대한내과학회지 : 제 86 권제 3 호 2014 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2014.86.3.265 특집 (Special Review) - 최근국내에서발생하는신종감염병의최신지견 말라리아 성균관대학교의과대학내과학교실 염준섭 Malaria Joon-Sup Yeom Department of Internal Medicine, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Vivax malaria has occurred every year since its re-emergence in 1993. The majority of malaria infections in the Republic of Korea occur among person living in the vivax malaria risk area. In the early period, most of the cases were from soldiers stationed in the Demilitarized Zone. But since the year 2000, epidemiologic characteristics have changed. In 2013, 453 cases occurred which is the lowest number since 1996 and more than half of the annual cases are occurring from civilian. Although number of malaria infection occurring among persons who traveled to regions with ongoing malaria transmission is relatively small, imported malaria is the important health concern. Imported malaria infections, especially falciparum malaria can be fatal if not diagnosed and treated promptly with appropriate antimalarial drugs. Even though malaria chemoprophylaxis will prevent majority of malaria infection, majority of persons with imported malaria did not take chemoprophylaxis. For proper prescription of prophylactic antimalarial medications and treatment, clinicians should consider likely country of malaria acquisition and drug resistance situation of that country. (Korean J Med 2014;86:265-270) Keywords: Malaria; Plasmodium vivax; Plasmodium falciparum 서론말라리아는열대와아열대는물론온대기후를보이는지역에서광범위하게발생하는대표적인원충감염질환으로전세계인구의약 40% 가말라리아유행지역에살고있다. 또한해외여행의활성화로말라리아위험지역을방문하는사람들이증가하면서여행자에서발생하는주요감염병이다. 우리나라에는오래전부터삼일열말라리아가풍토병으 로존재하였으며 1963년법정감염병으로지정되고세계보건기구와함께퇴치사업이시행되면서점차발생자가감소하여 1984년이후근절되었다. 그러나 1993년휴전선인근경기북부지역에근무하는장병에서삼일열말라리아가다시발생하였고이후지속적으로증가하여 2000년에는 4,183명의환자가발생하였다. 유행초기인 1990년대부터 2000년대초반까지는주로휴전선인근지역에서근무하는군인들에서발생하였고환자발생을줄이기위해군에서는위험지역 Correspondence to Joon-Sup Yeom, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, 29 Saemunan-gil, Jongno-gu, Seoul 110-746, Korea Tel: +82-2-2001-2474, Fax: +82-2-2001-1596, E-mail: jsyeom@skku.edu Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 265 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 3, 2014 - 에서복무중인장병들을대상으로클로로퀸을이용한화학적예방요법이시행되었다. 조기진단-조기치료를위한교육과홍보, 방역사업등이지속적으로시행되어왔으며 2010년이후지속적으로국내발생말라리아환자수는감소하는추세이다. 이와달리해외에서감염되어발생하는말라리아는화학적예방요법으로예방이가능함에도불구하고매년약 30-60명의환자가발생하고있으며이중열대열말라리아로사망하는환자가매년발생하고있다. 해외에서발생하는말라리아는국내삼일열말라리아와달리말라리아의대표적인치료제였던 chloroquine에내성인지역이많고최근개발된약제에대해서도빠르게내성이발생하고있어서위험지역방문자에게적절한예방약의처방, 감염자에대한적절한치료를위해서는약제내성현황에대한정보도알고있어야한다. 본론역학국내발생삼일열말라리아최근역학적특성이유행초기와달라지고있다. 1993년첫환자발생후 2000년까지매년감염자가증가하였고이후증가와감소가반복되었으나 2010년이후로는지속적인감소추세에있다 (Fig. 1). 유행초기에는경기도와강원도북부휴전선인근지역으로동서로넓게발생하였으나최근에는인천강화군, 경기도파주시, 경기도김포시, 경기도연천에서가장많이발생하고있고강원도철원을제외하면대부분경기도에서감염이발생하고있다 [1]. 과거에는감염자의대부분이휴전선인근지역에복무하는현역군인혹은이지역에서근무후전역한젊은남자들이었으나근래 Figure 1. Incidence of vivax malaria in the Republic of Korea. 에는민간인환자가더많이발생하고있다. 현역군인혹은전역자에서말라리아환자가감소한이유중하나는위험지역에서복무하는경우말라리아발생기간인 5월부터 9월까지 chloroquine을이용한화학적예방요법과 2주간의 primaquine 투여로 terminal prophylaxis를시행하기때문이다 [2]. 군인환자가감소함에따라전체적으로말라리아환자의평균연령대가높아지고있는데민간인환자의경우 40대에서가장많이발생하고이어서 50대, 20대순이다. 여성에비해남성에서 2.5배많이발생한다 [1]. 우리나라의삼일열말라리아는전형적인온대지역의삼일열말라리아의특성을보여감염후약 1개월이내에발생하는단기잠복기와길게는 1년후에발생하는장기잠복기를갖는다 [3,4]. 이에따라매개모기가사라지는겨울철에는환자발생이거의없으며 4월부터긴잠복기를거친후증상이발현되는환자들이출현하기시작하여 6-9월사이에집중적으로발생한다. 4-5월발생환자들의대부분은약 1년전감염된후장기잠복기를거쳐발생한경우이며모기의개체수가증가하고날씨가더운 7월부터 9월까지는대부분단기잠복기를거쳐발생한다. 전체적으로단기잠복기와장기잠복기를거쳐발생하는환자의비율은 1.7:1로단기잠복기환자가많은것으로분석되었다 [5]. 해외유입말라리아 말라리아위험지역을여행할때에는화학적예방요법이필요하다는인지도는높아지고있으나 2003년이후국내에서발생한해외유입말라리아환자수는 30-60명사이로감소하지않고있다 (Table 1) [1,6,7]. 해외여행객의증가로말 Table 1. Imported malaria cases by region of infection, 2003-2012 [6] Year Africa Asia Other continent Unknown Total 2003 22 37 5 0 64 2004 19 18 1 0 38 2005 25 18 2 0 45 2006 17 11 1 1 30 2007 16 17 2 0 35 2008 16 10 3 0 29 2009 16 10 0 0 26 2010 24 26 0 1 51 2011 34 22 0 0 56 2012 25 27 2 0 54-266 -
- Joon-Sup Yeom. Malaria - Table 2. Species of infected Plasmodium according to region of infection, 2003-2012[6] Africa Asia America Oceania Unknown Total P. falciparum 119 17 0 2 0 138 P. vivax 24 95 3 4 1 127 P. ovale 2 1 0 0 0 3 P. malariae 1 2 0 0 0 3 P.falciparum + P. ovale 1 0 0 0 0 1 Unknown 19 33 0 1 0 53 라리아발생위험지역을방문하는여행자가증가하기때문일것으로생각된다. 여성보다남성이더많고 20대를중심으로 20-40대사이의젊은연령층에서많이발생한다 [6,7]. 열대열말라리아가 42.5%, 삼일열말라리아가 39.1% 로대부분을차지하였고두가지열원충의혼합감염자도드물게있다 (Table 2). 열대열말라리아는대부분아프리카국가방문자에서발생하는반면삼일열말라리아는약 75% 가아시아국가였다. 감염자의 76.3% 는말라리아예방약을복용하지않은것으로확인되었고나이가많은여성에서복용률이낮았다 [7]. 약제내성국내발생삼일열말라리아국내감염삼일열말라리아에서 chloroquine 내성으로확인된증례보고가있다 [8]. 그러나이후보고된증례는없으며실험실적으로평가한결과에서도 chloroquine에내성을보이는열원충은없어 chloroquine을치료제로사용하는데문제가없다. 그러나최근에 chloroquine으로치료했을때과거와달리혈액에서열원충이사라지는데소요되는시간이점차길어지는경향이있어지속적인모니터링이필요하다 [9]. 해외발생삼일열말라리아대부분 chloroquine 내성이없다. 그러나인도네시아의동부지역은 chloroquine에대한내성이 50% 를넘었으며미얀마를포함한말레이반도, 남부베트남에서도 chloroquine 내성삼일열말라리아가발생하고있다 [10]. 그외에도파푸아뉴기니, 인도등지에서 chloroquine 내성이문제가되고있다. 브라질, 가이아나, 페루, 콜롬비아등남아메리카국가에서는 chloroquine 치료실패에대한증례보고들이있다 [10]. 열대열말라리아삼일열말라리아와달리여러가지약에대한내성이문제가되고있다. Chloroquine은 1945년부터말라리아치료제로 사용되었는데 12년후인 1957년내성이발견되었다 [11]. 현재는멕시코, 아이티, 도미니카공화국과파나마운하서쪽에위치한중앙아메리카국가를제외한대부분의국가에서 chloroquine 내성이만연되어있어더이상예방혹은치료목적으로사용하는것이불가능하다 [12]. Chloroquine 내성열원충이출현함에따라이후여러가지항말라리아약이개발되었으나이들약물에대한내성열원충의출현은점차빨라지고있다. Sulfadoxine-pyrimethamine은 1967년부터사용되었는데그해에내성이보고되었으며 mefloquine은 1977 년부터사용되었고 5년후인 1982년내성이보고되었다. 이러한내성은주로동남아시아의여러국가에서는시작되었고인근지역과아프리카로확산되었다 [13]. 이에따라 WHO 에서는약제내성의확산을차단하고치료실패를줄이기위해 artemisinin 계열의약을기본으로한작용기전이다른두가지이상의약물을같이사용하는병합요법을시행할것을권고하고있다 [13]. 병합요법의핵심이되는약물인 artemisinin은사람의혈액내에서분열증식하는초기단계인윤상체 (ring form) 에작용하여중증말라리아로의진행을막을수있고강력한효과를가진다. 그러나최근에는캄보디아일부지역에서 artemisinin에대한내성이보고되고있다 [12,14,15]. 아프리카여러국가에서도 chloroquine은물론 sulfadoxine-pyrimethamine의내성률이높고동남아시아와달리 amodiaquine의내성이증가하고있다 [11,12]. 증상과진단말라리아의가장특징적인임상증상은주기성을갖는열이다. 삼일열, 난형열말라리아는 48시간주기로사일열말라리아는 72시간주기로열이발생하며열대열말라리아는매일발생한다. 그러나질병발생초기에는이러한주기성없이매일열이나며타질환과감별할수있는특징적인증상이나이학적소견이없는경우가많다. 해외유입말라리아로진단된환자의약 60% 만이최초방문한의료기관에서말 - 267 -
- 대한내과학회지 : 제 86 권제 3 호통권제 643 호 2014 - 라리아로진단되고있으며상기도감염으로최초진단되었던환자들이많다 [6]. 그러므로자세한문진을통해말라리아발생위험지역방문이력을확인하고의심할수있어야한다. 열대열말라리아의경우에는열과함께설사를동반하기도하므로감염성설사질환으로오인할수있어다른명확한열의원인이밝혀지기전에는반드시말라리아를감별진단에포함시켜야한다. 열대열말라리아는귀국후 1개월이내에대부분발병하며혈액내기생충밀도가높아말초혈액도말표본에서상대적으로쉽게진단이될수있다. 그러나삼일열말라리아는혈액내기생충밀도가상대적으로낮아말초혈액도말표본에서원충을발견하지못할수있고온대지역의삼일열원충은약 1년의긴잠복기를거쳐발생할수있기때문에열의원인으로의심하지못하는경우도있어진단이어려워질수있다 [16]. 말라리아의진단은말초혈액도말표본이가장중요하며후층도말표본과박층도말표본을모두시행하여감염여부와열원충의종류를구분할수있다. 최근에는신속하면서도정확한검사법들이많이개발되었으며신속진단키트는특별한장비와교육이필요없어많이사용되고있다. 신속진단키트 pldh (plasmodium lactate dehydrogenase) 혹은 HRP2 (Histidine-rich Protein 2) 항원에대한단클론항체를이용하여열원충의항원을신속하게검출할수있도록제작된키트로열원충감염여부와원충형을감별할수있다 [1]. 국내발생삼일열말라리아는기생충혈증밀도가낮은경우가많아신속진단키트로진단이어려운경우들이있다 [17]. 국내에는세가지제품이판매되고있으며최근국내환자들을대상으로시행된연구결과에따르면모두 90% 이상의민감도를보였다 [18]. 중합효소연쇄반응 (PCR, polymerase chain reaction) 18s ribosomal RNA 유전자를이용한 two-step nested PCR real-time PCR ( 실시간중합효소연쇄반응 ) 은보다민감하고정확한원충형감별이가능하여점차많이사용되고있다. 특히해외에서감염된말라리아환자의경우에는두가지열원충에동시감염이가능하며말초혈액도말표본으로감별이쉽지않아 PCR 검사를보조적으로시행하는것이좋다 [19]. 화학적예방과치료국내발생삼일열말라리아우리나라의말라리아발생밀도는대부분낮으므로예방화학요법이필요하지않다. 예외적으로위험지역에서근무하는일부군인들을대상으로 chloroquine을이용한화학적예방법이사용되고있다. 약제내성의문제가없어 chloroquine 을치료제로사용할수있으며간에있는수면소체 (hypnozoite) 를박멸하기위해 primaquine을같이사용한다. Chloroquine과 primaquine은첫날부터같이투여하는것이좋다. Primaquine 15 mg/day (0.25 mg/kg/day) 를 14일간모두복용한경우에도 1% 정도에서재발할수있으며이런경우에는처음과동일하게 chloroquine + primaquine으로치료를할수있다 (Table 3) [1,12,13]. 해외유입말라리아말라리아발생위험지역을방문예정인여행자들은출국전정확한여행일정과함께여행의학클리닉을방문하여상담을받아야한다. 여행자에서의말라리아감염위험성은현지거주자들과는다르며방문지역은물론방문하는시기, 여행기간, 여행행태, 숙소등을복합적으로고려하여예방적화학요법의시행여부와선택약물이결정되어야한다. 동남아시아에서는열대열말라리아와삼일열말라리아가모두발생하며아프리카는열대열말라리아가절대적으로많이발생하나일부지역에서는삼일열말라리아발생한다. 열대열말라리아가발생하는지역은대부분 chloroquine에대한내성이있어예방약으로사용하는것은적절하지않다. Chloroquine 내성말라리아의예방을위해국내에서사용가 Table 3. Treatment of uncomplicated P. vivax malaria [1, 12, 13] Chloroquine-sensitive P. vivax Chloroquine-resistant P. vivax - 268 - Drug and adult dosing Chloroquine 10 mg base/kg orally immediately, followed by 5mg base/kg orally at 6, 24, 48 hours. Total dose: 25 mg base/kg. Plus, primaquine 0.25 mg base/kg for 14 days. Mefloquine 750 mg salt orally immediately, followed by 500 mg salt orally given 6-12 hours after initial dose. Total dose: 1,250 mg salt. Plus, Primaquine as above or Atovaquone-proguanil 4 adult tabs orally once daily for 3 days. Plus, Primaquine as above.
- 염준섭. 말라리아 - Table 4. Malaria chemoprophlaxis [12,23] Drug Adult dose Initiation (time before first exposure) Discontinuation (time after last exposure) Hydroxychloroquine sulfate 400 mg salt once weekly 1-2 wk 4 wk Mefloquine 250 mg salt once weekly 1-2 wk 4 wk Atovaquone/proguanil 250 mg/100 mg (one adult tab) once daily 1-2 days 7 days Doxycycline 100 mg once daily 1-2 days 4 wk Table 5. Treatment of uncomplicated chloroquine-resistant plasmodium falciparum [12,23] Drug Adult dosing Atovaquone-proguanil 4 adult tabs orally given once a day for 3 days. Mefloquine (not recommended for person who have acquired infections from area with known mefloquine-resistance in Southeast Asia) Quinine sulfate plus doxycycline a For infections acquired in Southeast Asia, quinine sulfate treatment should be given for 7 days. 750 mg salt orally immediately, followed by 500 mg salt orally given 6-12 hours after initial dose. Total dose: 1,250 mg salt. Quinine sulfate 650 mg salt orally three times a day for 3 or 7 days a Doxycycline 100 mg orally twice a day for 7 days 능한약물로는 mefloquine, atovaquone/proguanil, doxycycline 이있으며부작용, 복용법, 약물의가격등이다르므로환자와충분한상의후약을선택하는것이좋다 (Table 4). Mefloquine 은주 1회복용하므로과거에많이사용되어왔으나부작용이많아최근에는상대적으로부작용이적은 atovaquone-proguanil 의사용이권고되고있다. 그러나 atovaquone-proguanil은매일복용해야하므로 mefloquine에비해번거롭고가격이비싸다는단점이있다. Lee 등 [20] 의연구에의하면우리나라사람들에서 mefloquine 처방후 18.6% 에서부작용경험하였다. 부작용은복용후 3주이내에대부분발생하였으며부작용으로열감을가장많이호소하였고이어서어지러움, 피로감, 복통, 구역, 구토순으로많이나타났다. Atovaquoneproguanil 복용자들이호소하는주요부작용으로는구역, 경한설사, 두통, 어지럼증등이가장많았다 [21]. 해외에서말라리아에감염된경우에는감염추정지역과감염된열원충의종류에따라치료약이달라질수있다. 특히열대열말라리아는중증말라리아로빠르게진행할수있어신속한진단과치료가필요하며중증인경우에는경구용약제투여가어려우므로주사용약물로치료해야한다. 해외에서감염된삼일열말라리아는인도네시아와파푸아뉴기니등일부지역을제외하면대부분 chloroquine에내성이문제가되지않으므로국내삼일열말라리아의치료와동일 하게 chloroquine과 primaquine으로치료가가능하다. 단, 열대지역에서유행하는삼일열원충은 primaquine에대한감수성이떨어지므로 (primaquine tolerance) 1일 primaquine 투여량을 30 mg (0.5 mg/kg) 으로증량할것을권고하고있다 [12,13,22]. Chloroquine에내성인삼일열말라리아의치료는 chloroquine 내성열대열말라리아의치료에사용되는약물과함께 primaquine을사용하면된다. WHO 에서는 artemisinin을기본으로한병합치료를권고하고있으나우리나라에는 artemisinin 계열약물을구하기가쉽지않으므로 mefloquine이나 atovaquone-proguanil과함께 primaquine을사용할수있다 (Table 4) [12,23]. 열대열말라리아는 chloroquine에대한내성이없다는것을확인하기가쉽지않고치명적일수있다는점을고려할때더이상 chloroquine 을사용하는것은적절하지않다. 합병증이없어경구용약물의복용이가능한경우국내에서는 atovaquone/proguanil, mefloquine, quinine sulfate, doxycycline 등이사용가능하다 (Table 5) [12,23]. 중증말라리아환자에서는경구투여가곤란한경우정맥주사혹은근육주사로치료해야한다. 국내에는시판되고있는약물이없으며국립중앙의료원을통해서 artemether, quinidine gluconate, quinine dihydrochloride를공급받을수있다 [6]. - 269 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 3, 2014 - 맺음말 퇴치하기위한많은노력에도불구하고여전히많은국가에서말라리아가발생하고있다. 국내발생삼일열말라리아환자수는점차감소하고있으나북한의영향을받는지역적특성상퇴치되는순간까지지속적인관리와관심이필요하다. 최근에는해외여행객이증가하고있고우리국민들이방문하는지역또한다양화되면서말라리아감염위험지역방문자또한증가할것으로예상된다. 적절한예방약을선택하기위해서는여행자가방문하는지역, 방문하는시기, 체류기간, 숙소, 등의환경적요인과여행자가가지고있는기저질환, 복용하고있는약물, 약물알레르기등을고려해야한다. 특히지역에따라말라리아약에대한내성패턴이다르므로국가별약제내성정보를파악하고있어야한다. 말라리아위험지역을여행한후열이발생하면말라리아를반드시감별해야하며중증말라리아로진행하지않도록신속한진단과치료를시행해야한다. 중심단어 : 삼일열말라리아 ; 열대열말라리아 REFERENCES 1. Korea Centers for Disease Control and Prevention. 2013 Malaria Management Guidelines. 2013. 2. Yeom JS, Ryu SH, Oh S, et al. Evaluation of anti-malarial effects of mass chemoprophylaxis in the Republic of Korea army. J Korean Med Sci 2005;20:707-712. 3. Tiburskaja NA, Vrublevskaja OS. The Course of Infection Caused by the North Korean Strain of Plasmodium Vivax. Geneva: World Health Organization, 1977. 4. Arnold J, Alving AS, Hockwald RS, Clayman CB, Dern RJ, Beutler E. Natural history of Korean vivax malaria after deliberate inoculation of human volunteers. J Lab Clin Med 1954;44:723-726. 5. Nishiura H1, Lee HW, Cho SH, et al. Estimates of short- and long-term incubation periods of Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea. Trans R Soc Trop Med Hyg 2007; 101:338-343. 6. Korea Centers for Disease Control and Prevention. Malaria Prevention Guidelines for Traveling Abroad, 2014. 7. Kim HS, Kwok J, Yoon SK. Epidemiologic Characteristics of Imported Malaria in Korea 2003-2012: Public Health Weekly Report. Korea Centers for Disease Control and Prevention, 2014. 8. Lee KS, Kim TH, Kim ES, et al. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax in the Republic of Korea. Am J Trop Med Hyg 2009;80:215-217. 9. Yeom JS, Jun G, Kim JY, et al. Status of Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea, 2008-2009: decrease followed by resurgence. Trans R Soc Trop Med Hyg 2012; 106:429-436. 10. Baird JK. Resistance to therapies for infection by Plasmodium vivax. Clin Microbiol Rev 2009;22:508-534. 11. Wongsrichanalai C1, Pickard AL, Wernsdorfer WH, Meshnick SR. Epidemiology of drug-resistant malaria. Lancet Infect Dis 2002:2;209-218. 12. Fairhurst RM, Wellems TE. Plasmodium species (malaria). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases. 13. World Health Organization. Guidelines for the Treatment of Malaria. 2nd ed. Geneva: WHO, 2010. 7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2010:3437-3462. 14. Dondorp AM, Fairhurst RM, Slutsker L, et al. The threat of artemisinin-resistant malaria. N Engl J Med 2011;365: 1073-1075. 15. Witkowski B, Khim N, Chim P, et al. Reduced artemisinin susceptibility of Plasmodium falciparum ring stages in western Cambodia. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:914-923. 16. Wilson ME, Weld LH, Boggild A, et al. Fever in returned travelers: results from the GeoSentinel Surveillance Network. Clin Infect Dis 2007;44:1560-1568. 17. Huh AJ, Kwak YG, Kim ES, et al. Parasitemia characteristics of Plasmodium vivax malaria patients in the Republic of Korea. J Korean Med Sci 2011;26:42-46. 18. Kim JY, Ji SY, Goo YK, et al. Comparison of rapid diagnostic tests for the detection of Plasmodium vivax malaria in South Korea. PLoS One 2013;8:e64353. 19. Shin SY, Yu JH, Kim JY, et al. A case of mixed malaria infection with severe hemolytic anemia after travel to Angola. Infect Chemother 2012;44:386-390. 20. Lee HJ, Park TS, Kim SS, et al. A clinical study of adverse reactions after taking mefloquine. Infect Chemother 2007; 39:159-164. 21. Kwon NH, Park TS, Kang HS, et al. Compliance with atovaquone-proguanil against malaria of Korean travelers abroad. Infect Chemother 2008;40:255-258. 22. John GK, Douglas NM, von Seidlein L, et al. Primaquine radical cure of Plasmodium vivax: a critical review of the literature. Malar J 2012;11:280. 23. Centers for Disease Control and Preventions. Treatment of malaria (guidelines for clinicians) [Internet]. Atlanta (GA): Centers for Disease Control and Prevention, c2014 [cited 2014 Feb 20]. Available from: http://www.cdc.gov/malaria/ resources/pdf/clinicalguidance.pdf. - 270 -