대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 2005 증례 Methimazole 복용후무과립구증과담즙울혈성황달을동반한갑상선기능항진증 1 예 전주예수병원내분비대사내과 강상구 배종오 이은영 임성민 조상건 김지혜 송선경 A case of Methimazole-Induced Cholestatic Jaundice With Agranulocytosis Sang-Gu Kang, Jong-Oh Bae, Eun-Young Lee, Seong-Min Lim, Sang-Kun Cho, Ji-Hye Kim, Sun-Kyung Song Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Presbyterian Medical Center, Cheonju, Korea ABSTRACT Methimazole is a widely used and generally well-tolerated antithyroid agent. Adverse reactions occur in 1~5% of patients taking methimazole medication, but these are most commonly transient, benign leukopenia and a skin rash. Severe cholestatic jaundice, combined with agranulocytosis, has been known as a rare complication. Herein, a case of methimazole induced cholestatic jaundice, with agranulocytosis, is reported (J Kor Soc Endocrinol 20:519~523, 2005). ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Methimazole, Cholestatic jaundice, Agranulocytosis 11) 서론 항갑상선제인 propylthiouracil (PTU) 과 methimazole은 thioureylene 유도체로그레이브스병과같은갑상선기능항진증에서매우효과적으로사용된다. 이러한항갑상선제의치료중간혹발진, 두드러기, 관절통등이나타나며드물게간염, 루프스양증후군, 일시적백혈구감소증및무과립구증등이올수있다 [1,2]. 이중무과립구증은합병증중가장치명적인것으로 PTU와 methimazole간에차이없이치료환자의약 0.2~1.0% 정도가보고되고있다 [1,3]. 반면에간손상에있어서 PTU에의한독성간염의빈도는비교적흔하나, methimazole에의한간손상은국내외문헌고찰에서 20여개의증례가보고되었다 [4,5]. 더욱이 methimazole로인한무과립구증과동반된간손상은몇예 [6~9] 뿐인매우드문것으로보고되고있고, 국내에서는아직보고된바가없다. 접수일자 : 2005 년 8 월 4 일통과일자 : 2005 년 10 월 10 일책임저자 : 김지혜, 전주예수병원내과의국 저자들은그레이브스병으로진단받은 54세여자에서 methimazole을복용한후무과립구증과담즙울체성황달이나타났으나성공적으로치료된증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 박 희, 54세여자, 주부주소 : 발열, 인후통및황달색피부변화현병력 : 내원 4일전부터시작된황달색피부변화와 2일전부터동반된발열과인후통으로응급실을경유하여입원하였다. 환자는내원 1달전체중감소와심계항진으로갑상선기능항진증으로진단받고 methimazole 일일 30 mg과 propranolol 일일 20 mg으로약물치료중이었다. 그외에다른약물을복용한기왕력은없었다. 과거력및가족력 : 특이소견없었다. 이학적소견 : 내원당시검사한생체활력증후에서혈압 140/80 mmhg, 심박수 102회 / 분, 호흡수 24회 / 분, 체온은 39.6 이었다. 급성병색을띄고있었고의식상태는명료하 - 519 -
대한내분비학회지: 제 20 권 제 5 호 2005 였으며 약간의 안구 돌출 소견과 함께 결막은 약간 창백해 혈구는 음성이었다. 말초혈액도말표본에서 적혈구는 anisoc- 보였으며 공막에 황달소견을 보였다. 인후는 충혈되어 있었 ytosis, poikilocytosis (target cell, fragment cell)을 보였고, 고 편도는 커져 있었다. 저명한 갑상선 비대는 보이지 않았 백혈구는 수가 매우 감소되어 있었고 lymphocytosis를 보였 다. 호흡음은 청명하였으며 심잡음은 들리지 않았다. 복부 으나 과립구는 거의 관찰되지 않았으며 혈소판은 정상 소견 검사에서 우상복부에 압박통이나 간비종대 소견은 없었다. 이었다. 적혈구 침강 속도는 Wintrobe 법으로 시간당 78 그 외 사지 및 신경학적 검사에서 이상소견은 관찰되지 않 mm로 증가되어 있었으며, CRP는 8.5 mg/l로 증가, ASO, 았다. FDP는 음성이었고, D-dimer는 양성, Fibrinogen은 520 검사실 소견: 입원하기 1달 전 첫 내원당시 백혈구 수치 mg/dl로 증가되어 있었고 antithrombin III는 35 mg/dl로 와 소변검사 소견은 정상이었고, 간기능검사도 aspartate 정상이었다. 객담 및 인후의 세균배양검사는 음성이었다. 면 aminotransferase (AST) 45 U/L, alanine aminotransferase 역 혈청 검사에서 CMV IgM 음성, CMV IgG 양성, VZV (ALT) 38 U/L, alkaline phosphatase 173 U/L, 총빌리루빈 IgM 음성, VZV IgG 양성, EBV-EA-IgM 음성, EBV- 1.0 mg/dl로 정상 소견이었다. 갑상선기능검사에서 총 T3 EA-IgG 음성, HBsAg, HBsAb, HBeAg, anti-hbe, IgM- 3.46 ng/ml, 유리 T4 4.54 ng/ml, TSH 0.01 μiu/ml미만이 anti HBc, IgM-anti HAV, anti-hcv, ANA, anti-mitoch- 었고, thyrotropin binding inhibitory immunoglobulin (TBII) ondiral Ab, Anti-smooth muscle Ab 등은 모두 음성이었다. 은 37%로 상승되어 있었으며, 갑상선 스캔에서 갑상선의 갑상선기능검사에서 유리 T4 1.28 ng/ml, TSH 0.07 μiu/ml 미만성 비대와 방사능 섭취율의 증가를 보여 주었다. 응급 이었다. 3 방사선학적 소견: 흉부 X-선 촬영소견은 정상이었다. 복 (다형핵구 0%: 절대 호중구수 0), 혈색소 11.3 g/dl, 헤마토 부 초음파 검사와 복부 컴퓨터단층촬영검사에서 간실질의 실 내원 당시 시행한 말초혈액검사에서 백혈구 500 /mm 3 크릿 36%, 혈소판 270,000 /mm 이었으며, 혈청 전해질 검 음영이 약간 거칠고 담낭의 수축 소견을 보였으며 담도 확 사상 Na 138 meq/l, K 4.8 meq/l, Cl 101 meq/l, CO2 22 장은 볼 수 없었다 (Fig. 1). mm /L이었다. 혈청 생화학 검사상 총칼슘 8.5 mg/dl, 무기 치료 및 경과: 환자는 입원직후 methimazole에 의한 무 인 1.5 mg/dl, 총빌리루빈 15.4 mg/dl, 직접 빌리루빈 11 과립구증, 담즙 울체성 간염, 급성 편도선염 의심하에 meth- mg/dl, 총콜레스테롤 184 mg/dl, 총단백 7.5 g/dl, 알부민 imazole 투여를 중단하고 수액요법과 경험적 항생제로 Cef- 3.6 g/dl, alkaline phosphatase 1026 U/L, AST 36 U/L, ALT tazidime 일일 4 g을 투여를 시작하였으며, 베타차단제 (pro- 52 U/L, 프로트롬빈 시간 13.4초(INR 1.2)이고 aptt 40초였 pranolol 일일 20 mg)를 사용하는 등의 보존적 치료를 하였 다. 소변검사상 요단백 및 요당은 음성이었고 적혈구 및 백 다. 또한 입원 1일째 격리실로 옮긴 후 human recombinant Fig. 1. Abdominal Computed tomography showed unremarkable liver, gallbladder, pancreas, and spleen, without evidence of biliary dilatation. - 520 -
- 강상구외 6인 : Methimazole 복용후무과립구증과담즙울혈성황달을동반한갑상선기능항진증 1예 - Fig. 2. Time course of white cell counts and body temperature in relation to treatment (G-CSF: Granulocyte-Colony Stimulating Factor, WBC: White Blood Cell, ANC:Absolute Granulocyte Count). Table 1. Serum Biochemical Changes before and after Discontinuation of Methimazole TB/DB(mg/dL) AST/ALT(U/L) ALP(IU/L) γ-gt(iu/l) WBC(neutrophil count(/μl)) Free T4(ng/dL) TSH(μIU/mL) 1 month age 1.0/0.4 45/38 173 46 4200(1620) 4.54 0.01 HD 1 15.6/11.4 26/40 1026 208 500 (0) 1.28 0.07 HD 2 15.3/11.4 22/33 732 177 800 (0) HD 4 14.2/11.0 17/21 449 103 800 (0) HD 6 13.3/10.6 21/19 417 110 800 (0) HD 7 15.8/11.6 25/17 451 120 800 (0) HD 8 10.9/8.5 27/16 433 115 1200 (100) HD 10 7.2/5.7 43/22 559 132 1300 (140) HD 13 4.9/4.2 41/27 657 140 5900 (340) HD 15 4.7/4.0 44/24 690 124 6200 (1900) 1.93 0.22 HD 18 4.0/3.4 47/25 718 112 4300 (1250) HD 22 3.4/2.7 39/34 676 105 2100 (410) HD 24 3.2/2.5 45/37 649 98 2500 (700) HD 27 2.8/2.1 48/46 548 87 2600 (752) 1 week later 2.1/1.1 46/51 526 65 3100 (1120) 2.11 0.08 2 month later 0.9/0.2 34/41 426 41 3100 (1360) RI therapy 6 month later 1.2/0.2 26/27 322 38 3900 (1500) 1.74 0.35 HD: Hospital day, TB: Total Bilirubin, DB: Direct Bilirubin, AST: Aspartate aminotransferase, ALT: Alanine aminotransferase, ALP: Alkaline phosphatase, γ-gt: Gamma glutamyltransferase, Free T4: Free Thyroxine, TSH: Thyroid -stimulating Hormone RI therapy: Radioiodine therapy granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) (Lenograstim, Neutrogin ) 를일일 250 μg씩총 10일간투여하였다. 입원 7일째까지도 fever가지속되어경험적으로 amphoterincin 일일 250 mg, clindamycin 일일 1800 mg을추가로투여하였다. 입원 10일째발열은소실되었고절대호중구수도상승하기시작하여 lenograstim의투여를중단하였고중단 - 521 -
- 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 2005 - 후다시절대호중구수가다소감소되는추세를보였으나 lenograstim의재투여없이곧회복되어보존적치료를지속하였다 (Fig. 2). 간기능검사도입원 7일째부터호전되기시작하였으며그동안의경과및검사소견을요약하면 Table 1과같다. 말초혈액도말표본상치료전에비해과립구가현저히증가되어 27일째퇴원하였으며, 2개월후까지베타차단제 (propranolol) 만복용하다가 10 mci 용량의방사성동위원소치료를받은후갑상선기능이정상으로되었다. 그후 6개월동안정상갑상선기능을유지하고있으며간기능에도이상소견을보이지않으며외래경과관찰중이다. 고찰 1940년대에 imidazole계통의약물이갑상선기능항진증의치료에소개된이래로몇몇치명적인부작용의발생이보고된바있으나, methimazole은 PTU와함께현재까지도갑상선기능항진증치료에가장널리사용되고있다. Methimazole은 PTU보다역가가약 10배정도강하다는것외에는약리작용이나부작용이유사한것으로알려져있다. 드문약물부작용으로무과립구증과심한간손상이발생할수있는데, 특히이양자가동시에발생하는경우는매우드문것으로알려져있다 [6~9]. 무과립구증은항갑상선제의부작용중가장치명적인것으로, 그경과와기간이매우다양하나대부분투약후 3개월내에잘생기고, 발생즉시투약을중단하고지지요법및보존적요법을하면대부분회복된다고알려져있으나, 일부사망한예들이보고되는등매우심각한부작용이다 (1~3,10). 약물에의한무과립구증은항갑상선제외진통제, 비스테로이드성소염제, 항생제, 항경련제및항우울제등이야기하는것으로알려져있으며, 그발생기전은확실하지않으나지금까지의연구에의하면약물용량의존성조혈세포증식억제로인한직접적독성기전과성숙중성구에대한 IgG 형성및골수내과립구조혈간세포를억제하는면역학적기전두가지로생각되고있다 [11]. 무과립구증발생시치사율은 10~25% 로보고되어있고그임상경과는환자에따라상이하여골수검사상과립구계조혈세포가관찰되는경우에는말초혈액내과립구의회복이 4~7일부터관찰되기시작하나, 과립구계조혈세포가관찰되지않고세포충실도가감소된경우에는과립구의회복이지연되어평균 14일이상걸리게되며, 이기간내중증감염의위험성이대단히높아지게된다. 근래까지의치료는유발약물의투여중지와보존적지지요법에국한되어있었으나, 최근에는과립구- 단구집락촉진인자 (granulocytemacrophage colony stimulating factor, GM-CSF) 나과립구집락촉진인자 (granulocyte colony stimulating factor, G- CSF) 등의집락촉진인자들을이에사용함으로써좋은결과 를얻었다는보고들이있다 [1,12,13]. 본증례에서도 G-CSF 를투여하였으며약제부작용의발현없이임상상의호전을보였다. 그러나 Fukata 등 [14] 의연구에서는집락촉진인자의사용이백혈구수의회복에걸리는시간을단축시키지않는다고보고하여집락촉진인자의임상적용의정례화는약제자체의부작용과경제성을고려한추가적인연구가뒤따라야할것이다. 간독성은매우드물게나타나는부작용으로 PTU와 methimazole 모두발생할수있다. 손상유형은 PTU는간세포의괴사를동반한세포독성간손상을보이는것에비해 methimazole은주로담즙울체성황달을유발하나 [15], methimazole에의한간손상의기전에대해서는확실히정립되어있지는않다. Methimazole의투여기간과간손상후회복기간은비례하지않는것으로되어있고, methimazole에의한간독성의기전은간손상정도와약물의용량사이에직접적인연관관계가없고증상도대개약물투여시작수주내에발생하였다가약물재투여에의해유발되므로과민반응에의한것으로생각되고있다 [16]. 본증례에서는간기능검사상 SGOT와 SGPT수치는 100 이하이면서총빌리루빈과 alkaline phosphatase가증가되어있는담즙울체성황달의전형적인혈액검사소견을보이고있었다. Methimazole에의한담즙울체성황달로볼수있는근거로는첫째, methimazole 약물복용시작과약물복용 1개월후황달발생, 그리고약물중단 12주후담즙울혈이회복된것으로그동안의다른보고된증례와유사한임상경과를보였다는점, 둘째, 바이러스성간염, 자가면역간질환, 원발성담즙성간경변과같은동반간질환을배제할수있는혈청학적검사가음성이면서간에유독작용이있거나담즙울체성황달을유발시키는것으로알려진타약제들을복용한사실이없다는점, 셋째, 초음파검사및복부컴퓨터촬영검사에서간내와간외담도폐쇄의소견이없었다는점등이다. 물론황달이갑상선기능항진증에서도유발될수있으나, 대부분심한갑상선호르몬수치의상승시동반된다고알려져있다 [17]. 본증례에서내원시유리 T 4 수치는정상범위로호전된상태이었으나빌리루빈수치는최고로상승되어있었기때문에갑상선호르몬수치상승으로인한가능성은희박하다. 내원당시무과립구증을동반하고있어 Methimazole 재투여에의한유발검사는시행할수없었다. 간조직검사는약물관련간손상의예후를결정하는데는도움이되나확진검사가아니고, 환자의임상소견과검사소견이호전되고있어서시행하지않았다. 김등 [4] 의문헌고찰에따르면 methimazole에의한간손상은치료시작후 2~3개월내에 40세이상의여자환자에서많이발생하고일반적으로 1일 40 mg이상의고용량일때위험성이높지만, 모든환자에서발생가능하고투여기 - 522 -
- 강상구외 6인 : Methimazole 복용후무과립구증과담즙울혈성황달을동반한갑상선기능항진증 1예 - 간과간손상정도및회복기간역시예측불가능하다고보고하였다. Methimazole에의해유발된간손상에대한스테로이드치료효과에대해서는논란이있는데 [18,19], 스테로이드치료가회복을촉진시키지는않는것같다. 약물유발간손상은일단약물이중단되면간손상이계속진행하지는않기때문에, 본증례처럼즉각적인 methimazole 복용중단이일반적으로임상증상을개선시키고검사소견을호전시키는데중요하다고할수있다. Methimazole에의한간손상은무과립증과동반되어나타나기도한다. 저자들의문헌고찰에따르면국외문헌에서만 4예 [6~9] 가보고되었다. ACTH 치료에도불구하고기관지폐렴으로사망한한예 [6] 를제외하면약물중단후항생제치료 [7] 또는항생제와스테로이드복합치료 [8,9] 를한후모두회복된보고가있었다. 본증례에서는약물중단후항생제치료와 lenograstim 투여등의지지요법으로과립구와간기능회복및임상의호전을경험하였다. 결론적으로항갑상선제의심각한부작용인무과립구증과간독성은발생빈도는드물지만심한경우치명적인결과를초래하기도하므로, 특히치료시작몇개월간은주의깊은추적관찰과환자에게부작용의증상에대한주의가필요하다. 요약 Methimazole은그레이브스병과같은갑상선기능항진증에서매우효과적으로사용된다. 이러한항갑상선제의치료중부작용은 1~5% 에서발생하며발진이나일시적백혈구감소증이대부분이다. methimazole을복용한후무과립구증과동반된간손상은매우드문경우로, 국내에서는아직보고된바가없다. 저자들은그레이브스병으로진단받은 54세여자에서 methimazole을복용한후무과립구증과담즙울체성황달이나타났으나성공적으로치료된증례를보고하는바이다. 참고문헌 1. Marisa CW, Joao HR, Nazareth B, Rubens SW, Chady SF: Adverse Effects Related to Thionamide Drugs and their dose regimen. Am J Med Sci 297:216-219, 1989 2. 오미희, 이재갑, 김현수, 김현만 : Graves병환자에서 Prophylthiouracil 투여후발생한무과립증과 Steven- Johnson 증후군 1예. 대한내과학회지 39:700-704, 1990 3. Cooper DS, Goldminz D, Levin AA: Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Inern Med 98:26-29, 1983 4. 김완섭, 김재한, 윤병옥, 김영민, 송상훈, 오명진, 황헌 규, 김철희, 변동원, 서교일, 유명희 : Methimazole 유발담즙울체성황달예에서스테로이드사용 1예. 대한내분비학회지 14:592-598, 1999 5. Mikhail NE: Methimazole-induced cholestatic jaundice. South Med J 97:178-182, 2004 6. Specht NW, Boehme EJ: Death due to agranulocytosis induced by methimazole therapy. JAMA 149:1010-1011, 1952 7. Rosenbaum H. Reveno WS: Agranulocytosis and toxic hepatitis from methimazole. JAMA 152:27, 1953 8. Shipp J: Jaundice during methimazole(tapazole) administration. Ann Intern Med 42:701-706, 1955 9. Manojlovic, D., M. Nesovic, J. Micic, D. Duric: Agranulocytose ot hepatite chronique chez les toalades traites par favistan. Srpskl Archiv Za Celokupno Lekarstro 105:549-554, 1977 10. International agranulocytosis and aplastic anemia study group: Risk of agranulocytosis and aplastic anemia in relation to use of antithyroid drugs. Br Med J 297: 262-265, 1988 11. Douer D, Eisenstein Z: Methimazole-induced agranulocytosis: growth inhibition of myeloid progenitor cells by the patient's serum. Eur J Haematol 40:91-94, 1988 12. Palmblad J, Johnson B, Kanerud L: Treatment of drug-induced agranulocytosis with recombinant granulocyte, macropahge-colony stimulating factor. J Intern Med 228:537-542, 1990 13. Heinrich B, Gross M, Gobel FD: Methimazole- Induced Agranulocytosis and Granulocyte-Colony Stimulating Factor. Ann of Int Med 111;621-622, 1989 14. Fukata S, Kuma K, Sugawara M: Granulocyte colonystimulating factor(g-csf) dose not improve recovery from antithyroid drug-induced agranulocytosis: a prospective study. Thyroid 9:29-31, 1999 15. Vitug AC, Goldman JM: Hepatotoxicity from antithyroid drugs. Hrom Res 21:229-234, 1985 16. Becker CE, Gorden P, Robbins J: Hepatitis from methimazole during adrenal steroid therapy for malignant exophthalmos. JAMA 206:1787-1789, 1968 17. AntaonAranda E: Intrahepatic cholestasis in untreated hyperthyroidism. Rev Esp Enferm Dig 92;49-50, 2000 18. Kravetz D: Intrahepatic cholestasis caused by danantizol. Rev Esp Enferm Apar Dig 38:725-738, 1972 19. Fisher MG, Nayer HR, Miller A: Methimazole-induced jaundice. JAMA 223:1028-1029, 1973-523 -