Korean J Gastroenterol Vol. 61 No. 3, 117-127 http://dx.doi.org/10.4166/kjg.2013.61.3.117 pissn 1598-9992 eissn 2233-6869 REVIEW ARTICLE 진행성위암치료의전망 : 분자표적치료제의도입과기대효과 정대영, 김재광 가톨릭대학교의과대학내과학교실 Perspectives of the Stomach Cancer Treatment: The Introduction of Molecular Targeted Therapy and the Hope for Cure Dae Young Cheung and Jae Kwang Kim Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea The overall survival of patients with gastric cancer has increased markedly in Korea, even higher than those of developed nations in Western world. It is due to the virtue of Korean National Cancer Screening Program and nowadays more than half of patients are diagnosed at the early stage of gastric cancer. However, for patients with unresectable gastric cancer, the outcomes of traditional cytotoxic chemotherapy regimens stay at a median survival of 9-11 months. The knowledge of cancer biology and the data from gene expression profiling has explosively expanded. Alternations in the expression of receptor tyrosine kinases pathways including Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), epidermal growth factor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor (VEGF), phosphatydyl inositol 3 kinase/mammalian target of rapamycin (PI3K/mTOR), hepatocyte growth factor receptor (HGFR/MET), and fibroblast growth factor receptor (FGFR) were proved to be critical in cancer cell survival and biological agents targeting those altered receptor tyrosine kinases, their ligands and downstream effector molecules are developed for anti-cancer purpose. Until now, only trastuzumab succeeded to significantly increase overall survival of patients with HER2 overexpressing gastric cancer. Other agents including bevacizumab, gefitinib, erlotinib, and lapatinib failed to achieve the efficacy in survival gain over standard chemotherapy. Insights about the variations between regions, races, and individuals call for the effort to find reliable predictive biomarkers for drug efficacy and to design finely stratified clinical trials. Compared to current treatment paradigms, it is hoped that molecularly targeted treatment along with conventional cytotoxic chemotherapy will lead to significant gains in survival. (Korean J Gastroenterol 2013;61:117-127) Key Words: Gastric neoplasms; Molecular targeted therapy; Biological agents; Receptor tyrosine kinase 서론 위암은전세계적으로암사망의두번째원인으로연간 989,000여명이새로이환되고 738,000여명이사망하는소화기암분야에서가장중요한관심의대상이다. 1 2010년보건복지부중앙암등록본부의발표에의하면우리나라에서도위암은전체암발생의두번째를차지하며한해동안 3만여명의환자가발생하여인구 10만명당연령표준화발생률이남자가 62.3명, 여자가 24.9명이었다. 2006년부터 2010년구 간의위암의 5년생존율은 67% 로 1995년이전의 24.2% 에비하여크게향상되었고, 이는구미의 24.0-26.9% 나일본의 62.1% 보다우수한성적이다. 이러한결과는국가암검진사업에따라조기위암의진단빈도가전체암진단의 50% 이상으로증가하였기때문이다. 하지만아직도수술이불가능하거나수술전후에항암화학요법이필요한환자의경우가적지않다. 수술만으로근치적절제가불가능한경우에는항암화학요법이필요하다. 기존의세포독성항암화학요법은 fluoropyr- CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 교신저자 : 김재광, 150-713, 서울시영등포구 63로 10, 가톨릭대학교여의도성모병원내과 Correspondence to: Jae Kwang Kim, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, Yeouido St. Mary s Hospital, 10 63-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 150-713, Korea. Tel: +82-2-3779-1328, Fax: +82-2-3779-1331, E-mail: jkkim@catholic.ac.kr Financial support: None. Conflict of interest: None. Korean J Gastroenterol, Vol. 61 No. 3, March 2013 www.kjg.or.kr
118 정대영, 김재광. 진행성위암치료의전망 : 분자표적치료제의도입과기대효과 imidine과 cisplatin, 그리고 anthracycline을기본약제로하며, 한가지보다는두가지또는세가지의약물을병용하여종양학적효과를증가시킬수있지만, 수술후 5년생존율의향상은 30-35% 정도이며 2-4 수술이불가능한경우의진행성위암은생존기간중앙값 (median overall survival) 이 9-11개월에이를뿐이다. 5 또한항암화학제제의병용은항암효과를높이기도하지만약물의독성위험도높아지며, 위암환자는고령인경우가많고다른질환을함께가지고있는경우가많아항암화학제제의사용에제한이있을수있다. 따라서생존율은높이면서항암화학치료에따른유해사례의발생을최소화하기위하여새로운개념의약물이필요하다. 위암은해부학적으로나조직학적으로다양성을가지고있으며환자에따라서임상적경과도다양하다. 최근의분자생물학적연구방법을이용한위암의유전자발현프로파일링 (gene expression profiling) 은위암이다양한유전적변이를가지고있으며그에따른다양한분자표현형 (molecular phenotype) 이조직병리학적이고임상적인다양성을결정할것으로추론하고있다. 특히위암에서다양한티로신인산화효소수용체 (receptor tyrosine kinase, RTK) 의과발현이나이상발현이암세포의생존에결정적역할을한다는사실은수용체의리간드 (ligands), 수용체, 수용체하부의티로신인산화효소와신호전달매개물질을항암치료를위한약물의표적으로고려할수있는근거가되었다. 이러한표적분자는암세포에배타적으로존재하기때문에기존의항암화학제제에비하여효과가우수하고독성은낮을것으로기대하였다. 표피생장인자수용체 (epidermal growth factor receptors, EGFRs) 가종양의발생과생존에핵심적역할을하는것으로알려진후, 암연구와신약개발의공통된관심은 trastuzumab의개발로이어졌다. 현재까지분자표적치료제는세포신호전달계를이루고있는 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), EGFR, vascular endothelial growth factor (VEGF), MET, fibroblast growth factor receptor (FGFR), phosphatydyl inositol 3 kinase/mammalian target of rapamycin (PI3K/mTOR) 등에대한단일클론항체나소분자억제제 (small molecule inhibitor) 와 DNA 이중나선의해체에관여하는히스톤디아세틸라아제 (histone deacetylase, HDAC) 를표적으로하는 HDAC 억제제가개발되어임상효과에대한연구와평가가진행되고있으며향후에는위암환자개개인에대하여개별화된전략으로치료하는것이가능할것이다. 이글에서는위암치료에사용가능할것으로기대되는생물학적제제의가능성을살펴보고, 실제임상연구의결과와향후의전망에대하여고찰해보고자한다. 본론 1. 위암의임상학적특성위암은위장이라는제한된공간의장기에발생하는선암을지칭하지만지역적으로임상양상이다르고개인간에도임상적경과에차이가있으며조직병리학적으로그형태가다양하다. 지역적으로는아시아와남미지역에서발생이많고북미와서유럽에서는발생이지속적으로감소하고있다. 우리나라에서위암의발생은위각을중심으로원위부에서호발하는장형위암이대부분을차지하고있으나, 서구에서는분문부 (cardia) 위암을포함하여위식도접합부선암이증가하고있다. 인구집단내에서도장형위암은고령의환자에서많은반면미만형은젊은사람에서발생하는특징을가지고있다. 위험요인으로 Helicobacter pylori에의한감염이나위식도역류질환에의한만성염증, 식이요인등은장형위암의발생에관련되어있으며이형성이나바렛식도는암발생의전구병변이다. 그러나미만형위암은아직위험요인이나전구병변이알려진바없고발생빈도도전세계적으로비슷한수준이다. 이러한위암의위험인자, 발생위치, 조직병리학적형태, 임상진행경과, 항암화학제제에대한약물의반응등은치료전략수립에고려해야할사항들이다. 2. 위암의분자생물학위암의지역적이질성과임상적다양성은분자수준에서도확인가능하다. 최근아시아의연구에서는유전자발현프로파일링을이용하여위암을두가지의고유아형 (intrinsic subtype) 으로분류하였고, 실제환자에대한연구에서도두가지의고유아형에따라환자의생존과항암화학제제에대한반응을예측할수있다는것을입증한바있다. 6 연구자들은 37개의위암세포주를이용하여 RNA 표현프로파일링을하였으며, 그결과를분석하여서로확연히구별되는유전자발현프로파일 (gene expression profiles) 에따라위암을 G-INT 아형과 G-DIFF 아형으로구분하였다. 이아형의구별을 531 명의실제환자에적용한결과임상경과의예측이가능하였다. 연구에서고유아형은기존의 Lauren의조직학적분류법에따른장형과미만형의구분과는약 64% 에서만일치하였다. 이는조직형태학적분류가유전학적특성을완전하게반영하지는않는다는것을보여준다. 유사한연구가미국에서도진행되었다. 연구자들은 37명의위암환자의유전자표현을 HG-U133A GeneChip을이용하여분석한뒤그데이터를무감독분석 (unsupervised analysis) 하여 3가지의구별되는클러스터로분류하였고, 이분류가기존의해부학적및조직학적분류였던근위부위암, 원위부장형위암, 그리고미만성위암과서로상응한다고보고하였다. 7 그러나이연구에서유 The Korean Journal of Gastroenterology
Cheung DY and Kim JK. Molecularly Targeted Therapy for Stomach Cancer 119 전자표현의약 15% 는 3개의클러스터에포함되지않아위암의유전학적다양성이 3가지보다많을것을시사하였다. 대장암에서는유전자표현데이터를무감독위계적군집분석 (unsupervised hierarchical analysis) 하여아형 A와아형 B 로구별하였고, 이아형에따라항암화학제제에대한반응과임상결과를예측가능하다고발표한바있다. 8 따라서위암에서도유전자표현형에따른클러스터분류로항암치료에대한효과를예측할수있을것이다. 정상세포와구별되는위암세포의유전자표현의변화는위암의분류와예후예측인자일뿐아니라치료의표적으로고려될수있다. 위암에서변화된유전자를확인하기위한최근의대규모연구는 Deng 등 9 에의하여보고되었다. 다국적기관으로부터모은 233개의위암표본과 98명의정상조직을 1백만개의탐지자를포함하는고해상도단일염기다형성어레이 (high-resolution single nucleotide polymorphism array) 로분석하였다. 분석결과위암에서반복적으로나타나는 22개의유전자변화 (gene alternation) 를확인하였으며, 위암세포사이의유전자변화를확인한연구결과 22개의반복적으로나타나는국소변화를확인하였다. 13개는유전자증폭 (amplification) 이었으며 9개는유전자결손 (deletion) 이었다. 이연구에서는기존에알려진 FGFR2, ERBB2/HER2, CCND1 유전자와새로발견된 KLF5, GATA6 유전자의증폭, 그리고 PARK2, PDE4D, GMDS 유전자의결손을확인하였다. 실제약물로개발가능성이높은 RTK/RAS 발현의변화는대상환자의 37% 에서나타났다. 가장많은빈도로증폭된 5개의두드러진 RTK는 FGFR2 9.3%, KRAS 8.8%, EGFR 7.7%, ERBB2 7.2%, MET 4% 이었다. 따라서연구자들은전체위암의 37% 는 RTK/RAS 유도요법으로치료가능할것으로예측하였다. 위암의발생에서 RTKs의이상과발현과더불어, 미토젠-활성단백질인산화효소 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 층계와포스파티딜이노시톨-3 키나아제 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) 경로의활성화도중요한역할을하지만, 산발형위암에서 KRAS, BRAF, PIK3CA 유전자의활성돌연변이는드물다. 그러나, 최근 63명의현미부수체불안정성 (microsatellite unstable, MSI) 위암의 56% 에서 EGFR, KRAS, PIK3CA, MLK3 암유전자의돌연변이가확인되었다. 10 이러한암유전자돌연변이는여성, 고령, 그리고장형의위암에서유의하게많이발견되었다. 연구의결과는 EGFR 억제제를포함하여 MAPK 층계와 PI3K 경로를표적으로하는표적약물이 MSI 위암환자들에서효과적일가능성을시사하였다. 생물학적제제의표적을확인하는것과더불어함께고려해야할사항은이러한표적들이다른표적들과서로배타적으로존재하는지또는함께공존하여발현되는지를확인해야 하는것이다. 현재까지알려진표적간관련성 (inter-target relationship) 은직결장암에서 KRAS와 BRAF의상호배타성과폐암에서 EGFR과 KRAS의상호배타성이다. 11,12 두가지의유전자발현이공존하는경우의표적간관련성은종양의행동에영향을미칠수있다는점에서중요하다. 그예로폐선암에서 gefitinib에대한저항성의원인으로 EGFR 유전자의점돌연변이와함께, 동반된 MET 유전자증폭도 gefitinib에저항성을유발하게된다. 13 Tomioka 등 14 의연구는 HER2 발현위암세포주에대하여 trastuzumab의투여는암세포의 fluoropyrimidine에대한감수성을증가시키며, 이러한감수성의증가는 mtor/s6k의활성화억제에의한것으로서 everolimus 등 mtor 억제제가 HER2 고발현위암에서 trastuzumab과 fluoropyrimidine의병합치료에상승효과를가질가능성을시사하였다. 또 Chen 등 15 은 lapatinib에감수성이있는 HER2 발현위암세포가 MET 발현이있는경우 lapatinib에저항성을가지게된다는것을보고하였다. 따라서위암에서도표적이되는변화된유전자의표현형의종류를확인하는것뿐아니라상호배타성이나공존과같은표적간관련성을확인하는것이치료전략을세우고치료효과에대한해석을하는데중요하다. 9 3. 위암의표적치료분자표적치료 (molecularly targeted therapy) 란암세포의발생과성장에필요한특정한분자를표적으로방해하거나억제함으로써암을치료하는약물이나방법을일컫는다. 따라서기존의세포독성화학제제나방사선치료가빠르게분열하는세포만을대상으로하는것과달리표적치료는암세포만을배타적으로파괴하는것을목적으로한다. 따라서표적치료는기존의항암화학방사선요법에비해효과적이며정상조직에대한손상이적을것으로기대할수있다. 현재위암의표적치료를위해연구개발된약물들은형태학적으로는단일클론항체와소분자억제제, 두가지의분류로나눌수있다. 기능적으로는 (1) HER2 신호전달계억제제, (2) EGFR 신호전달계억제제, (3) 신생혈관억제제로크게구분가능하며최근섬유아세포성장인자 (fibroblast growth factors, FGFs), mtor, MET 경로에대한억제제도개발되어임상적용을위해연구중이다. 1) 위암에대한 HER2 표적치료제 HER2 수용체는 ERBB/HER 성장인자군 (growth factor superfamily) 에속하는세포막수용체로서, 현재까지위암의치료에서유일하게성공적효과를얻어낸표적이다. Trastuzumab은 Genentech사 (San Francisco, CA, USA) 에서 Herceptin이란이름으로상용화하였고인간화단일클론항체 (humanized monoclonal antibody) 로서 HER2 수용체의세포 Vol. 61 No. 3, March 2013
120 정대영, 김재광. 진행성위암치료의전망 : 분자표적치료제의도입과기대효과 외리간드결합역 (extracellular ligand binding domain) 을표적으로한다. 현재까지임상에서는위암외 HER2 과발현유방암에서먼저사용하여효과가알려져있다. 위암에대한연구는 ToGA 연구가잘알려져있다. 16 ToGA 연구는 24개국 122개의기관에서진행된무작위전향 3상연구로서이전치료경력이없는 HER2 과발현위암으로서전이성또는진행성근치절제불가능한경우를대상으로하였다. 연구는기존의 cisplatin과 fluorouracil 제제 ( 경구 capecitabine 또는정주 5-fluorouracil [5-FU]) 에더하여 trastuzumab 6 mg/kg를 3주간격으로투여하였다. HER2 과발현은면역조직화학염색에서 3+이거나 FISH 양성 (HER2 : CEP17 ratio 2) 인경우로정의하였다. HER2 과발현은위암의아형에따라그정도가다르다. 근위부위암과위식도접합부선암에서는약 20-30% 이상에서과발현이있는반면, 미만성위암에서는약 6% 로적고, 원위부의장형위암에서는그중간정도로과발현이나타난다. TOGA 연구에서는전체위암 3,665명중 810 명인약 22% 가 HER2 과발현이있었으며이중 594명이무작위배정되었다. 연구결과 trastuzumab의병합치료는반응률을 35% 에서 47% 로향상시켰으며, 무진행생존시간중앙값 (median progression free time) 은 5.7개월에서 6.5개월로 (hazard ratio [HR] 0.71, 95% CI 0.59-0.85, p=0.0002), 생존기간중간값은 11.1개월에서 13.8개월로향상시켰다 (HR 0.74, 95% CI 0.60-0.91, p=0.0046). 치료에따른일반적부작용은양군에서유사하였고, trastuzumab을사용한경우무증상의좌심실부전은 1% 에서 5% 로증가하였다. TOGA 연구의결과를바탕으로 trastuzumab은유럽과미국에서전이성위암에대한사용승인을획득하게되었다. 현재 trastuzumab은 HER2 과발현식도선암과식도위접합부선암의수술전후항암화학요법에추가하는것과, 수술전방사선치료와 paclitaxel, carboplatin 병합요법에추가하여사용하는것이연구중에있다. 최근 HER2 과발현유방암에대하여 docetaxel과 trastuzumab에더하여 HER2 수용체의이합체화반응 (dimerization) 을방해하는인간화단일클론항체인 pertuzumab (Perjecta; Genentech) 을추가투여한경우심독성의증가없이무진행생존시간중앙값이 12.4개월에서 18.5개월로증가한결과를발표하여 (HR 0.62, 95% CI 0.51-0.75, p<0.001) HER2에대한단일차단보다이중차단이더효과적임을시사하였다. 17 또다른혁신은 HER2에대한항체를약물의전달자로이용하는것이다. 항미세소관약물 (antimicortuble agent) 인 mertansine을 trastuzumab에부착한 trastuzumab emtansine (T-DM1) 은항체-약물결합체 (antibody-drug conjugate) 로서세포독성약물을 HER2를과발현하는암세포에직접전달함으로써효과를높일수있다. Trastuzumab을포함한 1차치료에서실패한 HER2 과발현유방암환자에대하여 T-DM1 을투여한 2상연구에서약 26% 의반응률을보고하였다. 18 진행성위암에대한연구는 docetaxel 또는 paclitaxel과 T-DM1 을무작위배정비교전향연구가진행중이다 (NCT01641939 at www.clinicaltrials.gov). Lapatinib (Tykerb; GlaxoSmithKline, London, UK) 은 HER2와 EGFR의 RTK에대한이중억제효과가있으며경구투여가가능한소분자억제제이다. HER2 발현전이성유방암에대한 lapatinib의연구는 trastuzumab에저항성이있는환자에서진행되었다. Capecitabine을기본으로하는 2차항암치료에서 lapatinib의추가병용은무진행생존기간중앙값을 4.4개월에서 8.4개월로증가시켰으며 (HR 0.49, 95% CI 0.34-0.71, p<0.001), 추가치료와관련된부작용은증가하지않았다. 19 이연구결과는소분자억제제인 lapatinib이 trastuzumab에의한 HER2 RTK의억제와는별도의항암효과가있는것을시사한다. 위암에서는 EGFR과 HER2의과발현이약 15-45% 에서나타나며, 유방암과마찬가지로 lapatinib의효과를기대할수있다. 현재까지 47명의전이성위암에대한 lapatinib의단독투여 2상연구에서반응률이 9% 였으며, 중간값생존율은 5개월로기존의항암화학제제에효과에도미치지못하였다. 20 긍정적으로는 docetaxel과 trastuzumab에실패한 HER2 과발현위암환자에대하여 lapatinib을단독투여하여 8개월동안 stable disease를유지하였다는증례보고가있다. 21 위암에대하여 lapatinib의병용요법에대한연구는아직시작단계이다. Irinotecan과의병용효과에대한실험실연구에서는, lapatinib이위암세포에서 irinotecan의세포내축적을증가시킴으로써암세포의증식을억제하는데서로상승작용이보고된바있으며, 22 trastuzumab과 lapatinib과의병용도단독처리에비하여위암세포주의증식을효과적으로억제하였다. 23 2011년 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 에서는 lapatinib과 capscitabine의병용연구가중간발표되었다. 24 67명의환자를대상으로진행된연구결과관해도달의예는없었으며반응률은 24% 였고 5년간무진행률은 28.4% 였다. 향후생물학적표지자에대한분석도추가발표될예정이다. 그외 lapatinib과 epirubicin, cisplatin, capecitabine (ECX) 와의병용요법, CapeOx와의병용요법, paclitaxel과의병용요법등의연구가진행중에있다. 2) 위암에대한 EGFR 표적치료제 EGFR은피부와위장관등다양한장기의세포막에위치하며 EGF나 tumor growth factor 등특정한리간드에의하여활성화되는세포막수용체이다. EGFR은세포내티로신인산화효소역 (tyrosine kinase domain, TKD) 을가지고있으며, 리간드에의해활성화된후 DNA 합성과세포증식에이르는 The Korean Journal of Gastroenterology
Cheung DY and Kim JK. Molecularly Targeted Therapy for Stomach Cancer 121 후속신호경로를개시하는역할을한다. 이러한 EGFR 활성의억제는세포내신호경로를방해함으로써암세포의증식을억제하게된다. EGFR은위암의약 27.4-77.5% 에서과발현되어있으며, 15,16 나이가많고병기가높으며조직의분화도가나쁜경우와관련되어전반적으로나쁜임상경과를예측할수있는요인이다. 25 Cetuximab (Erbitux; Bristol-Myers Squibb, New York, NY, USA) 은 EGFR에대한부분인간화마우스유래단일클론항체 (partially humanized murine monoclonal antibody) 로서 KRAS 야생형전이성직결장암과두경부암에주로사용되었으며, 위암에대해서도비교적많은연구가진행되어있다. 위암에대한 cetuximab의단독치료성적은저조하다. 35명의위암과식도선암환자를대상으로 cetuximab을단독투여한연구에서치료에따른부작용은없었으나종양의반응률은 3%, stable disease가 6%, 중간생존시간이 3.1개월에머물러, 단일치료제로서 cetuximab의임상적효과는작은것으로보고하였다. 26 Cetuximab의병합치료는 fluoropyrimidine, irinotecan, cisplatin, docetaxel, oxaliplatin과의 2상연구들이보고되었다. 유럽의기관에서 FOLFORI에더하여 cetuximab을치료한 2상연구에서는반응률이 44.1% 였으며무진행생존기간중앙값은 8개월이었다. 치료에따른부작용으로 4도의호중구감소증이 42% 에서발생하였으며치료관련된사망이 2.6% 에서발생하였다. 27 Docetaxel과 cisplatin 병합치료에 cetuximab을추가투여한 2상연구에서도 72 명의환자에서반응률은 41.2% 였으며무진행생존기간중앙값은 5개월, 생존기간중앙값은 9개월이었고중증의호중구감소증이 44% 에서발생하였다. 28 우리나라의연구로서 XELOX 에 cetuximab을병합치료한연구에서는 44명의환자에서반응률이 52.3%, 무진행생존기간중앙값은 6.5개월, 생존기간중앙값이 11.8개월이었다. 29 Cetuximab을 mfolfox6에병용한 2상연구결과는, 38명의위암환자를대상으로하여반응률은 50% (95% CI 34.1-65.9) 였으며무진행생존기간중앙값은 5.5개월, 그리고생존기간중앙값은 9.9개월이었다. 30 현재까지여러 2상연구들은기존의병용화학요법에 cetuximab를추가투여한경우반응률을 41-63%, 생존기간중앙값은 9.0-16.6개월로보고하고있다. 31 2010년 ASCO에서초록으로발표된무작위배정 2상연구는 epirubicin, cisplatin, fluorouracil (ECF), irinotecan, cisplatin (IC), 그리고 leucovorin, fluorouracil, oxaliplatin (FOLFOX) 에 cetuximab을추가병용한결과를발표하였다. 32 치료에따른부작용은 FOLFOX-C 병합에서가장낮았으며반응률은 ECF-C가 58%, FOLFOX-C가 51%, IC-C가 38% 였고, 무진행생존기간중앙값은 FOLFOX-C가 5.7개월, ECF-C가 5.6개월, IC-C가 5.0개월이었으며, 생존기간은 ECF-C와 FOLFOX-C가모두 10개월, IC-C가 8.6개월이었다. 이중 IC-C는반응률과무진행생존기간중앙값, 생존기간중앙값이다른두병합요법에비해낮고독성은상대적으로높아투약중치료변경이 82% 에서필요하였다. Docetaxel과 oxaliplatin (DOCOX) 병합치료에 cetuximab의추가적효과를연구한무작위배정 2상연구결과는 cetuximab의추가투여로반응률은 24% 에서 29% 로향상되지만무진행생존기간중앙값, 생존기간중앙값, 1 년생존율의증가는없었다. 33 기대를모았던 EXPAND 연구도다기관, 무작위배정, 3상연구로서유럽과아시아태평양지역 25개국 150개기관에서총 904명을등록하여 capecitabine/cisplatin에 cetuximab의병용효과를보고자하였으나의미있는무진행생존기간의연장을얻지못하고종료되었다. 위암에서 cetuximab의기대가대장암에서의효과에미치지못하는것에대하여약물의반응을예측할수있는요인에대한확인이중요하다. 대장암에서 KRAS 돌연변이는비교적흔한유전자표현형이면서 cetuximab에대한저항성을예측할수있는매우유용한표지자이다. 그러나위암에서 KRAS 돌연변이는드물고 cetuximab에대한저항성과관련되어있다는증거도아직없다. 31 예후예측을위한생물학적표지자연구는여러 2상연구에서부수적으로분석되고있다. Cetuximab과 FUFOX (oxaliplatin/leucovorin/5-fu) 를병합투여한 2상연구에서연구자들은 EGFR 복제수 (copy number) 가 4보다많은경우생존기간중앙값이유의하게증가하는것을확인하였다 (HR 0.2, 95% CI 0-0.8, p=0.0222). 반대로 EGFR 인산화활성이있는경우무진행생존기간중앙값과반응률은감소하지만생존기간중앙값의감소는없었다. E-cadherin도잠재적표지자로서발현이증가한경우생존기간중앙값이유의하게증가하였다. Moehler 등 34 은 cetuximab과 irinotecan, folinic acid, 5-FU (IF) 을병합투여한 2상연구에서반응률의평가와더불어 EGFR, PTEN (phosphatase and tensin homolog), HER2, VEGF-D, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 3의발현이임상결과를예측할수있는지조사하였다. 이중 EGFR 발현이있는경우반응률이상승하였으나생존율의증가는없었다. PTEN 발현이높은경우에는반응률이향상될뿐아니라무진행생존기간중앙값이 6.8개월에서 14.0개월로증가하고 (p=0.035) 생존기간중앙값은 14.3개월에서 23.8개월로늘어난결과를제시하였다 (p=0.0127). 우리나라의연구에서도 cetuximab을 mfolfox6에병용한 2상연구대상환자중면역조직화학검사에서 EGFR이과발현되고혈청내 EGF와 TFG-α의수준이낮은환자군은반응률이 100% 인데반해그렇지않은군의반응률은 37.0% 로유의한차이를보였다. 30 EGFR의 polymorphism을조사한연구에서는 EGFR intron 1 CA의반복이적은경우무진행생존기간이길고 (HR 0.42, Vol. 61 No. 3, March 2013
122 정대영, 김재광. 진행성위암치료의전망 : 분자표적치료제의도입과기대효과 95% CI 0.19-0.96, p=0.048) 생존기간중앙값이더길다고 (HR 0.40, 95% CI 0.16-0.99, p=0.048) 분석하였다. 35 현재까지의연구에서 EGFR의과발현, PTEN의과발현, 낮은혈청리간드수준과 EGFR inron 1 CA 이염기반복다형성 (dinucleotide repeat polypmorphism) 은 cetuximab의병용치료효과에대한좋은예후를예측할수있는표지자로제시되었다. Panitumumab (Vectibix; Amgen, Thousand Oaks, CA, USA) 은 EGFR에대한인간화단일클론항체 (IgG2) 로서 KRAS 야생형의직결장암에서사용되고있다. 위암에대하여 epirubicin, oxaliplatin, capecitabine (EOC) 와 panitumumab을추가병용하는계획의 2상 / 3상의 REAL-3 연구의중간결과가최근보고되었다. 아직종양학적결과는포함되어있지않으며, 다만 panitumumab을추가한경우치료에따른설사와감염등부작용이심하여 EOC의용량을감량하여야한다는내용을포함하였다. 36 REAL-3는 2013년초연구를최종종료할것으로알려져있다. 다른제제와의병용에대하여현재 panitumumab은 ECX, EOX, FOLFOX, docetaxel, cisplatin 등과의병용연구가진행중이다. Matuzumab은 EGFR에대한인간화단일클론항체로서 Merck Serono사 (Darmstadt, Germany) 에서 2000년도개발되었으나임상시험에서효과가열등하여 2008년이후생산되고있지않다. Matuzumab은무작위배정 2상연구였던 MATRIX 연구에서 ECX와병합하여투여하였으며, 연구결과 matuzumab을병용한시험군의반응률이 31% 로대조군의 58% 에비해오히려낮았다. 무진행생존기간중앙값은 4.8 개월과 7.1개월, 생존기간중앙값은 9.4개월과 12.2개월로대조군에비해유의하지는않았으나짧은결과를나타내었다. 37 이러한열등한시험결과에대한이유로서 ECX를병용투여하는경우 matuzumab의 tolerable dose가감소하여치료에따른독성이증가하였을것으로추정하고있다. Erlotinib (Tarceva; Roche, Basel, Switzerland) 과 gefitinib (Irresa, AstraZeneca, London, UK) 은 EGFR의티로신인산화효소에대한소분자억제제로서비소세포폐암에서효과가입증되어있지만, 아직위암에서의효과는매우제한적이다. 위식도접합부선암과위암을대상으로 erlotinib을단독투여한결과위암에서는부분반응을보인예가없었으며, 위식도접합부선암에서는전체의약 9% 에서부분반응을얻을수있었다. 38 Gefitinib은위암에대한임상이아직없다. 식도암에대한 2상연구에서반응률은 2.8% 이며 39 식도암과위식도접합부선암에대한 2상연구에서도반응률은 7% 에그쳤다. 40 현재까지 erlotinib과 gefitinib의위암에대한성적은매우저조하다. 그러나연구에대상이된환자를 EGFR 발현정도에따른층화를한다면좀더좋은결과를기대할수도 있을것이다. 3) 위암의신생혈관생성에대한표적치료제암발생과진행에서신생혈관의생성은암세포에영양과산소를공급할뿐아니라, 암세포가순환계를통하여원위부로전이하는경로를제공하는역할을한다. 이러한신생혈관생성의억제는직결장암, 신세포암, 비소세포성폐암, 교모세포종 (glioblastoma), 난소상피암에서그효과가잘입증되어있다. 암조직과혈청내높은혈관내피세포성장인자 (VEGF) 의농도는위암에서도나쁜예후와관련되어있는것이잘알려진사실이고, 이를근거로 VEGF-A에대한단일클론항체인 bevacizumab (Avastin; Roche) 을위암치료에병합하는것이생존율을향상시킬수있을것이란추정이가능하다. 41,42 그러나초기의기대와는달리다국적으로진행된무작위배정전향연구인 the Avastin in Gastric Cancer (AVAGAST) 에서는 bevacizumab의병용으로생존시간의의미있는증가를얻어내지못하였다. 43 AVAGAST 연구는총 774명의환자가등록되었고 capecitabine과 cisplatin의병합치료에 bevacizumab을추가하는디자인으로진행되어, 시험군과대조군의생존기간중간값은 12.1개월과 10.1개월로의미있는차이는없었다. 다만무진행생존기간중앙값은 6.7개월과 5.3 개월이었으며, 반응률은 46.0% 와 37.4% 로유의한증가가있었다. 치료에따른부작용은양군에서차이가없었으며, 위장관천공은 2.3% 에서발생하여직결장암에서알려진기존의경험과차이는없었다. 결과에서특이한것은남북아메리카의결과와아시아및유럽의결과가조금다르다는것이다. 아시아와유럽에서생존율의증가가유의하지않은수준이었던것에비하여남북아메리카인을대상으로한분석에서는 bevacizumab의추가가생존기간을 6.9개월에서 11.5개월로의미있게증가시켰다. 이러한지역적차이가나는원인에대해서는아직뚜렷한가정을세우지못하고있다. 이와는별개로 AVAGAST의후속연구에서는혈장 VEGF-A, protein expression of neuropilin-1, VEGFR-1과 VEGFR-2의기저치가 cetuximab의치료반응에대한영향을분석하였다. 44 기저혈장 VEGF-A이높은경우 cetuximab을추가병합하였을때전체생존율이증가하였고 (HR 0.72, 95% CI 0.57-0.93) 혈장 VEGF-A가낮은경우는유의한증가가없었다. Neuropilin-1 은기저치가낮은경우생존율이증가하였으며 (HR 0.75, 95% CI 0.59-0.97), neuropilin-1이높은경우는유의한증가가없었다. 그러나이분석에서도혈장 VEGF-A와 neuropilin-1의예측성은유럽과남북아메리카인에서만의미가있어, 지역간차이가있음을시사하였다. Bevacizumab의수술전후의치료유효성을확인하기위한연구는현재진행중이다. ECX을기본으로각각수술전 3주기투여를마친결과가발표되었으며, 가장우려하였던위장관천공은양군에서모두 2.6% 로 The Korean Journal of Gastroenterology
Cheung DY and Kim JK. Molecularly Targeted Therapy for Stomach Cancer 123 동일하게발생하였고, 수술후창상치유과정의부작용등다른부작용은서로다르지않았다. 45 또한 bevacizumab의추가에의하여 epirubicin에의한심독성의증가도관찰되지않았다. 신생혈관억제를위한또다른인간화단일클론항체는 Im- Clone Systems사 (New York, NY, USA) 에서개발한 ramucirumab이다. Ramucirumab은 VEGF 수용체 2형 (VEGFR-2) 을표적으로한다. 현재까지유방암과, 비소세포폐암에대하여임상연구가진행중이다. 위암을대상으로현재 www. clinicaltrials.gov에등록된연구는전이성위암에서 paclitaxel에 ramucirumab을병용하는연구가진행중이며아직발표된연구결과는없다. 소분자티로신인산화효소억제제 (small molecule tyrosine kinase inhibitor [TKI]) 도신생혈관억제를위한전략적표적약물이다. Sorafenib (Nexavar; Bayer, Leverkusen, Germany) 은다중표적 TKI로서 VEGFR-1과 VEGFR-2, PDGRF에작용한다. 주로신세포암에사용되었으며최근간세포암에도사용이승인되었다. Sorafenib의 VEGFR과 PDGFR 의차단과함께 RAF/MEK/ERK 매개신호전달경로에대한차단효과를가지고있어, 암세포의증식과생존을방해한다. 46 진행성위암과위식도접합부선암을대상으로하여 docetaxel과 cisplatin 병합요법에 sorafenib을추가한 2상연구의결과는반응률이 41%, 무진행생존중앙값이 5.8개월이었으며생존기간중앙값은 13.6개월이었다. 47 Sorafenib의추가투여에따른부작용의증가나약물의감량은없었다. 우리나라의연구는진행성위암을대상으로하여 capecitabine과 cisplatin 병합치료에 sorafenib을추가투여하였다. 48 반응률은 62.5% 였으며무진행생존중앙값은 10개월이었고생존기간중앙값은 14.7개월이었다. Sunitinib (Sutent; Pfizer, New York, NY, USA) 도경구투여가능한소분자 TKI로서 VEGFR, PDGFR, PET, KIT를표적으로하여신생혈관의성장을억제한다. 주로위장관간질성종양에서효과가연구되어있다. 위암세포주를이용한실험에서는위암에대한항암효과가시사된바있으나, 49 실제우리나라의임상연구에서의효과는성공적이지않았다. 전이성위암을대상으로 2차항암제로 sunitinib을단독으로투여한결과반응률은 2.6% 에그쳤고생존기간중앙값은 6.8개월이었다. 50 유럽의단독투여결과도유사하다. Docetaxel과의병용효과에대한연구는진행성위암으로 fluoropyrimidine 과 platinum을 1차항암약제로사용한환자를대상으로진행하였으나, 결과 sunitinib의추가사용이 docetaxel 단독에비하여무진행생존기간을연장하지못하였다. 51 Apatinib은 VEGFR2에선택적으로작용하는소분자 TKI 로서미국에서개발된후현재국내의부광약품 (Bukwang Pharm., Seoul, Korea) 을비롯한다국가제약사에서생산되고있다. 초록으로발표된소규모연구로위암의 3차항암치료에 apatinib 단독치료의효과는반응률이 13% 였으며, 무진행생존중앙값은 3.4개월, 생존기간중앙값은 4.3개월로만족스런결과를내지는못하였다. 52 아직다른항암제제와의병합요법에대한연구는없다. Cediranib (AZD2171, Recentin; AstraZeneca) 는 VEGFR-1 과 VEFGR-2 를표적으로하는소분자 TKI이다. 53 최근일본에서소규모로진행된 1상연구결과가발표되었다. 54 14명의환자를대상으로 cediranib은 cisplatin/fluoropyrimidine에병합하여투여되었으며부작용은식욕감소, 피로, 구역질등이나타났으나수용가능한수준이었다. 4) 위암치료를위한새로운표적들 : PI3K/mTOR, HGFR/MET, FGFR, HDAC mtor는 PI3K 연관인산화효소단백질군 (PI3K related kinase protein family) 에속한 serine/threonine 단백질인산화효소로서세포의성장과증식, 대사, 이동에핵심적역할을하는단백질들의생산을증가시키는역할을한다. 즉, mtor는 cyclin D1과같은세포성장과증식에관련된단백질의전사와번역을증가시키는반면, 세포주기조절의음성조절자의발현은감소시킨다. 세포의대사와관련해서는영양소운반자의세포표현을증가시킴으로써세포의에너지와대사량을증가시키고, VEGF 등혈관인자의발현을유도하는저산소증유도요소-1α (hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α) 의발현을증가시킨다. 정상적인세포에서 mtor는 PI3K/Akt 신호경로의하류에위치하며, 활성화된 mtor는 mtorc1 또는 mtorc2의복합체를형성한다. 활성화된 mtorc1은기질분자인 S6인산화효소 1 (S6 kinase 1, S6K1) 과 4E결합단백 1 (4E-binding protein 1, 4E-BP1) 를인산화활성하고, 이들기질분자들은세포성장과증식, 대사, 혈관생성에관련된단백질의합성을자극한다. 따라서상류신호경로단계인 PI3K나 Akt 등의변이에의하여 mtor의비정상적활성화가생기는경우암발생을조장하게된다. 위암조직과세포주를이용한연구에서 mtor의활성화를확인할수있으며, EGFR, PTEN, PI3K 등은 mtor 신호경로의상류에위치하는흔히변이된조절자이다. 또한인산화된활성 mtor의존재는위암환자의진행및불량한예후와상관관계를가지고있다. 55 반대로 mtor 억제제인 silorimus와 everolimus를위암세포주에처리하면 S6K1과 4E-BP1의인산화가감소하고 HIF-1α와 VEGF의발현도약화된다. 56 세포주를이용한연구와동물모델연구에서도위암세포의증식을억제하고종양의진행을지연시켰다. 표적약물로 mtor inhibitor로서 everolimus (Afinitor; Novartis, Basel, Switzerland) 는신장이식등장기이식후거부반응을막기위한면역억제제로서 Vol. 61 No. 3, March 2013
124 정대영, 김재광. 진행성위암치료의전망 : 분자표적치료제의도입과기대효과 사용되었으며, 소화기암영역에서는절제불가능한전이성췌장암에서사용승인되었다. 전이성위암환자에대하여 1차항암치료에서실패한후 everolimus를단독투여한 2상연구에서관해나부분반응을얻은경우는없었지만 56.0% 에서안정병변을유지하였고무진행생존중앙값은 2.7개월, 생존기간중앙값은 10.1개월이었다. 57 앞선치료에실패한전이성위암을대상으로 capecitabine과 everolimus의병용치료에서도무진행생존중앙값은 1.8개월이었다. 58 다른연구에서도반응률은 3.7%, 무진행생존중앙값은 1.7개월에그쳐약물의투여효과는기대에미치지못하였다. 다만연구에서치료반응예측인자로기저인산화 S6 (Ser240/4) 의고발현이있는경우에는좀더반응률이높고무진행생존중앙값이증가한다고분석하였으나, 아직효과가충분하다고할수없다. 위암세포주를이용한연구에서는 mtor의기질인 4E-BP1 (T37/46, T70) 의기저활성인산화의정도가높은경우 everolimus에민감하였다고보고하며, everolimus의투약결정에영향을줄수있는지표로추천하고있으나아직임상적의미는알수없다. 59 최적보조치료 (best supportive care) 와 everolimus의투여를무작위배정비교한최근의 3상연구에서 everolimus의단독투여는무진행생존중앙값과생존기간중앙값의의미있는연장을만들지못하였다. 60 다만 6개월째무진행생존율이 everolimus 투여군에서 12% 였고대조군에서 4% 였던것은 everolimus에반응하는환자를예측하기위한지표의발견과개발이필요하다는것을시사한다. 또한실험실연구에서 everolimus의처리가 5-FU, cisplain, oxaliplatin, docetaxel 등의암세포억제효과에상승작용이있었고, 위암의이종이식동물모델에서도 mtor 억제제가세포독성항암제에상승효과를나타난결과를고려할때, 향후임상에서다양한세포독성항암제제와 mtor 억제제의병용연구가필요할것이다. c-met는원발암유전자 (proto-oncogene) 로서간세포생장인자수용체 (hepatocyte growth factor receptor/met) 를부호화하고있는유전자이다. HGFR/MET는세포막단백질로서티로신인산화효소활성도를가지고있으며창상치유와발생과정의상피중간엽세포이행 (epithelial to mesenchymal transition), 암세포의침습과전이에관여한다. 위암에서 HFGR/MET의과발현은 50-60% 에서나타나며, 예후와의연관성은아직명확하지않다. 우리나라의연구에서는수술로절제된위암표본의 64% 에서 HFGR/MET의발현이있었으며, HGFR/MET 발현이있는경우 1년생존률이 81% 에서 94% 로, 3년생존율은 33% 에서 70% 로차이가있었다. 61 서구의연구에서는 HFGR/MET 복제수증가가 5보다많은경우는약 10% 정도로, 수술후나쁜예후를예측하는요인이었으며, 62 HFGR/MET 증폭은주로높은병기와낮은분화도에 관련되어있고 EGFR 발현이나 HER2 발현을가진경우보다짧은생존기간을가진다. 63 HGFR/MET에대한단일클론항체로서 Amgen사에서는인간화단일클론항체 rilotumumab 를개발하였다. 현재까지 rilotumumab의항암효과는교모세포종 (glioblastoma), 신세포암, 전립선암에서연구되고있으나아직위암에서의연구결과는발표된바없다. Onartuzumab은 Genentech사에서개발한 HGFR/MET에대한인간화단일클론항체로서아직임상에서사용되고있지않으나전임상에서 c-met 유전자의다염색체성이있는불응성전이성위암환자에서 onartuzmab을투여하여 2년간관해를유지한증례가보고되었다. 64 Foretinib은 GlaxoSmithKline사에서개발한경구투여소분자억제제로서 HGFR/MET와 VEGFR2을표적으로한다. 위암세포주를이용한연구에서는세포의 MET와 VEGFR2 RTK 사이의신호경로를차단하여암세포의증식을억제하는것을확인하였으나 65 실제임상에서 foretinib을투여한성공적연구결과는아직보고된바없다. Crizotinib은 Pfizer사에서개발한소분자 TKI로서 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 와 c-ros oncogene 1 (ROS1), MET 티로신인산화효소를표적으로한다. ALK fusion gene을가지고있는비소세포폐암의 82-90% 에서종양의수축을얻을수있다. 위암에서는 MET 복제수가 5 이상으로증가된 MET 과발현이있는경우환자의 50% 에서는 crizotinib에반응하여일시적인종양의수축이관찰되었다. 63 FGFs와그수용체는세포의증식, 생존, 이동그리고분화에이르는광범위한생물학적기능을수행하며, 다양한암의발암과정에서도 FGF 신호전달계는중요한역할을한다. 66 따라서 FGFs과 FGF 수용체는암치료를위한표적으로잠재성을가지고있으며 FGFR2-RTK에대한억제제는위암세포주에대하여항암효과를나타내었다. 67 FGFR2-과발현은전체위암의 9.3% 에서발견되며, 미만성위암에서더흔하다. 9 Deng 등 9 의연구에서 FGFR2 유전자증폭이있는위암은경구 FGFR/VEGFR 표적제제인 dovitinib에감수성을나타내었다. 그러나전체적분석에서 RTK 과발현은생존율의독립적인불량예후인자이므로해석에주의를요한다. Brivanib은 FGF와 VEGF에대한억제제로서 Bristol-Myers Squibb사에서간세포암에서치료제로개발하였다. AZD4547는 Astra- Zeneca사에서개발한 FGFR1, 2, 3 tyrosine kinases에대한선택적 small molecule 억제제이다. 이종암을이식한동물모델에서효과적인항암작용을보고하였으나아직위암에대한임상연구결과는없다. Vorinostat (Zolinza; Merck, White House Station, NJ, USA) 는 HDAC 억제제로서피부 T세포림프종 (cutanoeus T cell lymphoma) 에서사용이승인되었으며, 현재비소세포폐암과골수이형성증에서임상평가가진행중이다. 위암세포주 The Korean Journal of Gastroenterology
Cheung DY and Kim JK. Molecularly Targeted Therapy for Stomach Cancer 125 에대한연구에서 vorinostat는 taxane과병합투여시세포독성의상승효과를보여 68 향후위암의표적치료제로서가능성을보여주었다. 임상연구로는전이성위암환자의 1차치료로서 capecitaine과 cisplatin에 vorinostat를추가병용하는연구가현재진행중이다 (NCT01045538 at www. clinicaltrials.gov). 결 론 우리나라에서위암환자의생존율은우리의과거뿐아니라현재의서구와비교해도뚜렷하게진보되었다. 이는우리나라의암검진프로그램에의한조기치료에힘입은바크다. 반면근치적절제가불가능한경우의위암에대한치료성적은새로운화학제제의개발과개량에도불구하고여전히만족할만한수준에이르지못하고있다. 종양생물학의발전과위암의유전학적다양성에대한이해가깊어지면서항암치료는기존의항암화학제제를이용한치료의개념으로부터분자수준의세포내외의신호전달체계를억제하거나차단하는생물학적제제를이용한표적치료로진화하였다. Trastuzumab은위암치료에대한이론적기대를실제임상환자에서성공적으로확인하는첫번째생물학적표적약물로서, 위암에대한항암치료의새로운시대로가는문을열었다. 그러나 bevacizumab의임상결과는기대에미치지못하였고, 이경험은약물의표적이되는신호전달체계의지역간, 인종간, 그리고개체간다양성을가지고있으며, 좀더섬세한대상환자의선별이표적약물의성공에결정적요인이될것이라는교훈을얻게하였다. 또한변화된유전자에의해발현되는표적들사이의상호작용이약물의감수성에어떻게영향을미치는가에대한연구도더욱중요하다. 다양한생물학적제제들이위암환자를대상으로끊임없이연구되고있으며, 그성공과실패의원인이분석되어더욱진보된새로운약물의개발로이어지고있다. 분자표적약물을이용한맞춤형치료는의생명학적혁신이다. 이러한혁신들은오늘의모든문제를해결해주지는못하고있지만, 100년전항생제가개발되고반세기전 DNA의구조가알려졌던때의기대처럼더나은미래로가는방향을제시하고의학의지평을더욱넓힐것이다. 멀지않은미래에근치적절제가불가능했던진행성위암을가진사람들이좀더나은삶을살수있도록맞춤형표적치료가기여할수있을것으로기대한다. REFERENCES 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-2917. 2. Kim TH, Park SR, Ryu KW, et al. Phase 3 trial of postoperative chemotherapy alone versus chemoradiation therapy in stage III-IV gastric cancer treated with R0 gastrectomy and D2 lymph node dissection. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:e585- e592. 3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20. 4. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-730. 5. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al; Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358: 36-46. 6. Tan IB, Ivanova T, Lim KH, et al. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy. Gastroenterology 2011; 141:476-485, 485.e1-11. 7. Shah MA, Khanin R, Tang L, et al. Molecular classification of gastric cancer: a new paradigm. Clin Cancer Res 2011;17:2693-2701. 8. Oh SC, Park YY, Park ES, et al. Prognostic gene expression signature associated with two molecularly distinct subtypes of colorectal cancer. Gut 2012;61:1291-1298. 9. Deng N, Goh LK, Wang H, et al. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets. Gut 2012;61:673-684. 10. Corso G, Velho S, Paredes J, et al. Oncogenic mutations in gastric cancer with microsatellite instability. Eur J Cancer 2011;47: 443-451. 11. Rajagopalan H, Bardelli A, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE. Tumorigenesis: RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status. Nature 2002;418:934. 12. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature 2008;455:1069-1075. 13. Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:20932-20937. 14. Tomioka H, Mukohara T, Kataoka Y, et al. Inhibition of the mtor/s6k signal is necessary to enhance fluorouracil-induced apoptosis in gastric cancer cells with HER2 amplification. Int J Oncol 2012;41:551-558. 15. Chen CT, Kim H, Liska D, Gao S, Christensen JG, Weiser MR. MET activation mediates resistance to lapatinib inhibition of HER2-amplified gastric cancer cells. Mol Cancer Ther 2012;11: 660-669. 16. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a Vol. 61 No. 3, March 2013
126 정대영, 김재광. 진행성위암치료의전망 : 분자표적치료제의도입과기대효과 phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376:687-697. 17. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109-119. 18. Burris HA 3rd, Rugo HS, Vukelja SJ, et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-dm1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol 2011;29:398-405. 19. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-2743. 20. Iqbal S, Goldman B, Fenoglio-Preiser CM, et al. Southwest Oncology Group study S0413: a phase II trial of lapatinib (GW572016) as first-line therapy in patients with advanced or metastatic gastric cancer. Ann Oncol 2011;22:2610-2615 21. Shitara K, Mizota A, Yatabe Y, et al. Lapatinib plus trastuzumab for a patient with heavily pre-treated gastric cancer that progressed after trastuzumab. Jpn J Clin Oncol 2011;41:663-665. 22. LaBonte MJ, Manegold PC, Wilson PM, et al. The dual EGFR/HER-2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib sensitizes colon and gastric cancer cells to the irinotecan active metabolite SN-38. Int J Cancer 2009;125:2957-2969. 23. Tabernero J, Van Cutsem E, Díaz-Rubio E, et al. Phase II trial of cetuximab in combination with fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:5225-5232. 24. Pishvaian M, Sakaeva D, Hsieh RK, et al. A global, multicenter phase II trial of lapatinib plus capecitabine in gastric cancer. J Clin Oncol 2011;29(Suppl 4):abstr 88. 25. Kim MA, Lee HS, Lee HE, Jeon YK, Yang HK, Kim WH. EGFR in gastric carcinomas: prognostic significance of protein overexpression and high gene copy number. Histopathology 2008; 52:738-746. 26. Chan JA, Blaszkowsky LS, Enzinger PC, et al. A multicenter phase II trial of single-agent cetuximab in advanced esophageal and gastric adenocarcinoma. Ann Oncol 2011;22:1367-1373. 27. Pinto C, Di Fabio F, Siena S, et al. Phase II study of cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FOLCETUX study). Ann Oncol 2007;18:510-517. 28. Pinto C, Di Fabio F, Barone C, et al. Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br J Cancer 2009;101:1261-1268. 29. Kim C, Lee JL, Ryu MH, et al. A prospective phase II study of cetuximab in combination with XELOX (capecitabine and oxaliplatin) in patients with metastatic and/or recurrent advanced gastric cancer. Invest New Drugs 2011;29:366-373. 30. Han SW, Oh DY, Im SA, et al. Phase II study and biomarker analysis of cetuximab combined with modified FOLFOX6 in advanced gastric cancer. Br J Cancer 2009;100:298-304. 31. Luber B, Deplazes J, Keller G, et al. Biomarker analysis of cetuximab plus oxaliplatin/leucovorin/5-fluorouracil in first-line metastatic gastric and oesophago-gastric junction cancer: results from a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). BMC Cancer 2011;11:509. 32. Enzinger P, Burtness B, Hollis D, et al. CALGB 80403/ECOG 1206: A randomized phase II study of three standard chemotherapy regimens (ECF, IC, FOLFOX) plus cetuximab in metastatic esophageal and GE junction cancer. J Clin Oncol 2010;28 (15 Suppl):abstr 4006. 33. Richards DA, Kocs DM, Spira AI, et al. Results of docetaxel plus oxaliplatin (DOCOX) with or without cetuximab in patients with metastatic gastric and/or gastroesophagel junction adenocarcinoma: results of a randomized phase II study. J Clin Oncol 2011;29(Suppl);abstr 4015. 34. Moehler M, Mueller A, Trarbach T, et al; German Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Cetuximab with irinotecan, folinic acid and 5-fluorouracil as first-line treatment in advanced gastroesophageal cancer: a prospective multi-center biomarker-oriented phase II study. Ann Oncol 2011;22:1358-1366. 35. Han SW, Oh DY, Im SA, et al. Epidermal growth factor receptor intron 1 CA dinucleotide repeat polymorphism and survival of advanced gastric cancer patients treated with cetuximab plus modified FOLFOX6. Cancer Sci 2010;101:793-799. 36. Okines AF, Ashley SE, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for advanced esophagogastric cancer: dose-finding study for the prospective multicenter, randomized, phase II/III REAL-3 trial. J Clin Oncol 2010;28:3945-3950. 37. Rao S, Starling N, Cunningham D, et al. Matuzumab plus epirubicin, cisplatin and capecitabine (ECX) compared with epirubicin, cisplatin and capecitabine alone as first-line treatment in patients with advanced oesophago-gastric cancer: a randomised, multicentre open-label phase II study. Ann Oncol 2010;21:2213-2219. 38. Dragovich T, McCoy S, Fenoglio-Preiser CM, et al. Phase II trial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastric adenocarcinomas: SWOG 0127. J Clin Oncol 2006;24:4922-4927. 39. Janmaat ML, Gallegos-Ruiz MI, Rodriguez JA, et al. Predictive factors for outcome in a phase II study of gefitinib in second-line treatment of advanced esophageal cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:1612-1619. 40. Adelstein DJ, Rodriguez CP, Rybicki LA, Ives DI, Rice TW. A phase II trial of gefitinib for recurrent or metastatic cancer of the esophagus or gastroesophageal junction. Invest New Drugs 2012;30: 1684-1689. 41. Peng L, Zhan P, Zhou Y, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor immunohistochemical expression in gastric cancer: a meta-analysis. Mol Biol Rep 2012;39:9473-9484. 42. Chen J, Li T, Wu Y, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcinoma: a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2011;137:1799-1812. 43. Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2011;29:3968-3976. The Korean Journal of Gastroenterology
Cheung DY and Kim JK. Molecularly Targeted Therapy for Stomach Cancer 127 44. Van Cutsem E, de Haas S, Kang YK, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial. J Clin Oncol 2012;30:2119-2127. 45. Okines AF, Langley R, Cafferty FH, et al. Preliminary safety data from a randomized trial of perioperative epirubicin, cisplatin plus capecitabine (ECX) with or without bevacizumab (B) in patients (pts) with gastric or oesophagogastric junction (OGJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol 2010;28(15 Suppl):abstr 4019. 46. Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther 2008;7:3129-3140. 47. Sun W, Powell M, O'Dwyer PJ, Catalano P, Ansari RH, Benson AB 3rd. Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203. J Clin Oncol 2010;28:2947-2951. 48. Kim C, Lee JL, Choi YH, et al. Phase I dose-finding study of sorafenib in combination with capecitabine and cisplatin as a first-line treatment in patients with advanced gastric cancer. Invest New Drugs 2012;30:306-315. 49. Lyros O, Mueller A, Heidel F, et al. Analysis of anti-proliferative and chemosensitizing effects of sunitinib on human esophagogastric cancer cells: Synergistic interaction with vandetanib via inhibition of multi-receptor tyrosine kinase pathways. Int J Cancer 2010;127:1197-1208. 50. Bang YJ, Kang YK, Kang WK, et al. Phase II study of sunitinib as second-line treatment for advanced gastric cancer. Invest New Drugs 2011;29:1449-1458. 51. Yi JH, Lee J, Lee J, et al. Randomised phase II trial of docetaxel and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previously treated with fluoropyrimidine and platinum. Br J Cancer 2012;106:1469-1474. 52. Li J, Qin S, Xu J, et al. A randomized, double-blind, multicenter, phase II, three-arm, placebo control study of apatinib as third-line treatment in patients with metastatic gastric carcinoma. J Clin Oncol 2011;29(Suppl):abstr 4019. 53. Lindsay CR, MacPherson IR, Cassidy J. Current status of cediranib: the rapid development of a novel anti-angiogenic therapy. Future Oncol 2009;5:421-432. 54. Satoh T, Yamada Y, Muro K, et al. Phase I study of cediranib in combination with cisplatin plus fluoropyrimidine (S-1 or capecitabine) in Japanese patients with previously untreated advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2012;69: 439-446. 55. An JY, Kim KM, Choi MG, et al. Prognostic role of p-mtor expression in cancer tissues and metastatic lymph nodes in pt2b gastric cancer. Int J Cancer 2010;126:2904-2913. 56. Cejka D, Preusser M, Woehrer A, et al. Everolimus (RAD001) and anti-angiogenic cyclophosphamide show long-term control of gastric cancer growth in vivo. Cancer Biol Ther 2008;7:1377-1385. 57. Doi T, Muro K, Boku N, et al. Multicenter phase II study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer. J Clin Oncol 2010;28:1904-1910. 58. Lim T, Lee J, Lee DJ, et al. Phase I trial of capecitabine plus everolimus (RAD001) in patients with previously treated metastatic gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2011;68:255-262. 59. Nishi T, Iwasaki K, Ohashi N, et al. Phosphorylation of 4E-BP1 predicts sensitivity to everolimus in gastric cancer cells. Cancer Lett 2013. [Epub ahead of print] 60. Cutsem EV, Yeh K, Bang YJ, et al. Phase III trial of everolimus (EVE) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC): GRANITE-1. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 4):abstr LBA3. 61. Lee KH, Oh HA, Lee G, et al. Overexpression of c-met protein in gastric cancer and role of upar as a therapeutic target. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:abstr 3016. 62. Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, et al. Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with high-risk, radically resected gastric cancer. J Clin Oncol 2011;29:4789-4795. 63. Lennerz JK, Kwak EL, Ackerman A, et al. MET amplification identifies a small and aggressive subgroup of esophagogastric adenocarcinoma with evidence of responsiveness to crizotinib. J Clin Oncol 2011;29:4803-4810. 64. Catenacci DV, Henderson L, Xiao SY, et al. Durable complete response of metastatic gastric cancer with anti-met therapy followed by resistance at recurrence. Cancer Discov 2011;1:573-579. 65. Kataoka Y, Mukohara T, Tomioka H, et al. Foretinib (GSK1363089), a multi-kinase inhibitor of MET and VEGFRs, inhibits growth of gastric cancer cell lines by blocking inter-receptor tyrosine kinase networks. Invest New Drugs 2012;30:1352-1360. 66. Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer 2010;10:116-129. 67. Takeda M, Arao T, Yokote H, et al. AZD2171 shows potent antitumor activity against gastric cancer over-expressing fibroblast growth factor receptor 2/keratinocyte growth factor receptor. Clin Cancer Res 2007;13:3051-3057. 68. Chang H, Rha SY, Jeung HC, et al. Identification of genes related to a synergistic effect of taxane and suberoylanilide hydroxamic acid combination treatment in gastric cancer cells. J Cancer Res Clin Oncol 2010;136:1901-1913. Vol. 61 No. 3, March 2013