한모기를통하여다른사람에게전파된경우는없었기때문에환자를격리할필요는없다. 항바이러스제에대한연구는에이즈나 C형간염에비하여활발하지는않지만 NS3/NS2B protease 와 NS5 RNA-dependent RNA polymerase 를억제할경우항바이러스효과가나타날수있을것으로기대되고있어기초연구가진행중이다 [9]. 예방현재백신이개발이상용화되지않았기때문에가장중요한예방은뎅기열이발생하는지역을여행하는경우에모기에물리지않도록하는것이중요하다. 야외활동을할경우에는모기노출을최소화하기위하여피부의노출을최소화하고 DEET성분을포함한곤충기피제를 3-4시간간격으로노출된피부에뿌려주는것이좋다. 숙소에서는살충제가뿌려져있는모기장안에서자는것도좋은방법이다. 뎅기열의질병양상이매우다양하여아직까지병인에관 - 280 -
- 이재갑. 뎅기열 - 한부분이충분히이해되지않았고안정성과면역원성을연구할수있는동물모델이마땅치않은부분도백신개발의장애로작용하고있다. 이상적인뎅기백신은네가지혈청형에대하여충분한예방효과가동시에나타나야하며각각의혈청형에대한항체가가균질하게장기간유지되어야하고체액성면역뿐만아니라세포매개면역도충분히자극하는백신이어야한다 [11]. 네가지혈청형에대하여충분한예방효과가동시에나타나야하는이유는특정혈청형에반응하지않거나특정혈청형의항체가가다른혈청형에비하여조기에떨어지게되면이혈청형에의한뎅기바이러스의돌파감염이일어날수있고이러한경우다른혈청형에항체가있는상태에서발생하는뎅기열감염이기때문에극심한면역반응 (antibodydependent enhancement; ADE) 에의하여뎅기출혈열이나뎅기쇼크가발생할수있기때문이다. 뎅기바이러스의표면 E 단백이체액면역과세포면역을가장잘자극하는항원부위로알려져있어백신개발에서가장관심을가지고있는단백이다. 뎅기바이러스백신은현재여러백신회사에서개발중이다. 현재 4가의약독화생백신, 사백신, 서브유닛백신, 재조합 DNA 생백신이개발중이거나임상연구가진행중이다. 4가의생백신의경우는 1상, 2상임상이진행되었으나네가지혈청형에대하여충분한면역원성이확인되지않아연구자체가종료되었다. 같은 flavivirus에속하는황열백신에사용하는황열바이러스에뎅기열바이러스의 E단백의유전자를삽입하여만든 live chimeric virus vaccine은동물실험에서는충분한면역원성이증명되었으나사람대상의연구에서 DENV-1, 3, 4 혈청형에대하여서는면역원성이있으나 DENV-2 혈청형에대해서는면역원성이충분치않아혈청형에따른면역원성의차이를보였다. 사백신의경우충분한면역원성을형성하기위해항원보강제 (adjuvant) 를사용한백신이현재개발중이다. 최근유전자재조합기술이백신개발에보편적으로활용되면서 DNA 생백신이나 E 단백을유전자재조합으로만든서브유닛백신도연구가진행중이다 [11]. 중심단어 : 뎅기열 ; 모기 ; 뎅기출혈열 REFERENCES 1. Bäck AT1, Lundkvist A. Dengue viruses-an overview. Infect Ecol Epidemiol 2013;3. 2. Hong YC. Climate change and human health. J Korean Med Assoc 2008;51:764-769. 3. Mangold KA, Reynolds SL. A review of dengue fever: a resurging tropical disease. Pediatr Emerg Care 2013;29: 665-669. 4. Guzman MG, Alvarez M, Halstead SB. Secondary infection as a risk factor for dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome: an historical perspective and role of antibodydependent enhancement of infection. Arch Virol 2013;158: 1445-1459. 5. Chung MH. Dengue fever. Korean J Med 2009;77:165-170. 6. Korea Centers for Disease Control and Prevention. Disease web statistics system [Internet]. Seoul: Korea Centers for Disease Control and Prevention, c2013 [cited: 1 Feb. 2014]. Available from: http://www.cdc.go.kr. 7. Statistics Korea. Statistics of international travelers [Internet]. Seoul: Statistics Korea, c2013 [cited 1 Feb. 2014]. Available from: http://www.index.go.kr/potal/main/eachdtlpagedetail. do?idx_cd=1655. 8. Choi MH, Choo EJ, Kim TH, et al. Four cases of dengue fever-dengue hemorrhagic fever and domestic literature review. Infect Chemother 2008;40:350-354. 9. World Health Organization. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control: new edition [Internet]. Geneva: World Health Organization, c2009 [cited 1 Feb. 2014]. Available from: http://www.who.int/rpc/guidelines/ 9789241547871/en. 10. World Health Organization. Global Strategy for dengue prevention and control, 2012-2020 [Internet]. Geneva: World Health Organization, c2012 [cited 1 Feb. 2014]. Available from: http://www.who.int/denguecontrol/9789-241504034/en. 11. Wan SW, Lin CF, Wang S, et al. Current progress in dengue vaccines. J Biomed Sci 2013;20:37. - 281 -