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대관 학
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1 Dutasteride 를투여받은전립선비대증환자에서전립선특이항원및전립선특이항원밀도의변화 The Change of Prostate-specific Antigen and Prostatespecific Antigen Density in Patients with Benign Prostatic Hyperplasia after Dutasteride Treatment Byeong Seok Kim, Young Eun Yoon, Sang Bong Lee, Sung Yul Park, Young Woo Son, Yong Tae Kim, Hong Yong Choi, Hong Sang Moon From the Department of Urology, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea Purpose: Dihydrotestosterone (DHT) is key to the initiation and maintenance of abnormal prostatic growth in benign prostatic hyperplasia (BPH). Five α-reductase inhibitor reduces prostatic growth and serum prostate-specific antigen (PSA) by blocking the conversion of testosterone to DHT. Dutasteride is a dual (type 1 and 2) 5α-reductase inhibitor. We evaluated the effects of dutasteride on prostate volume, PSA, and PSA density in men with BPH. Materials and Methods: A total of 83 men with a clinical diagnosis of BPH were treated with dutasteride and an alpha-blocker. We investigated the change in prostate volume, PSA, and PSA density 6 and 12 months after initiation of dutasteride therapy. Results: After 6 months of dutasteride therapy, the total prostate volume was reduced from baseline by a mean of 15.46%, the PSA was reduced by a mean of 48.24%, and the PSA density was reduced by a mean of 37.97% (p<0.001). After 12 months of dutasteride therapy, the total prostate volume was reduced from baseline by a mean of 23.3%, the PSA was reduced by a mean of 52.57%, and the PSA density was reduced by a mean of 36.2% (p<0.001). There were no differences in the regression rate of PSA and PSA density, in contrast to prostate volume, between 6 and 12 months of dutasteride therapy by repeated measures ANOVA. Conclusions: The findings in this study demonstrate that the actual PSA in men receiving dutasteride would be multiplied by 2 considering the PSA regression rate after 12 months. (Korean J Urol 2008;49: ) Key Words: 5α-reductase inhibitor, Dutasteride, Prostate-specific antigen 대한비뇨기과학회지제 49 권제 10 호 2008 한양대학교의과대학비뇨기과학교실 김병석ㆍ윤영은ㆍ이상봉ㆍ박성열손영우ㆍ김용태ㆍ최홍용ㆍ문홍상 접수일자 :2008년채택일자 :2008년 5월 29일 8월 29일 교신저자 : 문홍상한양대학교구리병원비뇨기과경기도구리시교문동 TEL: FAX: moonuro@ hanyang.ac.kr 서론전립선비대증은하부요로증상을동반하면서전립선의증식이일어나는진행성질환이다. 전립선비대증의유병률은전체남성의약 25% 로연령에따라증가하여 60대는 50%, 80대는약 90% 가전립선비대증이발생한다. 1 전립선비대증은방광출구폐색에의한증상을유발하기때문에약물치료가필요하게되고대표적으로알파차단제와 5알파 환원효소억제제가사용되고있다. 전립선암은남자에서전세계적으로폐암, 위암에이어 3번째로발생률이많은암으로해마다약 50만명의환자가새롭게발생하고남자에서발생하는암의약 10% 를차지하며 75% 가 65세이상에서발생한다. 2 Prostate-specific antigen (PSA) 검사는 1980년대중반전립선암재발에대한생화학적지표로임상적으로이용되면서전립선암의진단과추적관찰에표준진단법중의하나로사용되어왔다. PSA 검진을통해전립선암의 70-80% 는전립선에국한된암으로진 893

2 894 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 10 호 2008 단이가능해졌고수술적치료나방사선치료를통해완치를위한노력이시행되고있다. 3 Dihydrotestosterone (DHT) 은 1형과 2형 5알파환원동종효소에의해 testosterone에서변환되는 androgen으로전립선비대증과전립선암환자에서비정상적전립선증식의발생과유지에중요한역할을한다. 4 5알파환원효소억제제는 testosterone이 DHT로전환되는것을억제함으로써전립선의합성기능을감소시키고 PSA 생성을감소시킨다. 2형 5 알파환원효소선택적단일억제제인 finasteride를투여받은남성에서 PSA는 1년후약 50% 감소하는것으로알려져있다. 5 Cho와 Lee 6 는 finasteride와 tamsulosin 병합요법 1년후전립선용적은 9.8% 감소하고 PSA는 54.9% 감소하였음을보고하였고, Soh 등 7 은알파차단제와 finasteride 병용요법후 PSA 변화에대한추적관찰에서 PSA는 1년후약 35% 감소하였다고보고하였다. Dutasteride는 1형과 2형 5알파환원동종효소이중억제제로 2가지동종효소를모두억제하기때문에 finasteride와비교하여 DHT 억제가더강하고지속적이며전립선용적감소율과 PSA 감소율이큰것으로보고되었다. 8 저자들은약물반응의인종간차이를고려하여 dutasteride를투여받은국내환자를대상으로전립선용적, PSA, PSA 밀도의변화를평가하고자본연구를시행하였다. 대상및방법 2005년 4월부터 2007년 12월까지배뇨장애로본원비뇨기과에내원하여전립선비대증으로진단받고 dutasteride를투여받은환자 83명을대상으로하였으며평균나이는 68±7세였다. 모든환자에서알파차단제를병용하였으며 dutasteride 투여전 PSA를측정하고 1명의방사선과전문의에의해경직장전립선초음파를이용하여전립선용적을측정하였다. PSA의측정은 enzyme immunoassay를이용하였고전립선용적은타원체공식높이x폭x길이x0.52에대입하여계산하였으며각각의알파차단제에따른연구결과에의영향은동일한것으로간주하였다. 내원한환자에서부작용과순응도여부를조사하고 6개월간격으로환자의 PSA 와전립선용적변화에대해추적관찰하였다. 내원당시 PSA가 4ng/ml 이상인환자군은경직장전립선조직검사를시행하여전립선비대증으로진단된경우만대상군에포함시켰고, 연구시작전다른종류의 5알파환원효소억제 (finasteride) 를복용하였거나전립선염, 요로감염이있던환자, 전립선암환자, 신경인성방광, 추적관찰중경요도전립선절제술을받은환자는연구에서제외하였다. 6개월과 12개월후전립선용적, PSA, PSA 밀도의감소율 Table 1. Summary of baseline characteristics of patients No. of patients Age Prostate volume (cm 3 ) PSA (ng/ml) PSA density (ng/ml/cm 3 ) PSA: prostate-specific antigen A group B group Total ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±0.05 에대해알아보고연구시작시 PSA가 4ng/ml 미만인군을 A군, 4ng/ml 이상인군을 B군으로분류하여각군간에전립선용적, PSA, PSA 밀도감소율의차이가있는지를알아보았다. 각군의전립선용적및 PSA는 Table 1과같다. 투여기간에따른전립선용적, PSA, PSA 밀도변화에대해서는 paired t-test를적용하였고시간경과에따른전립선용적, PSA, PSA 밀도의변화는일반선형모형에기초한반복측정분산분석법으로분석하였고그결과가유의할경우 Tukey 보정법을이용하여사후검정을실시하였다. 본연구의추적관찰에서소실된데이터의경우결측치로처리하여반복측정분산분석을실시하였다. 또한두환자군간전립선용적, PSA, PSA 밀도의감소율차이는 independent t-test 를이용하여분석하였다. 모든데이터는평균 ± 표준편차로표시하였으며통계처리는 SPSS 프로그램 (ver 12) 을이용하였으며, p값이 0.05 미만인경우를유의한차이가있는것으로정의하였다. 결 6개월후추적관찰된환자 55명에서평균전립선용적은투여전 39.79±15.7cm 3 에서 6개월후 33.24±14.8cm 3 로 15.46± 13.4% 의감소율을보였으며, PSA는 3.48±3.53ng/ml 에서 1.83± 2.09ng/ml로 48.24±23.07% 의감소율을보였고, PSA 밀도는 0.05±0.05ng/ml/cm 3 에서 0.03±0.03ng/ml/cm 3 로 37.97±28.84% 의감소율을보였다. 6개월후전립선용적, PSA, PSA 밀도는 paired t-test 결과투여전과비교하여모두유의한차이를나타냈다 (p<0.001). 12개월후추적관찰된환자 37명에서평균전립선용적은투여전 40.56±16.65cm 3 에서 12개월후 31.03±13.46cm 3 로 23.3±11.18% 의감소율을보였으며, PSA는 3.78±3.49ng/ ml에서 1.73±1.57ng/ml로 52.57±12.89% 의감소율을보였고, PSA 밀도는 0.07±0.06ng/ml/cm 3 에서 0.04±0.04ng/ml/cm 3 로 36.2±12.99% 의감소율을보였다. 12개월후전립선용적, PSA, PSA 밀도는 paired t-test 결과투여전과비교하여모두유의한차이를나타냈다 (p<0.001). 6개월과 12개월후 과

3 김병석외 :Dutasteride 를투여받은환자에서 PSA 및 PSA Density 의변화 895 Fig. 1. Mean percent change from baseline in (A) prostate volume, (B) PSA, and (C) PSA density after dutasteride treatment during 12 months. PSA: prostate-specific antigen. 전립선용적, PSA, PSA 밀도의감소율은 Fig. 1과같다. 시간경과에따라전립선용적, PSA, PSA 밀도를분석한결과, 전립선용적은시간에따라유의하게감소하였고 (p< by RM-ANOVA), 사후검정을실시한결과 12개월까지지속적으로감소하였다 (baseline vs. 6 months, p<0.01; 6 months vs. 12 months, p=0.03). PSA는시간에따라유의한차이를보였고 (p<0.001 by RM-ANOVA), 사후검정을실시한결과첫 6개월까지만통계적으로유의하게감소하였다 (baseline vs. 6 months, p<0.01; 6 months vs. 12 months, p= 0.6). PSA 밀도도시간에따라유의한차이를보였고 (p< by RM-ANOVA), 사후검정을실시한결과첫 6개월까지만통계적인유의성을보였다 (baseline vs. 6months, p< 0.01; 6 months vs. 12 months, p=0.9). 시간경과에따른전립선용적, PSA, PSA 밀도의변화는 Fig. 2와같다. 치료전 PSA가 4ng/ml 미만인 A군에서 6개월후전립선용적감소율은 34명에서 14.65±12.95%, 12개월후 23명에서 25.33±11.15% 였고 PSA가 4ng/ml 이상인 B군에서 6개월후 전립선용적감소율은 21명에서 19.51±16.99%, 12개월후 14 명에서 19.28±11.64% 였다. Independent t-test 결과 6개월과 12개월후두군에서전립선용적감소율의유의한차이는보이지않았다 (p=0.52, p=0.4). PSA 감소율은 A군에서 6개월후 50.24±24.31%, 12개월후 50.61±14.35% 였으며 B군에서 6개월후 45.01±21.07%, 12개월후 55.77±9.7% 로 6개월과 12개월후두군에서 PSA 감소율의유의한차이는보이지않았다 (p=0.42, p=0.24). PSA 밀도감소율은 A군에서 6 개월후 36.4±29.75%, 12개월후 35.92±9.94% 였으며 B군에서 6개월후 45.8±25.94%, 12개월후 36.68±19.09% 로 6개월과 12개월후두군에서 PSA 밀도감소율의유의한차이는보이지않았다 (p=0.56, p=0.93). 두군간에전립선용적, PSA, PSA 밀도의감소율은 Table 2와같다. 고찰 5알파환원효소억제제는 1형과 2형이있으며 1형은전립

4 896 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 10 호 2008 Fig. 2. (A)Prostate volume, (B)PSA, and (C)PSA density pattern according to the follow-up period after dutasteride treatment. PSA: prostate-specific antigen. *: baseline vs. 6 months, : 6 vs. 12 months. Table 2. Regression rate (%) in each group after dutasteride treatment Regression rate A Group B Group p-value* Prostate volume (cm 3 ) 6 months 12 months PSA (ng/ml) 6 months 12 months PSA density (ng/ml/cm 3 ) 6 months 12 months 14.65± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± PSA: prostate-specific antigen. *: statistical significance was evaluated by independent t-test 선을포함한많은기관에분포하고있고 2형은남성생식기관과전립선에더특이적이다. 9 5알파환원효소억제제의장기투여는전립선용적을감소시키며배뇨증상을호전시키고급성요폐의발생과전립선비대증과관련된수술의필 요성을감소시킨다. 10,11 Debruyne 등 11 은 dutasteride에대해 2년간이중맹검시험후 2년간개방표지시험을실시한결과 dutasteride를 4년투여한환자군과위약 2년투여후 dutasteride를 2년투여한환자군에대해국제전립선증상점수의감소정도를비교하였을때각각 6.5, 5.6으로 dutasteride 4년투여환자군에서유의하게높은결과를보였다고하였다. 또한환자군의나이, 전립선용적, 증상정도에관계없이자극증상및저장증상모두를유의하게감소시킨다고하였다. 5알파환원효소억제제투여시전립선용적변화에대한연구에서 finasteride 투여군은 4년동안약 18% 의감소를보이는반면위약투여군은 14% 의증가를보인다고보고된바있다. 12 또 dutasteride 투여에대한연구에서위약투여군은 2년동안 1.4% 의증가를보인반면 dutasteride 투여군은 6개월후 19.9%, 1년동안 23.6%, 2년동안 26.0%, 4년동안 27.3% 의감소를가져온다고하였다. 11 저자들의연구에서는 dutasteride 투여 1년후전립선용적은평균 23.3% 감소를보여이전의결과와비슷하였으며 1년간지속적으로유의하

5 김병석외 :Dutasteride 를투여받은환자에서 PSA 및 PSA Density 의변화 897 게감소하였다. 이러한전립선용적의감소는전립선암진단에있어직장수지검사시전립선의결절이더잘촉지되게하며전립선조직검사시적절한전립선조직을얻을수있어전립선암진단율에대한민감도와특이도를증가시킬수있다. 13 또한 5알파환원효소억제제투여는 DHT를억제함으로써전립선암발생자체를줄이는효과가있다. Prostate Cancer Prevention Trial에서 finasteride 투여 7년후위약투여군에비해전립선암의유병률이 24.8% 감소한다고보고한바있으며, 14 dutasteride의전립선암에대한효과도 Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) study에서연구중에있는데 REDUCE는 2004년부터 8,000명의환자를대상으로 dutasteride 0.5mg을매일복용한군과위약투여군간에투여 2년과 4년째경직장전립선조직검사를시행하여전립선암발생률의차이에대해알아보는전향적다기관연구이다. 15 그런데이러한 5알파환원효소억제제의사용은전립선암진단을위한 PSA도감소시키기때문에전립선암진단에혼란을주기도한다. Guess 등 5 은 finasteride의투여에따른 PSA 변화에대한연구를통해 finasteride 사용 1년후 PSA 의평균값이연령이나투여전 PSA와관계없이 50% 감소하며전립선암으로진단된군에서 PSA는 36% 의감소를보이고전립선암이진단되지않은군에서는 50% 의감소를보였다고하였다. Andriole 등 16 은 finasteride 투여환자에서 PSA 감소는투여후첫 1년간많고그이후줄어들게되어 4년후에 PSA 감소율은전립선암환자군에서 42% 였고전립선암이진단되지않은군에서 57% 였다고하였다. 또한 finasteride보다더강력한 DHT suppression을일으키는 dutasteride 투여에대한연구에서전립선암이없던환자군에서위약투여군은 2년째 PSA가 8.3% 증가한반면 dutasteride 투여군은 2년째 PSA가 59.5%, 4년째 66.1% 감소하였음을보고하였다. 17 반면전립선암환자군은위약투여군에서 23.8% 의증가를보였고 dutasteride 투여군은 37.2% 의감소를보여, dutasteride를투여받은환자에서전립선암유무와관계없이 PSA는감소하게되지만 1년이후전립선암환자군에서는 PSA가증가하고전립선암이없는군에서는계속감소한다고하였다. 저자들의연구에서 dutasteride 투여 1년후 PSA 감소율은 52.57% 로다른연구결과와비슷한결과를보였으며첫 6개월간대부분감소하는것으로나타났다. 이러한 PSA 감소로인하여 5알파환원효소억제제투약환자에서추적관찰중에전립선암진단을위한 PSA의해석기준이필요하게된다. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study (PLESS) 는 finasteride 투여 4년후에위약투여군은실제 PSA를사용하고 finasteride 군은 double PSA를 적용하여, PSA 4ng/ml를기준으로전립선암진단율을비교한결과각군은비슷한민감도 (66% vs. 70%) 와특이도 (82% vs. 74%) 를나타냈다고하였다. 16 Andriole 등 17 은 dutasteride 투여에대한연구에서 PSA 감소율을고려하였을때 finasteride와마찬가지로 double PSA를적용하는것이전립선암진단에대한민감도와특이도를고려할때효과적이라고하였다. 또한전립선암이발견된환자 31명에서투여중 PSA 기저치보다 0.9ng/ml 상승하였고전립선암이없는환자 1,366명은 0.1ng/ml의상승을나타내어 PSA 기저치에서의상승정도가중요하다고하였다. 전립선암이발견된환자의 77% 에서기저치도달후 PSA 상승을보였는데, 전립선암진단을위한 PSA 상승폭의기준이클수록전립선암진단에대한특이도는높아지지만민감도는낮아지게되는문제가있어주기적인 PSA 측정과함께기저치에서의상승정도를고려할것을권유하였다. 본연구에서 PSA 감소율은 1년후약 52% 로 dutasteride 투여후환자의 PSA를해석하는데있어 2배를곱한값을적용할수있을것으로생각하며이에대해서앞으로좀더연구가필요하다. 한편전립선암진단시유용하게이용되는도구중하나로 PSA 밀도를이용하게되는데특히 PSA가 4-10ng/ml인환자에서 0.15ng/ml/cm 3 이상인경우를전립선생검기준으로하게된다. 18 Dutasteride 투여후 PSA 밀도의변화에대한연구는없으나 finasteride 투여 1년후 PSA 밀도는 30.5% 의감소를보이고전체대상군의 96.8% 가 0.11ng/ml/cm 3 이하라고국내에서보고된바있다. 19 본연구에서 PSA 밀도는 6개월후 37.97% 의감소를보이고 1년후 36.2% 의감소율을보여 6개월까지감소하다가 1년째약간증가하는경향을보였으나 6개월과 12개월간통계적인유의성은없었다. 본연구에서투여 6개월과 12개월후전립선용적이증가한경우는없었고투여 6개월후 PSA가증가한경우가 2례있었고 PSA 밀도가증가한경우가 3례있었으나 12개월후모두감소하였다. 6개월후증가한경우는모두 PSA가 1 미만이었던경우로 PSA의개인내다양성을고려할때큰의미는없는것으로생각한다. 본연구는여러가지제한점을가지고있는데첫째, 대상군의수가적고추적관찰중사정장애및발기부전등의부작용과순응도저하로인해연구도중제외된환자군의비율이높으며둘째, 각각의환자에서사용한알파차단제의영향을동일하게가정하고데이터를분석했고셋째, 추적관찰중경직장전립선조직검사를시행하지않아전립선암발생여부를알지못하는점등이있다. Dutasteride 투여와관련하여가장흔한부작용으로발기부전, 성욕감소, 사정장애와여성형유방이보고된바있으며, 성기능부전은대개투여 6개월내에발생하고이후

6 898 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 10 호 2008 치료기간이길어질수록감소하는경향을보인반면여성형유방은치료기간에관계없이일정한빈도를보인다고하였다. 11 결 본연구결과전립선비대증환자에서 dutasteride 투여 6개월후환자의전립선용적, PSA, PSA 밀도는각각 15.46%, 48.24%, 37.97% 감소하였고 1년후각각 23.3%, 52.57%, 36.2% 감소하였다. PSA 감소는첫 6개월간주로일어나며 6개월과 12개월간 PSA 감소율은유의한차이가없었다. 이러한 PSA 감소율을고려할때 dutasteride 투여 1년후환자의 PSA를해석하는데있어 2배를곱한값을적용할수있을것으로생각한다. 본연구는단일병원추적관찰결과로앞으로좀더대단위의장기추적연구가필요하다. 론 REFERENCES 1. AUA Practice Guidelines Committee. AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia (2003). Chapter 1: diagnosis and treatment recommendations. J Urol 2003;170: Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year The global picture. Eur J Cancer 2001;37(Suppl 8): S Lieberman R. Evidence-based medical perspectives: the evolving role of PSA for early detection, monitoring of treatment response, and as a surrogate end point of efficacy for interventions in men with different clinical risk states for the prevention and progression of prostate cancer. Am J Ther 2004;11: Bruchovsky N, Rennie PS, Batzold FH, Goldenberg SL, Fletcher T, McLoughlin MG. Kinetic parameters of 5 alphareductase activity in stroma and epithelium of normal, hyperplastic, and carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab 1988;67: Guess HA, Gormley GJ, Stoner E, Oesterling JE. The effect of finasteride on prostate specific antigen: review of available data. J Urol 1996;155: Cho SH, Lee SK. The experience with combination of finasteride and tamsulosin on benign prostatic hyperplasia. Korean J Urol 2003;44: Soh BH, Lee JS, Chung BH. The changing pattern of serum prostate specific antigen in patients with benign prostatic hyperplasia after combined treatment with finasteride andαblockers: the 3 year follow-up data. Korean J Urol 2006;47: Marihart S, Harik M, Djavan B. Dutasteride: a review of current data on a novel dual inhibitor of 5alpha reductase. Rev Urol 2005;7: Sawaya ME, Price VH. Different levels of Salpha-reductase type I and II, aromatase, and androgen receptor in hair follicles of women and men with androgenetic alopecia. J Invest Dermatol 1997;109: McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr, Dixon CM, Kusek JW, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349: Debruyne F, Barkin J, van Erps P, Reis M, Tammela TL, Roehrborn C, et al. Efficacy and safety of long-term treatment with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2004;46: McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, Andriole G, Lieber M, Holtgrewe HL, et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 1998;338: Basillote JB, Armenakas NA, Hochberg DA, Fracchia JA. Influence of prostate volume in the detection of prostate cancer. Urology 2003;61: Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349: Andriole GL, Roehrborn C, Schulman C, Slawin KM, Somerville M, Rittmaster RS. Effect of dutasteride on the detection of prostate cancer in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64: Andriole GL, Guess HA, Epstein JI, Wise H, Kadmon D, Crawford ED, et al. Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Longterm Efficacy and Safety Study. Urology 1998;52: Andriole GL, Marberger M, Roehrborn CG. Clinical usefulness of serum prostate specific antigen for the detection of prostate cancer is preserved in men receiving the dual 5alphareductase inhibitor dutasteride. J Urol 2006;175: Bazinet M, Meshref AW, Trudel C, Aronson S, Peloquin F, Nachabe M, et al. Prospective evaluation of prostate-specific antigen density and systematic biopsies for early detection of prostate carcinoma. Urology 1994;43: Yoon SW, Kim JI, Park SS. Change of PSA density after finasteride therapy in patients with benign prostatic hyperplasia. Korean J Urol 2002;43:19-22

전립선암발생률추정과관련요인분석 : The Korean Cancer Prevention Study-II (KCPS-II)

전립선암발생률추정과관련요인분석 : The Korean Cancer Prevention Study-II (KCPS-II) 전립선암발생률추정과관련요인분석 : The Korean Cancer Prevention Study-II (KCPS-II) - i - - ii - - iii - - iv - - v - - vi - - vii - - viii - - ix - -