대한진단검사의학회지제 27 권제 1 호 27 Korean J Lab Med 27;27:34-9 원저 임상화학 Cr -EDTA GFR과비교한 Cystatin C 근거 GFR 추정값및 Creatinine 근거 GFR 추정값의정확도및정밀도평가 김윤희 1 민원기 1 류진숙 2 울산대학교의과대학서울아산병원진단검사의학교실 1, 핵의학교실 2 Assessment of the Accuracy and Precision of Cystatin C-based GFR Estimates and Cr-based GFR Estimates in Comparison with Cr -EDTA GFR Yunhee Kim, M.D. 1, Won-Ki Min, M.D. 1, and Jinsook Rhew, M.D. 2 Departments of Laboratory Medicine 1 and Nuclear Medicine 2, Asan Medical Center and University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Background : Cystatin C (cysc) is said to be an ideal marker for glomerular filtration rate (GFR), independent of external factors such as age, nutrition and inflammation. The authors compared the accuracy and precision of cysc-based and creatinine (Cr)-based GFR estimates using Cr -EDTA GFR method as a reference. Methods : Serum concentrations of cysc and Cr were measured in adults over 17 yr (n=17) and children below 17 yr (n=79) who had had GFR estimated by Cr -EDTA method. CysC-based GFR was estimated by the formula of Thierry [CysC-based GFR estimates (ml/min/1.73 m 2 )=78 (1/cysC, in mg/l)+4] and Cr-based GFR by the formula of modified Modification of Diet in Renal Disease [MDRD II, Cr-based GFR estimates (ml/min/1.73 m 2 )=186 (Scr) -1.154 (Age) -.23.742 (for a female patient) 1.212 (for a black patient). Results : In comparison with Cr -EDTA GFR, in children below 17 yr, the bias±standard deviation (SD) of cysc-based and Cr-based GFR estimates were 7.5±6.1 and 16.5±98.2, respectively, in the range of below 9 of Cr -EDTA GFR (ml/min/1.73 m 2 ), and 33.7±33. and 174.4±18.8 in the range of over 9. In adults over 17 yr, the respective figures were 13.1±11. and 17.4±29.8 in below 9, and 21.2±2.1 and 83.6±18.8 in over 9 of Cr -EDTA GFR. Conclusions : CysC-based GFR estimates show acceptable ranges of biases over the whole age and GFR ranges. CysC-based GFR estimates is considered to be the marker for GFR, which could be used without limitation of age and GFR ranges. (Korean J Lab Med 27;27:34-9) Key Words : Cr -EDTA GFR, Cystatin C-based GFR estimates, Creatinine-based GFR estimates 서 론 신사구체여과율 (GFR) 은전체적인신기능을나타내는가장좋 접수 : 26년 8월 23일접수번호 : KJLM1985 수정본접수 : 26년 12월 14일게재승인일 : 26년 12월 14일교신저자 : 민원기우 138-736 서울시송파구풍납2 동 388-1 서울아산병원진단검사의학과전화 : 2-31-453, Fax: 2-478-884 E-mail : wkmin@amc.seoul.kr 은척도로서, 신장애의조기검출, 말기신장애의진행추적, 신대체요법의적절성평가및신장에의한약물제거율이중요한약물의적정투여용량결정을위하여꼭필요한검사이다 [1]. 신사구체여과율검사의표준 (gold standard) 방법은체외에서 inulin을연속주입하여소변의청소율을구하는방법 (inulin 연속주입법 ) 이나, 시간이많이소요되고검사방법이복잡한단점이있다. 그래서, 임상에서는체내에서일정한속도로생성되어소변으로배설되는물질로알려진 creatinine (Cr) 의혈장농도를가지고신사구체여과율을평가해왔다 [1]. 34
CysC-based GFR Estimates 및 Cr-based GFR Estimates 의평가 35 그러나, Cr은연령, 성별, 근육양및여러광학간섭물질등에영향을받으며, 초기신기능저하의검출능이민감하지못하고, 측정시적용한보정 (calibration) 방법에따라결과의차이를보이며, 일정시간동안의소변채집이요구되는크레아티닌청정율검사 (Cr clearance) 는채집이번거롭고, 25% 에달하는일간변이의존재로부정확한단점이있어왔다 [1]. 최근신기능표지자로새롭게알려진 cystatin C는성별, 연령, 근육양, 간섭물질등에영향을받지않으며, 초기신기능저하의검출능이 Cr보다더민감하며, 측정시복잡한보정방법도필요하지않은것으로알려져있다 [1]. 저자들은본연구에서 National Kidney Foundation (NKF) 22년도 K/DOQI 지침에서권장한 modified MDRD (MDRD II) 공식 [2, 3] 을이용하여혈장 Cr 농도를가지고추정한신사구체여과율과 cystatin C를이용하여추정한신사구체여과율을 inulin clearance 다음으로정확하다고알려진 Cr -EDTA 신사구체여과율과비교하여 Cr 및 cystatin C를가지고추정한신사구체여과율들의정확도및정밀도를평가하였다. 78 (1/cystatinC)+4][4] 을이용하여각각 GFR 추정값을구하였다. Cr -EDTA GFR은체중에따라적정량의 Cr -EDTA를정맥주사후 2시간후에채혈하여농도를 radioimmunoassay (Cobe, Lakewood, CO) 로측정한후, GFR을계산하였다. 혈청 Cr은 Toshiba 2-FR Neo (Toshiba Medical Systems Co., Ltd., Tokyo, Japan) 장비에 Roche 시약을장착한후 Roche multical calibrator (Roche diagnostics, Indianapolis, IN) 로매일 calibration한후 rate-blanked compensated kinetic Jaffe 법으로측정하였다. 혈청 cystatin C는 Behring Nephelometry II (Dade Behring Diagnostics, Marburg, Germany) 장비에서 N Latex Cystatin C kit 시약으로 particle-enhanced immunonephelometric immunoassay 법으로측정하였다. 모든통계분석은 SPSS 12..1 (SPSS Inc.) 을이용하여시행하였다. 결과 방 법 1. Cr- 근거 GFR 추정값및 cystatin C- 근거 GFR 추정값의 Cr -EDTA GFR 과의상관관계 24년 11월부터 25년 3월동안본원핵의학과에서 Cr -ED- TA GFR 검사가시행된 17세이상의성인 17명 ( 남 12명, 63± 16세 ; 여 68명, 64±17세 ) 과 17세미만의소아 82명 ( 남 57명, 1 ±4세 ; 여 25명, 9±3 세 ) 의혈청검체로혈청 Cr 및혈청 cystatin C를측정한후, Cr-근거 GFR 추정값은 MDRD II공식 [GFR estimates (ml/min/1.73 m 2 )=186 (Scr) -1.154 (Age) -.23.742 ( 여성인경우 ) 1.212 ( 흑인인경우 )] 을이용하여, cysc- 근거 GFR 추정값은 Thierry의공식 [GFR (ml/min/1.73m 2 )= Cr-근거 GFR 추정값의 Cr -EDTA GFR에대한회귀식은 Y=.25X+42.5, 상관계수.76이었고, cystatin C-근거 GFR 추정값의 Cr -EDTA GFR에대한회귀식은 Y=1.27X-14.3, 상관계수.8이었다 (P<.5). Cr-근거 GFR 추정값이 9 ml/min/ 1.73 m 2 미만인경우에서의 Cr-근거 GFR 추정값의 Cr -ED- TA GFR에대한회귀식은 Y=1.4X-1.43, 상관계수.86이었다 (Fig. 1) 15 15 Cystatin C-based GFR estimates (ml/min/1.73 m 2 ) 12 9 6 3 Creatinine-based GFR estimates (ml/min/1.73 m 2 ) 12 9 6 3 3 6 9 12 15 Cr-EDTA GFR groups (ml/min/1.73 m 2 ) A 3 6 9 12 15 Cr-EDTA GFR groups (ml/min/1.73 m 2 ) B Fig. 1. The scatter plot of cystatin C-based GFR estimates (A) and creatinine-based GFR estimates (B) in comparison with Cr -EDTA GFR.
36 김윤희 민원기 류진숙 2. Cr- 근거 GFR 추정값및 cystatin C- 근거 GFR 추정값의연령그룹에따른정확도및정밀도비교 결과는 Fig. 2 와같았다. 3. Cr- 근거 GFR 추정값및 cystatin C- 근거 GFR 추정값의 Cr -EDTA 신사구체여과율그룹에따른정확도및정밀도비교 결과는 Fig. 3 과같았다. 4. 연령 17 세및 Cr -EDTA 신사구체여과율 9 ml/min/ 1.73 m 2 을기준으로 Cr- 근거 GFR 추정값및 cystatin C- 근거 GFR 추정값의정확도및정밀도비교 Cr-근거 GFR 추정값의 Cr -EDTA 신사구체여과율과의오차의평균 (± 표준편차 ) 은 17세이상의경우 Cr -EDTA GFR 9 ml/min/1.73 m 2 미만에서 17.4±29.8 (n=127), 9 ml/min/ 1.73 m 2 이상에서 83.6±18.8 (n=43) 이었고, 17세미만의경우 Cr -EDTA GFR 9 ml/min/1.73 m 2 미만에서 114.9±95.3 (n=26), 9 ml/min/1.73 m 2 이상에서 174.4±118.8 (n=56) 이 Mean bias and precision of cystatin C-based GFR estimates 3 2 1-9 1-19 2-29 3-39 Age groups (yr) 4-49 5-59 6-69 7-79 8-89 9-99 A Fig. 2. The mean bias±standard deviation (SD) of Cystatin C-based GFR estimates (A) and Cr-based GFR estimates (B) according to the age groups. Solid circle indicates mean bias in each age group and the length of solid line connecting horizontal solid lines indicates the extent of SD in each group. Cystatin C-based GFR estimates showed the bias less than 3 in the range of -99 age groups in contrast to Cr-based GFR estimates showing the bias less than 3 in the range of 2-69 age groups only. Mean bias and precision of creatinine-based GFR estimates 3 2 1-9 1-19 2-29 3-39 Age groups (yr) 4-49 5-59 6-69 7-79 8-89 9-99 B 4 4 Mean bias and precision of cystatin C-based GFR estimates 3 2 1 Mean bias and precision of creatinine-based GFR estimates 3 2 1-29 3-59 6-89 9-119 12-149 15-179 Cr-EDTA GFR groups (ml/min/1.73 m 2 ) A -29 3-59 6-89 9-119 12-149 15-179 Cr-EDTA GFR groups (ml/min/1.73 m 2 ) B Fig. 3. The mean bias±standard deviation (SD) of Cystatin C-based GFR estimates (A) and Cr-based GFR estimates (B) according to Cr - EDTA GFR groups. Solid circle indicates mean bias in each Cr -EDTA GFR group and the length of solid line connecting horizontal solid lines indicates the extent of SD in each group. Cystatin C-based GFR estimates showed the bias less than 3 in the range of Cr-EDTA GFR -119 (ml/min/1.73 m 2 ) groups in contrast to Cr-based GFR estimates showing the bias less than 3 in the range of Cr-EDTA GFR -59 (ml/min/1.73 m 2 ) groups only.
CysC-based GFR Estimates 및 Cr-based GFR Estimates 의평가 37 었다. Cystatin C-근거 GFR 추정값의 Cr -EDTA 신사구체여과율과의오차의평균 (± 표준편차 ) 은 17세이상의경우 Cr -ED- TA 신사구체여과율 9 ml/min/1.73 m 2 미만에서 13.1±11. (n=127), 9 ml/min/1.73 m 2 이상에서 21.2±2.1 (n=43) 이었고, 17세미만의경우 Cr -EDTA 신사구체여과율 9 ml/min/ 1.73 m 2 미만에서 8.2±6.4 (n=26), 9 ml/min/1.73 m 2 이상에서 33.7±33. (n=56) 이었다. 고찰미국 National Kidney Foundation은 Kidney disease/dialysis outcome quality improvement (K/DOQI) 지침에서신사구체여과율을기준으로하는만성신질환의병기 (stage) 를분류하여, GFR 9 ml/min/1.73 m 2 이상을정상신기능, GFR 6-89 ml/min/1.73 m 2 을신기능의경도 (mild) 감소, GFR 3-59 ml/ min/1.73 m 2 을신기능의중등도 (moderate) 감소, GFR 15-29 ml/min/1.73 m 2 을신기능의중증 (severe) 감소, GFR <15 ml/ min/1.73 m 2 또는투석하는경우신부전 (failure) 상태로정의하였다 [2, 3]. 미국인을대상으로한보고에의하면, 정상신기능을보인사람이 64%, 신기능의경도감소를보인사람이 31%, 신기능의중등도감소를보인사람이 4.3%, 신기능의중증감소를보인사람이.2% 로미국인의 36% 가신기능의감소를보였다고하였다 [5]. 특히 31% 의높은빈도를보인신기능경도감소의경우미세단백뇨 (microalbuminuria) 와같은신손상이동반되면, 만성신질환으로진단될뿐아니라, 동반되어있지않더라도신손상의진행을방지하기위한주의가필요함이강조되고있다. 이와같이 GFR에따라신질환의병기를결정하고적절한예방및치료조치를취하기위하여서뿐만아니라신독성약물의투여용량결정및신대체요법후경과판정등을위하여임상에서사용하기쉬우면서도정확한신사구체여과율검사법의확립이절실히요구된다. 저자들은본연구에서 National Kidney Foundation (NKF) 22년도 K/DOQI 지침 [3] 에서 GFR 검사로서사용을권장한 MDRD II 공식을이용한 Cr-근거 GFR 추정값및 Thierry 공식을이용한 cysc-근거 GFR 추정값을 inulin clearance 다음으로정확하다고알려진 [1] Cr -EDTA GFR과비교하여 Cr 및 cystatin C 혈청농도를가지고예측한 GFR 추정값들의정확도및정밀도를평가하였다. Cr-근거 GFR 추정값의 Cr -EDTA GFR과의상관계수및회귀식은상관계수.76, Y=.25X+42.5를보였다. Cr-근거 GFR 추정값는참고법에비해 42.5 절편만큼의양성편차를가지고있어서, 신장투석및신이식여부결정시중요한 GFR 3 ml/min/ 1.73 m 2 이하범위를검출하는데부적절함을알수있었다. 이와같은결과는 GFR이 5% 감소할때까지는혈청 Cr 농도가증가하지않을뿐아니라, GFR 이심하게감소되어혈장 Cr 농도가높아지면 Cr이세뇨관으로분비됨으로써 GFR을과대평가하게되어, 중증도신기능감소를검출해내지못한다는지금까지의여러보고 [1, 6] 와일치되는결과이다. 그러나, Cr-근거 GFR 추정값이 9 ml/min/1.73 m 2 미만인경우 Cr -EDTA GFR과의상관계수및회귀식은상관계수.86, Y=1.4X-1.43으로기울기 1, 절편 에가까운회귀식을보여, Cr-근거 GFR 추정값이 9 ml/min/ 1.73 m 2 미만인경우신기능감소진단의위음성가능성은적을것으로사료되었다. CysC-근거 GFR 추정치의 Cr -EDTA GFR에대한회귀식은 Y=1.27X-14.3, 상관계수.8으로 Cr-근거 GFR 추정값과통계적으로유의한차이가있었다 (P<.5). 이는 Thierry 공식을가지고추정한 GFR이 Cr -EDTA GFR과.88의상관계수를보인것 [4] 과는차이를보였으나, Newman 등 [7] 이보고한.81 과는유사한결과이었다. 31.±35.8의오차를보인 CysC-근거 GFR 추정값 -9세그룹을연령별로세분시, 5세 38.4±44.1 (n=16), 6세 28.9±4.1 (n=11), 7세 6.8±3.1 (n=3), 8세 28.1±11.9 (n=6), 9세 3.1 ±2.3 (n=4) 이었다. 혈청 cystatin C 농도는생후만삭아의경우 1.4-2.92 mg/l 및 1.36-2.23 mg/l 등으로성인보다높은참고치를보이지만, 이후신기능이성숙되며혈청 cystatin C 농도가점차낮아져생후 1개월에는성인의참고치수준으로감소한후, 이후 5세까지일정한값을보이는것으로알려져있다 [8, 9]. 고령에서근육량의감소로 GFR이과대평가되는 Cr-근거 GFR 추정치와달리 cystatin C는고령에서생성이증가되는경향이있다는보고 [1, 11] 가있으나, 일반적으로 5세또는 6세이상의성인에서도혈청 cystatin C 농도의참고치를 5세미만의성인참고치와다르게설정할필요가없다고알려져있다 [12, 13]. 본연구결과에서도 cysc-근거 GFR 추정값이 Cr -EDTA GFR과비교시.3세에서 99세까지일정한오차를보여, 전연령범위에서연령요소의추가없이 5세미만과이상모두에서동일한공식을사용할수있을것으로사료되었다. Cr -EDTA GFR 그룹별 Cr-근거 GFR 추정값은 Cr -EDTA GFR -59 ml/min/1.73 m 2 의범위에서는 7.7-12.5 범위의오차를보였으나, 6 ml/min/1.73 m 2 이상에서는 63.3-229.7 범위의큰오차를보였다. 이와같은결과는 Kidney disease improving global outcomes (KDIGO) organization의 25년보고 [14] 에서 GFR 9 ml/ min/1.73 m 2 미만의범위에서 MDRD II 공식을이용한 Cr-근거 GFR 추정값이참고법 GFR과비교시허용가능한오차및정밀도를보여 GFR 9 ml/min/1.73 m 2 미만의범위에서는숫자로보고하여사용할수있다고한것과차이를보이는것으로, 한국인에서는 GFR 6-9 ml/min/1.73 m 2 의경도신기능감소를검출하는데 Cr-근거 GFR 추정값이적절치못함을알수있었다. 이해반해, CysC-근거 GFR 추정값은 Cr -EDTA GFR -119 ml/min/1.73 m 2 의임상적으로중요한전 GFR 범위에서 cysc- 근거 GFR 추정값이정확하고정밀하게 GFR 을예측하는것을알수있었다.
38 김윤희 민원기 류진숙 Cystatin C는 type 2 cystatin superfamily에속하는 endogeneous cysteine proteinase에대한 inhibitor로작용하는, 4개의 disulfide-paired cysteine residues를가진 12개의아미노산으로이루어진분자량 13,343-13,359의 non-glycosylated polypeptide 이다 [6]. 인체내의 cystatin C는체내의모든유핵세포에서 CST3 유전자에의해 housekeeping gene처럼일정량이항상생성되는것으로알려져있다. 체내 cystatin C는저분자량이면서양성전하를띠어신사구체기저막을자유롭게통과할수있으며, 여과된 cystatin C의거의대부분은세뇨관상피세포로재흡수되어상피세포내 lysosome에서모두분해되고, 전신혈로는재순환하지않는것으로알려져있다. 세뇨관상피로재흡수됨에도불구하고, 세뇨관상피에서완전히분해되고, 전신혈로재순환하거나세뇨관으로재분비되지않기때문에이상적신기능표지자로보고되어왔다 [6]. 그러나, 분명한경계값 (cutoff) 및검사결과의상호호환성부재등의문제로임상적용이널리확대되지못하고있는실정이었다. Cystatin C의농도를가지고 GFR을추정하여 GFR의단위로임상에서사용하는경우, 새로이 cystatin C에대한경계값의설정없이전세계적으로상호호환가능한검사로사용할수있을것이다. 본연구에서혈청 cystatin C 농도를가지고추정한 GFR의정확도및정밀도를평가해본결과, Cr-근거 GFR 추정값이한국인에서연령범위 2-69세와 GFR 6 ml/min/1.73 m 2 이하에서만작은범위의오차를가지고 GFR을추정하는데반해, cysc-근거 GFR 추정값은.3-99세에이르는전연령범위와 GFR -12 ml/min/1.73 m 2 에이르는임상적으로중요한전신사구체여과율범위에서작은범위의오차를가지고 GFR을추정해내는것을알수있었다. 그러나, cystatin C의생성이갑상선호르몬에의해조절되기때문에, 갑상선기능항진증에서 GFR이과소평가되거나, 갑상선기능저하증에서과대평가될수있는점에주의하여야하며 [15-17], 외부에서스테로이드호르몬투여시또는일부종양환자에서, cystatin C의생성을증가시킬수있다는보고 [18-21] 가있으므로일부내분비질환환자와종양환자에서는 cystatin C 농도를가지고 GFR을예측시주의가필요하다. 요약배경 : Cystatin C는성별, 나이, 식이및염증등의외적인자에영향을받지않는이상적신사구체여과율표지자로알려져있다. 저자들은혈청 cystatin C를이용한 GFR 추정값과 Cr을이용한 GFR 추정값을 Cr -EDTA법 GFR을참고법으로하여비교평가하였다. 방법 : Cr -EDTA법 GFR 검사가시행된 17세이상의성인 17명과 17세미만의소아 79명의혈청검체로 cystatin C (cysc) 및 creatinine을측정하여 cysc를이용한 GFR 추정값은 cysc- 근거 GFR 추정값 (ml/min/1.73 m 2 )=78 (1/cysC, in mg/l) +4의공식을이용하여구하였고, creatinine을이용한 GFR 추정 값은 Cr-근거 GFR 추정값 (ml/min/1.73m 2 )=186 (Scr) -1.154 (Age) -.23.742 ( 여성인경우 ) 1.212 ( 흑인인경우 ) 의 modified Modification of Diet in Renal Disease (MDRD II) 공식을이용하여구하였다. 결과 : CysC-근거 GFR 추정값을참고방법인 Cr -EDTA법 GFR에대한비교결과 17세미만의소아에서참고방법에의한 GFR이 9 미만인경우와 9 이상인경우의오차 ± 표준편차는각각 7.5±6.1 및 33.7±33.이었다. 한편, 17세이상의성인에서는참고방법에의한 GFR이 9 미만인경우와 9 이상인경우의오차가각각 13.1±11., 21.2±2.1이었다. Cr-근거 GFR 추정값의참고방법 GFR에대한비교결과는 17세미만의소아에서참고방법에의한 GFR이 9 미만인경우와 9 이상인경우의오차가각각 16.5±98.2, 174.4±18.8이었다. 17세이상의성인에서는참고방법에의한 GFR이 9 미만인경우에 Cr-근거 GFR 추정값의오차 17.4±29.8이었으며, 9 이상에서는오차 83.6±18.8이었다. 결론 : CysC-근거 GFR 추정값은전연령및 9 ml/min/ 1.73 m 2 이상의 GFR 범위에서 Cr -EDTA법 GFR과비교시일정오차를보여, 소아및성인을포함한전연령에서 9 ml/ min/1.73 m 2 이상의높은 GFR 범위까지도포함하여사용할수있을것으로사료되었다. 참고문헌 1. Lamb E, Newman DJ and Price CP. Kidney function tests. In: Burtis CA, Ashwood ER, Bruns ED eds. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 26:818-26. 2. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 23;139:137-47. 3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 22;39(S1):S1-266. 4. Le Bricon T, Thervet E, Froissart M, Benlakehal M, Bousquet B, Legendre C, et al. Plasma cystatin C is superior to 24-h creatinine clearance and plasma creatinine for estimation of glomerular filtration rate 3 months after kidney transplantation. Clin Chem 2;46:126-7. 5. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 23;41:1-12. 6. Mussap M and Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C. Crit Rev Clin Lab Sci 24;41:467-55. 7. Newman DJ, Thakkar H, Edwards RG, Wilkie M, White T, Grubb
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