대한남성과학회지 : 제 30 권제 1 호 2012 년 4 월 Korean J Androl. Vol. 30, No. 1, April 2012 http://dx.doi.org/10.5534/kja.2012.30.1.1 5 알파환원효소 1 박비뇨기과의원, 2 동국대학교의과대학비뇨기과학교실, 3 서울대학교의과대학비뇨기과학교실 박정세 1 ㆍ조민철 2 ㆍ백재승 3 5α-Reductase Jung-Se Park 1, Min Chul Cho 2, Jae-Seung Paick 3 1 Park s Urologic Clinic, Changwon, 2 Department of Urology, Dongguk University College of Medicine, 3 Department of Urology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea =Abstract= Androgen acts via the androgen receptor and can play a critical role in the development and growth of the prostate and the pathophysiology of prostatic diseases. Testosterone is the most abundant circulating androgen and is converted to dihydrotestosterone (DHT), a more potent androgen, by steroid 5α-reductase. There are two 5α-reductase isoenzymes, type 1 and type 2, in humans and animals. Type 2 5α-reductase predominates in the prostate. While deficiency of type 2 5α-reductase causes male pseudohermaphroditism, increased DHT has been implicated in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. The aim of this article is to highlight the significance of 5α-reductase in the development and growth of the prostate and pathogenesis of prostatic diseases. Key Words: 5alpha-reductase, Sexual development, Prostate, Prostatic hyperplasia, Prostate neoplasms 서 전립선조직의성장에관여하는주된남성호르몬 (androgen) 은디하이드로테스토스테론 (dihydrote stosterone) 이며, 전립선내에서는테스토스테론 (testosterone) 의약 90% 가디하이드로테스토스테론으로전환된다. 1 테스토스테론은부신에서도분비되지만, 약 90% 가고환의 Leydig 세포에서합성되고분비되는일차남성호르몬이며, 전립선에서는호르몬의전구물질로서 5알파환원효소 (5α-reductase) 에의해비가역적으로디하이드로테스토스테론으로 론 접수일자 : 2012 년 4 월 3 일, 수정일자 : 2012 년 4 월 16 일, 게재일자 : 2012 년 4 월 19 일교신저자 : 백재승, 서울대학교의과대학비뇨기과학교실서울시종로구연건동 28 110-744 Tel: 02-2072-2422, Fax: 02-742-4665, E-mail: jspaick@snu.ac.kr 전환된다. 1,2 디하이드로테스토스테론은가역적인대사반응으로 3α- 혹은 3β-hydroxysteroid oxidoreductase에의해각각 5α-androstane-3α, 17β-diol 및 5α-androstane-3β, 17β-diol로전환된다. 디하이드로테스토스테론의대사에관여하는효소는보조인자로서 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) 를이용하는 5알파환원효소와는달리 nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) 도함께이용한다. 2 전립선내의디하이드로테스토스테론농도는테스토스테론농도의 5배인조직무게 g당 5 ng으로일정하게유지되며전립선비대증이라고해서더높지는않다. 1983년 Walsh 등의연구에의하면전립선비대증이없는남성에서수술로서얻어진정상전립선조직과전립선비대증환자의선조직에서의디하이드로테스토스테론농도는차이가없다고밝혀진바있다. 2,3 최근, 테스토스테론이주된혈중남성호르몬이라 1
2 대한남성과학회지 : 제 30 권제 1 호 2012 는주장이있는데, 이는테스토스테론이남녀에서정상적인뼈성장에중요한에스트로겐 (estrogen) 이나남성호르몬으로서높은생물학적활성을나타내는디하이드로테스토스테론의전구물질로작용하기때문이다. 혈중테스토스테론농도 (611± 186 ng/dl) 는혈중디하이드로테스토스테론농도 (56±20 ng/dl) 보다약 11배정도더높다고알려져있다. 2 혈중테스토스테론의대부분이성호르몬결합글로불린 (sex hormone binding globulin) 이나알부민 (albumin) 등과결합되어있고, 총혈중테스토스테론의 2% (1 nm 혹은 15 ng/dl) 미만이유리형테스토스테론으로존재하며, 이러한유리형테스토스테론이전립선에수동적확산으로유입되어 5알파환원효소에의해디하이드로테스토스테론으로전환되거나간과장에유입되어 17-ketosteroids를형성한다. 2 혈중테스토스테론과디하이드로테스토스테론모두전립선내에서디하이드로테스토스테론의전구물질로서작용할수있다. 그러나, 디하이드로테스토스테론은테스토스테론에비해생물학적활성이 1.5 2.5 배높은남성호르몬이지만, 혈중농도가낮고결합단백질과친화도가높기때문에혈중남성호르몬및전립선내의디하이드로테스토스테론에대한전구물질로서의역할은크지않아혈중디하이드로테스토스테론은전립선과정낭의성장에별다른영향을미치지못한다. 뇌, 골격근, 정세관 (seminiferous tubule) 등에서는테스토스테론이직접남성호르몬의존적인생물학적반응을자극하나, 전립선에서는디하이드로테스토스테론이성장, 분화, 기능과관련있는세포활성을조절하는데더중요한역할을담당한다. 2 이는혈중디하이드로테스토스테론농도가기저치에근접할정도로감소되어있는제2형 5알파환원효소결핍증후군을가진환자에서전립선크기가평생작다는사실을미루어볼때알수있다. 4 이렇게남성호르몬이전립선세포의분화, 증식및세포고사의억제과정에서최소한어느정도의역할을한다는데는의심의여지가없다. 3 본논문에서는전립선의성장, 발달과정및전립선비대증과전립선암등의전립선질환에서 5알파환원효소의역할에대해문헌고찰을통해알아보고자하였다. 5 알파환원효소 (5α-Reductase) 의동종효소 (isoenzyme) 테스토스테론을디하이드로테스토스테론으로전환 시키는 5알파환원효소는미세소체 (microsome) 의 NADPH 의존성단백인 3-oxo-5α-steroid 4-dehydrogenase로서테스토스테론과같은이중결합스테로이드를환원시킨다. 5 1951년 Schneider와 Horstmann 이쥐의간에서데옥시코티코스테론 (deoxycorticosterone) 을환원시키는 5알파환원효소에대해처음보고한바있으며, 1960년 McGuire와 Tomkins가다수의 5알파환원효소가존재한다는가설을세운뒤, 1975년 Moore 등이생식기피부와비생식기피부에서서로다른최적 ph에활성을나타내는두가지유형의 5알파환원효소를발견했는데, 이는분자클로닝 (molecular cloning) 을이용하여각각다른유전자에의해부호화 (encoding) 되는두동종효소 (isoenzyme) 를발견한 Russell과 Wilson에의해최종확인되었다. 6,7 사람, 쥐, 원숭이에게서발견되는두종류의 5알파환원효소, 즉제1형및제2형 5알파환원효소유전자는공통적으로 5개의 exon과 4개의 intron으로구성되어있고, 아미노산배열의상동성이약 50% 에불과하지만매우유사한소수성 (hydrophobic) 의단백을생성한다. 이러한단백은높은지방친화성을가지며세포내막에위치하면서계면활성제에의해서만용해된다. 5 이들두효소의특성은 Table 1에요약되어있다. 2,7 제2형 5알파환원효소유전자의변이로발생하는남성가성반음양증 (male pseudohermaphroditism) 에서는제2형 5알파환원효소가결핍되어있지만, 제1 형 5알파환원효소는정상적으로존재한다. 3 제2형 5 알파환원효소와는달리제1형 5알파환원효소의유전적결핍환자가확인된적이없기때문에인체에서제1형 5알파환원효소의기능은규명된바없다. 다만, 피지선에풍부한것으로미루어볼때여드름의형성에일정부분역할을할것으로추정된다. 또한, 제1형 5알파환원효소가제거 (knockout) 된암컷생쥐는지연분만을일으킨것외에는정상이었는데, 이는제1형 5알파환원효소가생쥐의정상분만에중요한역할을담당함을시사한다. 8 그러나이러한결과가사람에게도해당되는지는불분명하다. 생쥐를이용한동물실험에의하면두동종효소가남성호르몬과기타스테로이드의이화작용 (catabolism) 및동화작용 (anabolism) 에관여하며, 제1형 5 알파환원효소는이화작용에, 제2형 5알파환원효소는동화작용에중요한역할을담당한다고알려져있다. 9 1994년 Silver 등은면역조직화학염색을이용하여제2형 5알파환원효소가주로기질세포 (stromal cell) 에분포한다고보고한바있으며, 제2형 5알파
Jung-Se Park, et al: 5α-Reductase 3 Table 1. Comparison of the two human 5α-reductase isoenzymes Gene structure Gene chromosome location Size Molecular weight (kilodaltons) Homology ph optima Testosterone affinity Half life Tissue distribution Prostate level Prostate cell Epithelial Basal Stromal Prostate Normal BPH Prostate cancer Activity in 5αR deficiency Inhibitor Finasteride inhibition Type 1 5α-reductase 5 exons, 4 introns SRD5A1, 5p15 259 amino acids 29,462 (or 29,000) 49% Neutral to basic (6 8.5) Km=1 5 (or 1.5) μm 20 30 hours Livers, sebaceous gland, nongenital skin, prostate, scalp, brain Low Normal Dutasteride Ki 300 nm Type 2 5α-reductase 5 exons, 4 introns SRD5A2, 2p23 254 amino acids 28,398 (or 28,000) 49% Acidic to neutral (5.0 5.5) Km=0.004 1 (or 0.1 1.0) μm* 20 30 hours Prostate, genital skin, seminal vesicles, epididymis, liver, hair follicles, uterus, breasts, brain, placenta High Mutated Finasteride, dutasteride Ki 3 5 nm 5p15: chromosome 5 band 15, 2p23: chromosome 2 band 23, BPH: benign prostatic hyperplasia, 5αR: 5αreductase. *The Km of 5α-reductase-2 for testosterone is dependent on the assay condition. 환원효소가일부기저상피세포 (basal epithelial cell) 에서발현되었지만그외에의경우상피세포 (epithelial cell) 에서는발현되지않았다. 7 1996년 Bruchovsky 등은 Northern blot 및역전사중합효소연쇄반응검사 (reverse transcription polymerase chain reaction, RT- PCR) 를이용한연구에서전립선의상피에는제1형 5알파환원효소만, 기질에서는제1형및제2형 5알파환원효소둘다존재한다고보고한바있다. 2 제1형 5알파환원효소단백은전립선비대증및전립선암조직에서초기항체로는발견되지않았지만, 2004년 Shirakawa 등은정상전립선, 전립선비대증및전립선암조직에서미량의제1형 5알파환원효소 messenger RNA (mrna) 를발견하였다. 2003년 Thomas 등은제1형 5알파환원효소에대한항체가전립선비대증환자에서발현되는경우는 7% 에불과하며제1형 5알파환원효소의활성은 29 개의전립선비대증조직들중 2개에서만관찰된다고보고하였다. 3 Western blot에서는정상전립선조직과전립선비대증조직에서제2형 5알파환원효소만발현되었으나, Northern blot에서는제1형및제2 형 5알파환원효소둘다확인되었다. 3,6 또한, 역전사중합효소연쇄반응검사와 in situ hybridization를통해정상전립선, 전립선비대증및전립선암조직에서제1형및제2형 5알파환원효소 mrna 발현이확인되었으며, 제1형 5알파환원효소 mrna는상피세포에서, 제2형 5알파환원효소 mrna는기질세포에서발현되나, 제2형 5알파환원효소 mrna는상피세포중특히기저세포에서도발현되었고, 전립선비대증혹은암조직의일부에서는 5알파환원효소의두동종효소모두가발현되지않았다. 이러한결과를토대로 5알파환원효소의발현이정상보다전립선비대증에서증가하기때문에 5알파환원효소의발현증가와전립선의비후 (hypertrophy) 과정은관련되어있고, 전립선암조직에서제1형 5알파환원효소 mrna 발현이증가했기때문에제1형 5알파환원효소는조직의악성전환과관련되어있을것으로추정되었다. 10 또다른연구에서는정상대조군과전립선비대증및전립선암환자의전립선모든구역, 즉주변대 (peripheral zone), 이행대 (transition zone), 중심대 (central zone) 조직에서제1형및제2형
4 대한남성과학회지 : 제 30 권제 1 호 2012 5 알파환원효소 mrna 가발현되었고, 정상전립선에비해전립선비대증조직에서제 1 형및제 2 형 5 알파환원효소 mrna 의발현증가와함께정상전립선에비해전립선암조직에서제 1 형 5 알파환원효소 mrna 의발현증가가보고된바있다. 11 한편, Habib 등 12 은전이성전립선암조직에서 5 알파환원효소 mrna 발현소실을보고하였다. 이러한연구결과들은전립선기질세포가남성호르몬의존적인전립선의성장에서중심역할을담당하며, 기질세포내의제 2 형 5 알파환원효소가남성호르몬을증가시키는데중요한역할을담당함을시사한다. 따라서, 디하이드로테스토스테론은기질세포내에서는자가분비 (autocrine) 효과를통해, 분비성상피세포와접해있는디하이드로테스토스테론수용체에대해서는주변분비 (paracrine) 효과를통해상피세포의형태형성 (morphogenesis) 을자극한다. 2,3 제 2 형 5 알파환원효소결핍증후군 (5α-reductase-2 deficiency syndrome) 포유동물에서남성표현형의발달은수정시기에염색체의성 (gender) 이형성되면서시작하며, 생식선의성은 Y 염색체를조절하는유전자인고환결정인자유전자 (testisdetermining factor 또는 SRY) 의발현에의해결정된다. 이유전자는두가지성의가능성을지닌생식선을성발달에필요한테스토스테론과같은호르몬을합성할수있는고환으로전환시켜남성표현형을형성한다. 이단계에서테스토스테론은남성호르몬수용체 (androgen receptor) 를통해부고환, 정낭, 정관등과같은내생식기 (internal genitalia) 를형성한다. 태생기의비뇨생식기에서테스토스테론은디하이드로테스토스테론으로전환되고, 디하이드로테스토스테론은남성호르몬수용체와결합하여음경, 음낭등과같은외생식기 (external genitalia) 와전립선의분화를일으킨다. 따라서 XY 염색체를가진사람에서남성호르몬수용체의활성을억제하는변이가발생하면고환에서테스토스테론과디하이드로테스토스테론의합성은이루어지나, 남성의내생식기및외생식기는발달하지않는다. 이에반해 5 알파환원효소가결핍된경우에는디하이드로테스토스테론이합성되지않기때문에내생식기발달과정은영향을받지않지만외생식기및전립선의발달장애가발생한다. 6 제 2 형 5 알파환원효소의결핍으로인한임상증 후군은 1974 년처음기술되었는데, 제 2 형 5 알파환원효소가결핍된 46XY 환자에서클리토리스닮은음경, 두개로갈라진이분음낭 (bifid scrotum), 질성회음음낭부요도하열 (pseudovaginal perineoscrotal hypospadias) 등과같은모호한외생식기가발견되며전립선이촉지되지않는다. 1,7 더남성화된환자들도보고된바있는데, 질입구가분리되지않고요도내로개구된 blind vaginal pouch, 음경부요도하열 (penile hypospadias) 등이관찰될수있다. 이들환자에서는 Wolffian duct 의분화로정낭, 정관, 부고환, 사정관은정상이지만 Mullerian duct 의구조물은존재하지않는다. 흔히잠복고환이관찰되며, 고환은흔히서혜관혹은음낭에위치해있지만, 일부의경우복강내에서발견되는경우도있다. 7 제 2 형 5 알파환원효소가결핍된남성은사춘기가되면서근육량이증가하고음성이굵어진다. 음낭에주름이형성되고과다색소침착이일어나면서음경과생식기가커진다. 서혜부고환의일부는사춘기에음낭으로내려온다. 환자의성욕은온전하며발기도가능하다. 대부분의환자에서잠복고환때문에감정자증 (oligospermia) 혹은무정자증 (azoospermia) 이관찰되나, 고환이음낭내로하강한경우에는정상적인정자수가관찰될수있다. 이러한결과들은성기능과정자형성을포함하는남성사춘기의일련의과정은일차적으로테스토스테론에의해매개된다는것을시사한다. 다른가능성은제 1 형 5 알파환원효소에의해생긴디하이드로테스토스테론만으로정자형성에충분할수있다는것이다. 전형적으로안면부및신체모발은감소하지만, 남성형탈모는관찰되지않는다. 4 피지생산은남성호르몬의존적인과정이긴하지만, 제 2 형 5 알파환원효소결핍환자에서는정상적으로이루어진다. 따라서, 제 1 형 5 알파환원효소가남성형탈모, 여드름, 간에서의남성호르몬대사등과같은과정에중요한역할을담당함을시사한다. 5 제 2 형 5 알파환원효소의결핍증후군의검사실소견은수년간에걸쳐잘규명되어왔으며, 다음과같다. 7 첫째, 혈중테스토스테론은높은정상치혹은증가, 둘째, 혈중디하이드로테스토스테론은낮은정상치혹은감소, 셋째, 디하이드로테스토스테론에대한테스토스테론의비율은기저치상승혹은사람융모성성선자극호르몬 (human chorionic gonadotropin, hcg) 자극후증가, 넷째, 생체내검사 (in vivo test) 시테스토스테론에서디하이드로테스토스테론으로전환감소,
Jung-Se Park, et al: 5α-Reductase 5 다섯째, 테스토스테론과디하이드로테스토스테론의대사성청소율 (metabolic clearance) 은정상, 여섯째, 5 알파환원효소로환원된요중남성호르몬대사물질은감소하고 5β/5α 대사물질의비율은증가, 일곱째, 혈중및소변내에디하이드로테스토스테론의주된대사산물인 3α-androstanediol glucuronide 의감소, 여덟째, 5 알파환원효소에의한환원이감소되어소변내에테스토스테론보다 C21 스테로이드와 C19 스테로이드 ( 예 : 11β-hydroxyandrostenedione, androstenedione, corticosterone, cortisol) 의환원된대사물질이감소, 아홉째, 혈중황체화호르몬 (luteinizing hormone, LH) 은증가하며, LH 박동 (pulse) 의빈도는정상이고진폭은증가및혈중난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone, FSH) 의증가등이다. 전립선의발생과성장에서 5 알파환원효소의역할 관 (duct) 과세엽 (acinus) 으로구성된선조직 (gland) 인전립선의발생과성장은태생기에시작하여성적성숙기에완성된다. 전립선의발생은태생 10주에내배엽에서유래된요생식동 (urogenital sinus) 에서전립선싹 (buds of prostatic gland) 이발생하면서시작된다. 요생식동은구요도선 (bulbourethral gland) 및전립선요도와함께막부위를형성한다. 전립선이정상으로발생하고성장하기위해서는여러유전자와디하이드로테스토스테론과같은호르몬의관여가필수적이다. 인체의태아에대한연구에따르면전립선과외생식기가분화하기전에요생식동과외생식기원기 (anlage) 에서 5알파환원효소의활성이나타난다고보고된바있다. 부고환, 정관, 정낭이분화하는시점에서 5알파환원효소의활성이 Wolffian duct에는나타나지않는다. 그러므로, 제2 형 5알파환원효소결핍증후군에관한연구에서확인된바와같이테스토스테론과디하이드로테스토스테론은발생과정동안남성의성분화에서선택적으로작용하여테스토스테론및디하이드로테스토스테론은각각 Wolffian duct 및남성의외생식기와전립선의분화에관여한다. 4,7 제2형 5알파환원효소결핍증후군환자에서는 5알파환원효소의활성이감소되어혈중및전립선의디하이드로테스토스테론농도가감소되어있다. 성인남성환자에서전립선은직장수지검사로는촉지되지않고경직장 초음파촬영및자기공명영상에서는흔적정도로발견된다. 전립선의용적은동일연령의정상인에비해 1/10 정도에불과하다. 조직학적검사에서는섬유성결합조직과평활근이보이고상피조직은발견되지않는데, 이는상피조직의위축혹은상피세포분화의결여때문인것으로추정된다. 이들환자에서는혈청전립선특이항원 (prostate specific antigen, PSA) 이낮거나확인되지않으며, 디하이드로테스토스테론을투여하면전립선이커지고혈청 PSA 가증가한다. 이러한소견은전립선의분화와성장뿐만아니라혈청 PSA 농도가주로디하이드로테스토스테론에의해결정된다는것을시사한다. 그러나이들환자에서전립선이흔적이나마존재한다는사실을미루어볼때, 전립선의형성과정에다른성장인자도관여할가능성이있다. 7 이러한현상들은제 2 형 5 알파환원효소억제제혹은 5 알파환원효소유전자제거기법을이용한동물실험들을통해보다더뒷받침된바있다. 7,13,14 전립선비대증에대한 5 알파환원효소의영향 테스토스테론과디하이드로테스토스테론은다른호르몬과마찬가지로전립선같은기관의기능을조절하는화학물질전달자로서의역할을담당한다. 그들의생물학적반응은상이하지만동일한남성호르몬수용체와결합한다. 남성호르몬남성호르몬수용체복합체는남성호르몬반응소 (androgen response elements) 라불리는핵 DNA 염기서열과결합한후남성호르몬의존성유전자의전사 (transcription) 를증가시켜호르몬의존성세포효과, 즉단백합성을유발한다. 7,15 예를들면, 전립선에서디하이드로테스토스테론남성호르몬수용체복합체가특이남성호르몬반응소와결합하면, 세포의기능과성장을조절하는조절단백및 PSA 등이생성된다. 15 한편, 남성호르몬에민감한조직에서남성호르몬유입이중단되면단백합성이감소되고조직의퇴화가일어난다. 남성호르몬박탈은 PSA 와같은남성호르몬의존성유전자의불활성화와함께세포고사와관련있는특이유전자의활성을유도한다. 3 테스토스테론과디하이드로테스토스테론은수용체와의결합및 DNA 와의상호작용에서차이를나타내지만, 그분자적기전은불분명하다. 2 테스토스테론과디하이드로테스토스테론은전립선에서유사한비율로동일한남성호르몬수용체와결
6 대한남성과학회지 : 제 30 권제 1 호 2012 합하지만, 디하이드로테스토스테론-남성호르몬수용체복합체가테스토스테론-남성호르몬수용체복합체보다더안정적이기때문에해리되는비율이낮아전립선내의대부분남성호르몬수용체는테스토스테론보다디하이드로테스토스테론과결합한상태로존재한다. 연령이증가하여혈중테스토스테론농도가낮아지더라도전립선에서는남성호르몬수용체가높은농도를유지하고디하이드로테스토스테론이축적되어정상농도를나타내기때문에남성호르몬의존성세포성장은지속된다. 16 따라서, 5알파환원효소의주된역할은테스토스테론을남성호르몬수용체와친화도가더높은디하이드로테스토스테론으로전환시켜남성호르몬의효과를증대시키는것이다. 15 전립선의정상적발달및생리적관점에서남성호르몬이중요하지만, 테스토스테론과디하이드로테스토스테론중어떤것이고령남성의전립선에대해유사분열촉진제 (mitogen) 로작용하는지불분명하다. 1984년 McKeehan 등의실험에서둘중어떤것도배양된전립선의상피세포에대해유사분열촉진제로서작용하지않았고, 1997년쥐의전립선을대상으로한 Wang 등의연구에서도둘다유사분열촉진경로를직접활성화시키지못했다. 3 그러나많은성장인자와수용체는남성호르몬에의해조절되기때문에전립선에서테스토스테론과디하이드로테스토스테론의작용은자가분비및주변분비경로를통해간접적으로매개된다고할수있다. 전립선비대증 (benign prostatic hyperplasia) 의치료에서호르몬요법적용의근거는첫째사춘기이전에거세한남성에서는전립선비대증이발생하지않고, 둘째남성호르몬의생성혹은작용기전에이상이있는유전성질환을가진환자에서는전립선이성장하지않으며, 셋째남성호르몬의생성과작용을차단하면비대해진전립선이어느정도위축된다는점이다. 1895년 White는방광출구폐색을가진 111명의남성을거세한후약 87% 에서전립선이급속히위축되었고약 58% 에서증상이개선되었다고보고했으며, 1979년 Moore 등은거세된개에게테스토스테론이나디하이드로테스토스테론을투여하였을때전립선내의디하이드로테스토스테론증가및전립선비대증의발생을보고한바있다. 7 테스토스테론과 5알파환원효소억제제를병용하면디하이드로테스토스테론이감소하고전립선비대증의발생이억제된다. 제2형 5알파환원효소억제 제인 finasteride를투여하면혈중및전립선내디하이드로테스토스테론이감소하여세포고사를통해전립선크기가유의하게감소함으로써전립선비대증증상이개선되는데, 전립선선조직의위축은원위부세엽관 (acinar duct) 으로부터근위부세엽관으로진행하며, 형태학적인용적의감소는전립선의이행대와주변대에서비슷한정도로이루어진다. 이에반해, 1996년 Montironi 등은전립선의용적감소가주로이행대에서발생한다고보고하였다. 17 통상적으로전립선비대증은이행대에서, 전립선암은주변대에서주로발생한다고알려져있다. 또한, finasteride는쥐전립선의전엽과후엽에혈류를감소시켜전립선의성장에간접적으로영향을미치는데, 이는전립선의기질내에서혈관내피성장인자 (vascularderived endothelial growth factor, VEGF) 의유전자발현이감소되기때문인것으로추정된다. 18 거세된쥐의전립선에는산화질소합성효소 (nitric oxide synthase, NOS) 활성의감소와보조인자인 cgmp의감소로인해혈관의강한수축이유발된다는연구결과와같이남성호르몬을중단하면부분적으로혈관수축을통해전립선의성장이영향을받게된다. 19 이런효과는 VEGF에의해서만매개되는것이아니라다른혈관조절인자도관여할것으로추정된다. 당뇨병과같은다른질환에의해전립선의혈관계에이상이생기면전립선비대증의발생위험도가증가된다는간접적인증거가있다. 3 제2형 5알파환원효소유전자인 SRD5A2에서다형성 (polymorphism) 이보고되었으나전립선비대증과의관련성은불분명하다. 2번염색체 (2p23) 에존재하는 SRD5A2 유전자는흔히 A49T 및 V89L의치환 (substitution) 과 TA dinucleotide repeat polymorphism을유발한다. 89L 대립유전자 (allelic gene) 는효소활성의감소와, 49T 대립유전자는효소활성의증가와관련되어있다. TA repeat가긴경우 mrna가불안정하여효소의활성이감소된다. 2005년 Salam 등의연구에의하면 L 대립유전자의수는전립선비대증과유의한관련이있지만테스토스테론대립유전자나 TA repeat와는연관성이없다고보고되었다. 3 Olmsted County의모집단을대상으로한연구에서 SRD5A2 유전자형과전립선비대증은관련이없었고 V89L 다형성과전립선용적사이에는약한연관성이보고된바있다. 3 제2형 5알파환원효소억제제로전립선비대증을치료하는전략은제2형 5알파환원효소결핍증후
Jung-Se Park, et al: 5α-Reductase 7 군환자에서디하이드로테스토스테론의생성부족으로남성가성반음양증이발생하여전립선이흔적정도로만남아있다는점에근거를둔다. 현재이용되고있는제2형 5알파환원효소억제제인 finasteride와제1형및제2형 5알파환원효소동시억제제인 dutasteride는전립선비대증으로인한하부요로증상을개선하고장기간복용시요폐과전립선비대증수술의빈도를감소시키는데, 특히전립선용적이큰경우개선효과가더욱증가한다. 3 Finasteride를이용하여 4년간장기간관찰한 Proscar Longterm Efficacy and Safety Study (PLESS) 연구결과에의하면 finasteride는전립선용적을 18% 감소시켰다. 20 Finasteride 투여군에서국제전립선증상점수표 (International Prostate Symptom Score, IPSS) 총점은 3.3점감소하여위약 (placebo) 의 1.3점보다유의하게호전되었고, 최대요속의경우위약군의 0.2 ml/s 증가에비해 finasteride 투여군에서 1.9 ml/s 향상되었다. 20 또한, finasteride 단독투여군에서급성요폐및전립선수술의위험성이각각 57% 와 55% 감소되었다. 20 또다른대규모연구인 Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) 연구에의하면전립선용적이위약군에서증가한반면 finasteride 단독치료군의경우전립선용적을 19% 감소되었으며 IPSS 총점과최대요속이유의하게호전되었다. 21 또한, finasteride 단독및알파차단제와의병용투여군에서전립선비대증의임상적진행의위험성이 34% 감소되었으며, 위약군에비해 finasteride 투여군에서급성요폐및전립선비대증수술위험성이유의하게감소되었다. 21 Dutasteride의경우 2년간무작위, 위약대조연구를시행한결과전립선용적은 26% 감소하였다, 또한, IPSS 점수가위약군의경우 2.2점감소한반면 dutasteride 치료군의경우 4.5점감소하였고, 최대요속은위약군의 0.6 ml/s 증가에비해 dutasteride 투여군에서 2.2 ml/s 증가하여 dutasteride 투여시 IPSS 점수및최대요속모두유의하게호전되었다. 22 Finasteride와마찬가지로 dutasteride 투여시에도급성요폐와전립선비대증수술위험성을낮추는것으로보고되었는데, 2년간무작위, 위약대조연구에서 dutasteride 투여시급성요폐및전립선수술의위험성이각각 57% 와 48% 감소되었고, open label로 4년간지속된 Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) 연구에서도이러한위험성감소는지속되었다. 22,23 최근, 1,630명을대상으로 finateride와 dutasteride를무작위비교한연 구결과치료후 1 년째전립선용적의감소는 26.7% 와 26.3% 로두군간유의한차이는관찰되지않았고, IPSS 점수및최대요속의개선은 dutasteride 투여군에서다소높게나타났으나통계학적인차이는없었다. 24 이러한결과들을종합해보았을때두종류의 5 알파환원효소억제제모두거세한경우와비슷한정도로전립선용적을감소시키며, 그감소정도가서로비슷하기때문에제 1 형 5 알파환원효소로생성된디하이드로테스토스테론은전립선의증식성성장에별다른역할은담당하지않는것같다. 게다가, 전립선의성장에제 1 형 5 알파환원효소의역할은아직불분명하다. 3,5 전립선암에대한 5 알파환원효소의영향 전립선암은현재미국남성에서가장흔한악성종양이며, 암사망률로는폐암에이어두번째로높다. 25 한국중앙암등록본부에서발행한국가암등록사업연례보고서에따르면 2008 년국내에서전립선암발생률은 10 만명당 23.0 명으로, 남성악성종양중 5 위를차지하였으며, 매년증가율이 13.5% 로갑상선암다음으로빠른증가세를보이고있어그중요성이점점증가하고있다. 26 남성호르몬, 특히디하이드로테스토스테론은전립선암의발생에필수요소로작용한다. 전립선의발생과성장에서디하이드로테스토스테론의중요성및전립선암의남성호르몬의존성을미루어볼때, 전립선암의시작, 유지, 진행에디하이드로테스토스테론에의한직접혹은간접적인영향을추정해볼수있다. 역학조사에의하면, 부검시비침윤성전립선암의유병률은여러인종에서비슷하게나타나지만, 전립선암의유병률은아시아남성에비해미국흑인에서 50 배더높다. 인종별로 5 알파환원효소의활성을조사해보면, 아시아남성보다아프리카계미국인과미국백인에서더높고, 아시아에거주하는아시아인보다미국에거주하는아시아인에서더높다. 또한, 아시아에서미국으로이민간아시아인중 1 세대이민자보다 2 세대아시아계이민자에서전립선암빈도가더높다는연구결과로미루어볼때, 5 알파환원효소활성의증가와전립선암의발병사이에는관련이있다고추정해볼수있다. 7 인종별전립선암환자에대한연구에따르면제 2 형 5 알파환원효소유전자의대립유전자변형이전립선암발생및진행에관여한다고보고되었다. 효소의아미
8 대한남성과학회지 : 제 30 권제 1 호 2012 노산위치 89에서 valine이 leucine으로치환된과오다형성 (missense polymorphism) V89L은 5알파환원효소활성의감소와관련되어있고, 아프리카계미국인, 아시아인, 라틴계남성에서이런변형의유병률은이들인종에서의전립선암유병률과유사하다. 또한 5알파환원효소활성증가를동반한제2형 5알파환원효소의유전자다형성 A49T ( 아미노산위치 49에서 alanine이 threonine 잔기로변형 ) 는아프리카계미국인과라틴계남성의진행된전립선암에서가장흔하게발견되며, 아프리카계미국인과라틴계남성에서의전립선암발생위험도와관련되어있다. 27 A49T 변이는전립선피막외침범, 높은병기의종양, 림프절전이, 불량한예후등과관련되어있는반면, V89L 유전자형은이러한것들과관계없다. 28 그러나제2형 5알파환원효소유전자다형성과전립선암의연관성은다른연구에서는입증되지않았지만제2형 5알파환원효소유전자변이로디하이드로테스토스테론이결핍되는남성가성반음양증의유병률이가장높은도미니카친족가계에대한연구결과가이를뒷받침한다. 전술한바와같이, 이들환자에서는전립선이발달하지않고혈청 PSA 농도는측정되지않으며수년간을추적관찰해도전립선비대증이나전립선암이관찰되지않는다. 3,7 5알파환원효소억제제를이용한동물실험에서도 5알파환원효소활성의증가와전립선암의연관성을제시하고있는데, 쥐에게 5알파환원효소억제제투여시전립선암의발생이억제되었다. 29 대규모의무작위배정, 위약대조, 화학예방요법연구인 Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) 연구에따르면, 50세이상남성이전립선암을예방할목적으로 finasteride를 7년동안복용한경우위약군에비해전립선암의발생빈도가 24.8% 감소했다. 30 그러나 Gleason 점수 7 10의고등급분화도의전립선암발생률이위약군의 5.1% 에비해치료군에서 6.4% 로높아전립선암의예방목적으로이약물을사용하는데있어논란이지속되고있다. 고등급분화도의전립선암발생률증가에대해제시되고있는가설들은다음과같다 : 첫째, finasteride로전립선의용적이 25 30% 감소되면, 조직검사때위축된선조직사이에산재해있는고등급암세포가보다쉽게관찰되어암의등급이높아지게된다. 31 즉, finasteride가고등급암으로전환시키거나유발하지않고전립선용적감소에의한 detection bias로인해 치료군에서고등급분화도의암이더많이발견된다는것이다. 둘째, 위약군에비해치료군에서 PSA 와직장수지검사의민감도가증가되어치료군에서전립선암을의심하거나발견되는비율이증가할수있고, 이는궁극적으로전립선조직검사의민감도를높인다고보고하였다 (ascertainment bias). 32 PCPT 연구에서전립선암을진단받고근치적전립선절제술을시행받은환자들의검체로부터얻어진암등급결과로보정하였을때고등급전립선암발생위험도는위약군이 8.2%, 치료군이 6.0% 로오히려고등급암의빈도가 27% 더낮았고, 생검에서고등급암의빈도가위약군에비해치료군에서증가되었지만근치적전립선절제술시병리학적병기, 임파선침범, 절제면상태등에서두군사이에유의한차이가없다는결과는이러한가설을뒷받침할수있다. 32,33 셋째, 5알파환원효소억제제로남성호르몬환경에변화가일어나면더고등급분화도의암증식이촉진된다. 31 전립선암은남성호르몬박탈에잘반응하는부위와반응않는부위로구분될수있는데, finasteride로인해디하이드로테스토스테론이지속적으로낮은농도를유지하면호르몬요법에불응하는고등급분화도의종양이성장하기좋은환경이조성된다. 31 또한지속적으로증가된테스토스테론이 aromatase에의해에스트라디올 (estradiol) 로전환되어전립선암의에스트로겐수용체를지속적으로자극하거나남성호르몬수용체의변이를유도하여고등급분화도의암이발생할수있다. 31 넷째, finasteride는저등급분화도의암에대해서는억제혹은제거효과가있으나고등급분화도의암에대해서는예방효과가없으며, 종양의암세포를탈분화시킬가능성이있다. 34 제1형및제2형 5알파환원효소가전립선암세포내에서발현되고, 5알파환원효소억제제단독혹은남성호르몬길항제와의병용투여시배양액에서전립선암세포의성장이억제되었다는보고가있으며, 35 46명의 T1 혹은 T2 병기전립선암환자를대상으로시행한연구에서 dutasteride를 6 10주간투여시전립선내의디하이드로테스토스테론이 97% 감소하였고, 45일이상투여한군에서는세포고사가유의하게증가하였다. 17 Dutasteride와 finasteride 의효과를사람의전립선암세포주 (LNCaP) 에서비교한생체외연구 (in vitro study) 에서 dutasteride 가명확하진않지만 5알파환원효소억제기전을통해어느정도 LNCaP를억제하였으며, 비교적낮은
Jung-Se Park, et al: 5α-Reductase 9 농도에서는남성호르몬길항효과를, 높은농도에서는세포고사를촉진하는효과를나타냈다. 36 Dutasteride 가 finasteride보다남성호르몬길항효과가더크고, 제 1형 5알파환원효소의활성은양성 (benign) 조직에비해악성조직에서 3 4배더높은반면, 제2형 5 알파환원효소의활성은두조직에서비슷하여두동종효소를함께억제하는 dutasteride가더효과적으로전립선암을예방하고억제할가능성이제시되었다. 이러한가설하에시행된 dutasteride를이용한 Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) 연구에서 4년간의추적관찰시위약대조군에비해 dutasteride 투여군에서전립선암의발생률이 22.8% 감소하였고, 혈청 PSA의진단적정확성이향상되었다. 37 하지만, Gleason 점수 7점및 8 점이상의전립선암의발생률은 dutasteride 투여군및대조군에각각 6.7% vs. 6.8% 와 0.9% vs. 0.6% 로두군간유의한차이가없었다. 37 오히려, 추적관찰 3 4년째시행된전립선조직검사에서전립선암이발견된환자들만을대상으로분석하였을때 Gleason 점수 8점이상의전립선암의발생률은 dutasteride 투여군에서 0.5% 로대조군의 0.1% 미만에비해유의하게증가하였다. 37 PCPT 연구와 REDUCE 연구에서 5알파환원효소억제제복용시전립선암의전체적인발생률이각각 24.8% 와 22.8% 감소하여발생률감소는비슷하였지만, Gleason 점수 7점이상의고등급분화도의전립선암발생률에서는상이한결과가관찰되었는데, PCPT 연구에서는 Gleason 점수 7점이상의고등급분화도의전립선암발생률이 finasteride 복용군에서유의하게증가하였지만, REDUCE 연구에서는대조군에비해통계적인차이가관찰되지않았다. 30,37 최근 PCPT 연구와 REDUCE 연구결과에대해서논란이지속되고있는데, 우선 5 알파환원효소억제제투여가실제로전립선암발생률을낮출수있는지여부이다. 이러한논란의원인으로제시된근거는다음과같다. 첫째, 연구의등록시점에서전립선조직검사를통해전립선암존재여부를평가하지않았고, 추적관찰기간동안혈청 PSA 상승또는직장수지검사이상으로조직검사를시행한것이아니라대부분의경우예정된시점에서시행했기때문에연구결과를일반화하기힘들다는점이다. 38 둘째, 조직검사를시행받은환자의비율이 5알파환원효소억제제투여군에서대조군에비해유의하게낮았다는점이다. 30,37 PCPT 연구와 REDUCE 연구결과에서가장이논란이되 고있는것은 5알파환원효소억제제복용이고등급분화도의전립선암발생률증가와관련되어있는지여부이다. 이에따라, 최근미국식품의약국 (Food and Drug Administration, FDA) 은 Oncologic Drugs Advisory Committee에서개정된 Gleason 점수기준을이용하여두연구결과를재평가하였다. 39,40 몇가지 detection bias가있지만, 재분석결과 5알파환원효소억제제를장기복용하였을때전립선암의전체발생률은약 25% 정도감소하였으나, 이러한감소는주로 Gleason 점수 6점이하의저등급분화도의전립선암에서관찰되었으며, Gleason 점수 8점이상의고등급분화도의전립선암의발생률은유의하게증가하였다. 39,40 따라서, 건강한남성에서전립선암예방을위한 5알파환원효소억제제복용은권고되지않고있다. 39,40 고지방식이전립선암의위험인자로알려져있지만, 음식내의지방이전립선의성장과전립선암의발달에어떤기전으로영향을주는지는불분명하다. 쥐를대상으로최근연구에서고지방식이전립선과간의제1형 5알파환원효소유전자발현과혈중테스토스테론농도는변화시키지않으면서전립선의제2형 5알파환원효소유전자발현과혈중디하이드로테스토스테론농도를증가시키는데, 이러한 5알파환원효소활성의변화가전립선의성장과전립선질환발생을유발하는기전으로제시된바있다. 41 식물성에스트로겐인 genistein이제2형 5 알파환원효소의활성과 tyrosine kinase의활성을억제하여전립선암의예방및치료에효과를나타낼수있으며, 지방으로인한전립선내제2형 5알파환원효소유전자발현과혈중디하이드로테스토스테론농도의증가를억제하고, 에스트로겐수용체를통해디하이드로테스토스테론의작용을억제한다는연구결과가있어이를뒷받침하고있다. 7,42 제 3 형 5 알파환원효소 남성호르몬박탈요법 (androgen deprivation therapy) 을시행하면혈중테스토스테론이 5 10% 미만까지급격히감소하지만, 호르몬불응성전립선암 (hormone-refractory prostate cancer) 의전립선내에는디하이드로테스토스테론의농도가 40% 까지유지되는데, 이는호르몬불응성전립선암세포가부신혹은다른기관에서유래된테스토스테론혹은프로게스테론 (progesterone), 안드로스텐디온
10 대한남성과학회지 : 제 30 권제 1 호 2012 (androstenedione) 과같은기타스테로이드로부터제 1형혹은제2형 5알파환원효소를통해디하이드로테스토스테론을생성할가능성이제시된바있다. 혈중남성호르몬이고갈된경우에는다른형태의스테로이드가호르몬불응성전립선암의생존에중요한역할을담당한다. 호르몬불응성전립선암세포는흔히남성호르몬수용체변이, 다른스테로이드수용체등의과다발현을통해생존및성장을위한신호전달체계를유지한다. 최근연구에의하면제3형 5알파환원효소가호르몬불응성전립선암세포에서과다발현되고호르몬불응성전립선암의성장과진행에서중요한역할을담당한다고보고되었다. 43 제3형 5알파환원효소가활성화되면테스토스테론으로부터디하이드로테스토스테론이생성되고전립선암세포에서 small interfering RNA (sirna) 를이용하여제3형 5알파환원효소유전자인 SRD5A3 를차단하면디하이드로테스토스테론의생성이유의하게감소하면서세포의생존력이급격히감소하는것으로미루어보아, 제3형 5알파환원효소는호르몬불응성전립선암세포에서디하이드로테스토스테론의생성및남성호르몬남성호르몬수용체경로의유지와관련있으며, 이를통해전립선암세포의성장에중요한역할을담당할가능성이있다. 43 이러한결과는제3형 5알파환원효소가전립선암의발생및호르몬불응성전립선암으로의진행과관련되어있기때문에전립선암의치료전략에서유망한표적이될수있음을시사한다. 결 성분화와남성호르몬생리에서중심역할을담당하는 5 알파환원효소는테스토스테론을강력한남성호르몬인디하이드로테스토스테론으로전환시키고, 태아발달과정에서남성의외생식기의분화및전립선비대증, 남성형탈모, 여드름, 다모증등을포함한여러내분비계질환에관여한다. 최근, 5 알파환원효소에는 1 형과 2 형두동종효소외에제 3 형 5 알파환원효소가발견되어, 향후전립선암에서이들동종효소의기능이명확히밝혀지면전립선암치료에서유망한약제의개발이기대된다. 5 알파환원효소는그산물인디하이드로테스토스테론을통해전립선비대증발생및진행에중요한역할을담당한다. 5 알파환원효소에의해생성된디하이 론 드로테스토스테론은전립선암의발생에필수적인요소이지만, 현재까지보고된문헌들을종합해보았을때건강한남성에서 5 알파환원효소억제제복용은권고되지않고있다. 하지만, 전립선비대증및탈모환자에서의 5 알파환원효소억제제의효능및안전성은주지의사실이다. 때문에비뇨기과영역에서의 5 알파환원효소억제제의가치는유효하다. 그러나고등급분화도의전립선암발생위험도가증가한다는것은전립선비대증으로 5 알파환원효소억제제의복용이필요한환자들에대한전문적관리가필요하다는뜻이기도하다. 이는비뇨기과전문의의중요한소임이다. 향후전립선암의화학예방요법에대해서는추가적인연구가필요할것이다. REFERENCES 1) Zhu YS, Katz MD, Imperato-McGinley J. Natural potent androgens: lessons from human genetic models. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1998;12:83-113 2) Veltri R, Rodriguez R. Molecular biology, endocrinology, and physiology of the prostate and seminal vesicles. In: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editors. Campbell Walsh urology. 9th ed. Philadelphia: Saunders; 2006;2677-726 3) Roehrborn CG, McConnell JD. Benign prostatic hyperplasia: etiology, pathophysiology, epidemiology, and natural history. In: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editors. Campbell Walsh urology. 9th ed. Philadelphia: Saunders; 2006; 2727-65 4) Imperato-McGinley J, Gautier T, Zirinsky K, Hom T, Palomo O, Stein E, et al. Prostate visualization studies in males homozygous and heterozygous for 5 alpha-reductase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1022-6 5) Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Dihydrotestosterone and the concept of 5alpha-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2000;37:367-80 6) Russell DW, Wilson JD. Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem 1994; 63:25-61 7) Zhu YS, Sun GH. 5α-reductase isozymes in the prostate. J Med Sci 2005;25:1-12 8) Mahendroo MS, Cala KM, Russell DW. 5 alpha-reduced androgens play a key role in murine parturition.
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