간세포암종의다학제치료법 Multidisciplinary approach in HCC treatment 가톨릭대학교의과대학서울성모병원소화기내과 배시현 서 론 최근영상학적진단기법의발달과간세포암종발생위험군에대한조기발견노력의결과로소간세포암의조기진단율과간이식을비롯한다양한치료법들의개발로간세포암종의근치적치료율이크게향상되었다. 간세포암종환자의 5년생존율은, 1993년부터 1995년에는 10.7% 였으나 2002년이후정부의 5대암무료검진사업시행및치료기술의발전으로 2003년부터 2007년에는 21.7% 로두배이상향상되었지만, 다른주요암의생존율과비교해볼때는여전히치료결과가불량한암종이다. 그이유는진단당시 60% 이상의환자가이미간경변증과진행성간세포암종상태로발견되기때문으로, 향후간세포암의환자생존율의향상을위해서는진단당시진행성병기인환자에대한효과적인치료전략이필요할것으로생각된다 (Table 1). 80년대부터간절제술외에경동맥화학색전술, 경피적에탄올주입술, 고주파열치료법, 다양한방사선치료및고강도초점초음파치료등다양한중재요법들이지속적으로개발되어수술적치료가어려운간세포암종치료에수술을대신할수있는치료법이늘어나고있다. 간세포암종의치료법으로가장많이사용되는치료법은경동맥화학색전술이고, 이치료법은초기병기에서도수술보다더많이시행되고있다. 1 그이유는간세포암종의특성때문으로대부분의환자가간경변증을동반하고, 동시다발성으로간내외재발과전이가자주발생하기때문이다. 그러나, 경동맥화학색전술은침윤성장양상을보이거나, 크기가큰종양의경우에효과가제한적이고, 반복적으로시행할경우점차적인간기능저하등의문제점을가지고있어가급적적은횟수로최대치료반응을보이는방법을계획하여야한다. 즉, 한가지치료방법만으로효과적인치료성적을얻을수없고, 간세포암종에대한여러치료법을환자개개인의기능및종양특성을고려하여병용치료방침을계획하는것이필수적이라하겠다. 그러나, 최근까지도이러한병용요법이간세포암종의치료효과에미치는영향에대한연구는많지않은실정이다. - 68 -
배시현 : 간세포암종의다학제치료법 Table 1. 주요암의 5년생존율추이, 1993~2007( 보건복지가족부-국립암센터국가암정보센터 ) ( 단위 : %) 발생순위 암종 발생년도 1993~1995 1996~2000 2001~2005 2003~2007 증감 * - 모든암 41.2 44.0 53.1 57.1 +15.9 1 위 2.8 46.6 57.3 61.2 +18.4 2 갑상샘 94.2 94. 98.0 98.8 +4.6 3 대장 54.8 58.0 66.1 68.7 +13.9 4 폐 11.3 12.7 15.6 16.7 +5.4 5 간 10.7 13.2 19.4 21.7 +11.0 6 유방 77.9 83.2 88.0 89.5 +11.6 7 전립샘 55.9 67.2 78.6 82.4 +26.5 8 쓸개및기타담도 17.3 19.7 22.1 23.5 +6.2 9 췌장 9.4 7.6 7.4 7.6-1.8 10 자궁경부 77.5 80.0 80.9 80.5 +3.0 * 증감 : 1993~1995년대비 2003~2007년암발생자의생존율차이 본문에서는보고된병용요법의치료성적에대해알아보고, 각병기별간세포암종환자에서초기병용요법과단독요법 ( 또는순차적추가요법 ) 의결과를비교분석함으로써향후간세포암종치료에서병용요법의중요성을알리고, 특히진행성간세포암종환자에서초기병용요법의타당성에대해조사하고자하였다. 다학제병용요법 (multidisciplinary combination treatment) 간세포암종환자가진단후다양한치료반응의진행과정을거치는동안한가지치료만을받는경우보다는여러종류의병용치료를받는경우가더흔하다. 2 병용치료는임상의의의도에따라다음과같이진행할수있을것으로생각된다. 예를들면, 간기능이양호한환자에서발생한 3개의다발성진행성간세포암종 ( 최대크기는 5 cm) 에서처음부터병용치료를계획하여완치를유도하겠다는치료전략으로, 1차경동맥화학색전술을시행하면서, 최대크기외두개의결절에대해서고주파열치료를시행하고 2차경동맥화학색전술후최대크기였던간세포암종이 3cm 까지줄어들면고주파열치료로완치를유도하는초기적극적병용치료의경우와경동맥화학색전술단독요법만으로완치를기대하면서지속적으로경동맥화학색전술을시행하는경우, 또는암종의주변부위또는간내새로운병소발견으로고주파열치료를병용하여경동맥화학색전술을우선시행하는경우등이가능하겠으며, 향후두경우의접근방법에따른환자의생존기간, 치료반응, 치료후재발까지시간등의통계적차이가있을것이냐하는평가가필요할것이다. - 69 -
2010 년대한간학회 Single Topic Symposium 과거연구에서경동맥화학색전술단독치료보다에탄올주입술과병용할때치료반응과생존율이향상되었음을보고하였는데, 그예로경동맥화학색전술단독요법군의누적생존률은 6개월에 75.8%, 12개월에 62.9%, 24개월에 18% 인반면, 경동맥화학색전술-경피적에탄올주입술병용군의누적생존률은각각 76.9%, 61.5%, 38.7% 이었고, 진단당시간세포암의 Okuda 병기 II 또는 III기에해당하였던환자들의 median survival은동맥화학색전술단독치료군에서 5.0개월이었던반면, 경동맥화학색전술-경피적에탄올주입술병용군에서는 10.4개월로병용군의성적이우수하였다는보고와최대장경이 2 cm 미만인간세포암에서치료후국소적잔여암의누적진단률이단독요법군 (1년째에 34.2%, 3년째에 39.3%) 에비하여병용군 (1년째에 3.7%, 3년째에 19.3%) 에서유의 (p=0.013) 하게낮았을뿐더러재발률또한낮았다는보고가있었다. 3-5 뿐만아니라, 경동맥화학색전술단독요법과경동맥화학요법에다른국소치료법을병용하는요법의비교연구에서는아드리아마이신단독경동맥화학색전술과경동맥화학요법에경피적에탄올주입술을병용치료한경우 2년생존율은병용요법군 (38.7%) 이경동맥화학색전술단독요법군 (18%) 보다좋았고, 4 난치성진행성간세포암환자에서기존경동맥화학색전술과케모포트를이용한다기관공동임상연구로이루어진고용량경동맥화학주입요법의비교는단독항암제와두가지이상의항암제및용량의비교에대한결과로생존기간 (193과 87일 ) 과치료반응 (17% 과 0%) 모두에서통계적의의를보였다. 최근경동맥화학색전술과고주파열치료병용치료가치료반응과생존율을향상시켰다는연구보고에서, 경동맥화학색전술과고주파열치료를병용치료할경우, 고주파열치료단독치료보다종양의크기가더커졌으며, 크기가 2cm미만에서는재발하지않았고, 2cm이상의경우에서만 7개중한개의종양만이재발하였다. 또한, 병용요법에서재발에대한예후인자로는 5cm이상의종양크기와다발성인경우였다. 6-8 3cm 이상의간세포암종에대한병용치료결과에서경동맥화학색전술단독군의 1년, 3년, 5년생존율은 74%, 32%, 13%, 고주파열치료법단독군은 63%, 32%, 8%, 병용요법군은85%, 55%, 31% 로병용요법군의생존율이더좋았다. 8 그러나, 이러한결과들은 3~5cm 크기를전후로분석한결과로서 10cm 이상의괴상형간세포암종치료에적용할수있는가에대해서는임상연구가필요할것으로생각한다. 고주파열치료와경동맥화학색전술병용치료방법이치료효과를높일수있다는근거가될수있는설명은다음과같다. 첫째, 간경변환자에있어서간으로가는혈류는간경변이진행될수록간동맥에의존하게되고, 특히간세포암종은간동맥으로부터혈류를현격히줄이거나차단한후고주파열치료를하게되면허혈부위의열치료효과가높을뿐만아니라, 혈류에의한열손실도막을수있다는점이다. 둘째, 경동맥화학색전술에사용되는항암제성분자체가열치료효과를향상시킬수있다는점이다. 6 이러한병용치료는주로크기가큰진행성간세포암종이나간문부주위의중심성간세포암종에서유용할것으로보인다. 9 10 cm 이상크기의진행성간세포암종환자 146명을대상으로한본기관의연구에서, 치료법은수술보다는대부분경동맥화학색전술을우선시행하였고, 치료반응에따라고주파열치료나경피적에탄놀주입과같은국소치료법, 방사선치료, 수술적절제술또는간이식을병용치료하였다 (Table 2, Figure 1). - 70 -
배시현 : 간세포암종의다학제치료법 경동맥화학색전술단독요법과경동맥화학색전술에다른치료법을병용치료한경우, 중앙생존기간은각각 244일과 385일로병용요법의생존기간이의미있게향상되었다 (p=0.017). 한편, 근치적치료법인수술적절제술, 간이식또는국소치료법을병용치료한경우에서생존기간은 467일로더향상되었다 (p=0.047). 이러한결과로써, 간세포암종의병용치료계획시점을치료시작 3개월이내시행하는점에대한타당성을조사하고자, 2004년 11월부터 2007년 8월까지가톨릭대학교서울성모병원소화기내과에서간세포암을새로이진단받고, 동기관에서치료및추적관찰을시행한총 246명의환자를대상으로연구를시행하였다. 대상환자들의병기와치료법에대한정보는영상학적검사결과와의무기록을검토하여수집, 후향적으로진행하였다. 병용요법의정의는간세포암종을새로이진단받고 3개월이내에두가지이상의치료법을시행한경우로하였으며, 단독요법은추가요법의시행여부와관계없이 3개월이내에는한가지치료법만을시행한경우로정의하였다. 추가요법은치료시작 3개월후에추가적인치료법을선택한경우로정의하였다. 다학제병용요법의치료결과 Table 2. Estimated 6-, 12-, 18-, 24- months survival rate % 6-month 12-month 18-month 24-month TACL+Curative 88.2 76.5 64.7 64.7 TACL+Local Tx 69.3 37.3 22.0 16.4 Conservative 18.5 3.7 0 Figure 1. Cumulative survival of the patients by Kaplan-Meier method. - 71 -
2010 년대한간학회 Single Topic Symposium 총 246명의환자중병용요법은 127명, 단독요법은 119명에서시행하였으며, 단독요법군 119명중치료추가요법없이한가지치료법만을유지한경우는 94명에해당하였다. 간세포암종의진단당시 Modified 5 th UICC 간암병기별분포는 I기 35(14.2%) 명, II기 92(37.4%) 명, III기 67(27.2%) 명, IVa기 32(13.0%) 명, 그리고 IVb기 20(8.1%) 명이었다. 병용요법은각 stage 별로stage I에서 19(15.0%) 명, stage II 는 48(37.8%) 명, stage III는 36(28.3%) 명, stage IVa는 14(11.0%) 명, 그리고 stage IVb는 10(7.9%) 명에서시행하였으며, 단독요법은 stage I에서 16(13.4%) 명, stage II는 44(37.0%) 명, stage III는 31(26.1%) 명, stage IVa는 18(15.1%) 명, 그리고 stage IVb는 10(8.4%) 명에서시행하였다. 1. 치료반응 (Treatment response) 병용요법군과단독요법군에서진단당시병기별로 6개월째최대치료효과를보면, stage I에서는병용요법군의경우 complete response(cr) 15(78.9%) 명, partial response(pr) 1(5.3%) 명, stable disease(sd) 2(10.5%) 명, progressive disease(pd) 1(5.3%) 명, 단독요법군의경우 CR 11(68.8%) 명, PR 1(6.3%) 명, SD 3(18.8%) 명, PD 1(6.3%) 명, stage II에서는병용요법군의경우 CR 39(81.3%) 명, PR 4 (8.3%) 명, SD 5(10.4%) 명, PD 0(0%) 명, 단독요법군의경우 CR 28(63.6%) 명, PR 5(11.4%) 명, SD 9(20.5%) 명, PD 2(4.5%) 명이었으며, 각각의치료방법에따른두군간의유의한차이는보이지않았다. 한편, stage III에서는병용요법군의경우CR 15(41.7%) 명, PR 11(30.6%) 명, SD 6(16.7%) 명, PD 4 (11.1%) 명, 단독요법군의경우 CR 8(25.8%) 명, PR 3(9.7%) 명, SD 12(38.7%) 명, PD 8(25.8%) 명으로병용요법군이단독요법군에비하여객관적치료반응이우수함을확인할수있었다 (p=0.023). Stage IVa에서는병용요법군의경우 CR 4(28.6%) 명, PR 2(14.3%) 명, SD 5(35.7%) 명, PD 3(21.4%) 명, 단독요법군의경우 CR 1(5.6%) 명, PR 2(11.1%) 명, SD 9(50%) 명, PD 6(33.3%) 명, stage IVb에서는병용요법군의경우 CR 0(0%) 명, PR 1(10%) 명, SD 6(60%) 명, PD 3(30%) 명, 단독요법군의경우 CR 0(0%) 명, PR 0(0%) 명, SD 4(40%) 명, PD 6(60%) 명으로양쪽치료방법간에유의한차이를보이지는않았다. 그러나, 대체로각병기별로병용요법군에서 PD로진행하는경향이낮게나타남을알수있었다. 치료반응정도를 Stage I/II의 BCLC early stage와 stage III/IVa의 BCLC intermediate to advanced stage로다시분류하면, Stage I/II에서는병용요법군의경우 complete response(cr) 54(80.6%) 명, partial response(pr) 5(7.5%) 명, stable disease(sd) 7(10.4%) 명, progressive disease(pd) 1(1.5%) 명이었고, 단독요법군의경우 CR 39(65.0%) 명, PR 6(10.0%) 명, SD 12(20.0%) 명, PD 3(5.0%) 명으로두군간의치료효과에대한유의한차이를볼수없었으나 (chi-square test, p=0.260) stage III/IVa에서는병용요법군의경우 CR 19(31.7%) 명, PR 14(23.3%) 명, SD 17(28.3%) 명, PD 10(16.7%) 명인반면, 단독요법군의경우 CR 9(15.3%) 명, PR 5(8.5%) 명, SD 25(42.4%) 명, PD 20 (33.9%) 명으로병용요법군의치료효과가유의하게좋은것을확인할수있었다 (chi-square test, p=0.005)(figure 2). Stage III/IVa의 advanced stage의 HCC 환자에서병용요법군과단독요법군간의객관적치료반응은 55% 과 23.7%, 중앙값 156일 (CI 118-193) 과 191일 (CI 141-240) 으로통계적으로유의한차이를보였으나 - 72 -
배시현 : 간세포암종의다학제치료법 (p=0.047), disease control rate은 83.3% 과 66.1%, 중앙값 124일 (CI 105-142) 과 146일 (CI 124-167) 로유의한차이를보이지는않았다 (p=0.834). 한편, stage I/II에서는병용요법군과단독요법군간완치율은각각 80.6% 과 65%, 중앙값 121일 (CI 94-147) 과 154일 (CI 94. -211), 객관적치료반응은각각 88.1% 와 75%, 중앙값 117일 (CI 99-134) 과 148일 (CI 118-177), disease control rate은 98.5% 과 95%, 중앙값 107일 (86-127) 과 127일 (101-152) 로모두통계적유의성을관찰할수있었다 (CR rate p=0.009, Objective response p=0.010, disease control rate p=0.04)(figure 3). 2. 전체생존율 (Overall survival) 각병기별병용요법군과단독요법군간 overall survival을보면, stage I은병용요법군과단독요법군각각중앙값 1128일 (CI98-1547) 과 1200일 (CI 39-1492)(p=0.744), stage II은각각중앙값 1110.5일 (CI 39-1492) 과 1076.5일 (CI 74-1659)(p=0.542), stage III은각각중앙값 999일 (CI 94-1921) 과 303일 (CI 63-1706)(p=0.226), stage IVa은각각중앙값 389.5일 (CI 101-1835) 과 201일 (CI 66-1819)(p=0.285) 로 intermediate stage 이상에서 Figure 2. Number of patients in their best treatment response within 6 months of treatment in early (A) and advanced stages (B). Figure 3. Treatment response rates for combinations therapy vs. monotherapy in early(a. stage I/II, CR rate p=0.222, Objective response p=0.047, disease control rate p=0.834) and advance stages(b. stage III/IV, CR rate p=0.009, Objective response p=0.010, disease control rate P=0.04). - 73 -
2010 년대한간학회 Single Topic Symposium 통계학적으로유의한차이를보이지는않았으나, intermediate stage 이상에서병용요법을한경우생존율이증가하는경향을나타냈다. 각각의병기를재분류하여 BCLC early stage와 intermediate stage 이상으로나누어보면, stage I/II에서는병용요법군과단독요법군간의생존율은중앙값 1,123일과 1,141일로유의한차이를보이지않았으나 (p=0.675), UICC stage III/IVa 이상의환자 119명중병용요법군 60명과단독요법군 59명간에는중앙값 1382일과 799일로생존율에서유의한차이를보였다 (p=0.046). 3. 치료후재발시간 (Time to progression) Stage I/II에서병용요법군과단독요법군간의치료후재발시간은각각평균값 353일과 492일 (p=0.092), Stage III 이상에서는각각 329일과 295일로통계적으로유의한차이를보이지않았다 (p=0.946). 맺음말 본기관의연구에서 stage I/II의 early stage에서도 TACE를포함하는병용요법이시행된경우는 BCLC early stage에서간암진단가이드라인에따른진단적혈관조영술을시행하는의미뿐만아니라완치를목적으로병용요법을시행하는의미를함께내포하였다고볼수있겠으며, 또한 UICC III/IV 병기에서 TACE 외의치료법을병용하는것은가장좋은치료반응을목적으로 downsizing 또는 down-staging을통하여잔여암종에대한효과적치료를위한결과에서볼수있듯이 advanced stage에서는병용요법군의치료성적이단일요법군에비하여우수하고, stage I/II에서의경우는단일요법에비하여병용요법이완치율과치료반응모두에서의미있게좋은성적을보여주었다. 또한, 생존율도유의하게우수함을확인할수있었다. 결론적으로 stage I/II의early stage에서병용요법을시행하는것은치료반응과생존율향상에효과적임을확인할수있었을뿐만아니라, stage III 이상또는 BCLC intermediate stage 이상에서도진행성간세포암치료초기의병용요법은치료반응과생존율향상에효과적이므로, 현재활용되고있는여러치료법의장단점과적응증을잘이해하고환자개개인에게가장적절한치료법을선택하게될때최선의치료가이루어질수있으며, 향후간절제술이불가능한진행성간세포암종환자에서병용요법의적응증근거수준을높이기위해서는이에대한전향적다기관대규모무작위연구가필요할것이다. 참고문헌 1. Cheon JH, Park JW, Park KW, Kim YI, Kim SH, Lee WJ, Park HS, et al. [The clinical report of 1,078 cases of hepatocellular carcinomas: National Cancer Center experience]. Korean J Hepatol 2004; 10:288-297. - 74 -
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