Case Report http://dx.doi.org/10.3947/ic.2012.44.2.75 Infect Chemother 2012;44(2):75-79 pissn 2093-2340 eissn 2092-6448 Infection & Chemotherapy 콕시디오이데스뇌수막염 1 예 이정우 김상일 김윤정 권재철 임예지 박미희 김선아 고은실 김민주 강문원 가톨릭대학교의과대학내과학교실 A Case of Coccidioidal Meningitis A 35-year-old man with known coccidioidal meningitis developed a severe headache and vomiting during routine treatment. Hydrocephalus was visible on brain imaging, and CSF study revealed pleocytosis, lowering of glucose, and increased intracranial pres sure. Dexamethasone and mannitol was used for intracranial pressure control. In trathecal amphotericin B administration and switching to itraconazole resulted in gradual improvement of symptoms. After 4 months of discontinuing amphotericin B intrathecal administration, the patient developed severe headaches with vomiting, diplopia and tandem gait. Coccidioidal meningitis aggravation was suspected based on brain MRI and CSF studies. Ventriculo-peritoneal shunt insertion was per formed for intracranial pressure control and the combined therapy of intrathecal amphotericin B administration and fluconazole was maintained. This combined regimen kept the meningitis stable for 1 month. Jung Woo Lee, Sang Il Kim, Youn Jeong Kim, Jae-Cheol Kwon, Ye Jee Lim, Mi Hee Park, Seon A Kim, Eun Sil Koh, Min Ju Kim, and Moon Won Kang Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Key Words: Coccidioidomycosis, Meningitis, Intrathecal, Amphotericin B 서론 Coccidioidomycosis 는서반구특히미국남서부와멕시코북부에국한된감염으로, 1,500 년전처음문헌에기술되었고, 의학적인기술은 100 여년전이최초이다 [1]. Coccidioides 의분절홀씨 (arthroconidia) 를흡입한환자의약 60% 는증상이없으나증상을보이는 40% 의환자군중가장흔한것은호흡기증상으로기침, 오한흉막통이있을수있다. 이러한선택적인발현의병리기전은명확히알려진바없으나 T- 세포가관여하는이상면역반응과연관이있을것으로추정된다 [1, 2]. 면역억제제를복용하는장기이식환자군, HIV 감염자등이대표적인위험군이며, 드물게정상면역기능을가진성인에서의발병도보고되고있다 [2]. Coccidioidomycosis 는림프성혹은림프혈행성파종을하기때문에전신적인파종이가능하고, 그러한파종성감염의비율은약 0.5% 이다. Coccidioidal 뇌수막염은폐외 coccidioidomycosis 의약반수를차지하며유병률은 0.15-0.75 % 로상대적으로낮다 [1, 2]. 그러나유행지역에서의단기간노출로도발병이가능하고잠복기가알려져있지않아 [3], 위험지역을방문한과거력이있는환자에서면밀한주목이필요하다. 가장흔한발현증상은두통이며그외의식수준의변화, 발열, 병리적인신경장애등을보인다. 또한약반수에서는급성뇌수막염의증상을관찰할수있고, 이러한증 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright 2012 by The Korean Society of Infectious Diseases Korean Society for Chemotherapy Submitted: June 18, 2011 Revised: September 5, 2011 Accepted: September 6, 2011 Correspondence to Moon Won Kang, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary s Hospital, Banpodong 505, Seochogu Seoul 137-701, Korea Tel: +82-2-2258-6001, Fax: +82-2-3477-9193 E-mail: kinfect@catholic.ac.kr
76 JW Lee, et al. A Case of Coccidioidal Meningitis 상을바탕으로뇌척수액및혈청내항체 (serum latex agglutinin test) 를확인하는것이주요한진단방법이다 [1, 3]. Coccidioidal 뇌수막염에대한뇌척수천자및 amphotericin B의척수강내투여는 1959 년시작되어약 50 년간가장주요한치료법으로사용되어왔다 [3, 4]. 이러한치료가알려지기전 coccidioidal 뇌수막염의치명률은 2년내 100% 이었으나, amphotericin B의투여후이를약 30% 까지낮출수있었다. 그러나척수강내투여방법은감염합병증과환자순응도가떨어지고약제독성에의한부작용의발현으로, 뇌척수액내항진균제의농도를유지하는방법인경구항진균제의투여를시도하게되었다 [2]. 이어서경구항진균제의투여로유지가가능한사례들이보고되면서장기적인 azole 계항진균제의복용이정립되었다 [1, 3, 4]. 현재는 fluconazole 경구투여 (800-1,200 mg/day) 가정립된치료로알려져있으나, 아직정확한치료성공률및치료용량에대한정립은이루어지지않았고, 치료실패혹은합병증에대한사례또한보고되고있다 [1, 3]. 이러한 Coccidioides 에의한감염이국내에알려지기시작한것은 1976 년으로 [5], 총 16 예가보고되었다. 2000 년이후 9예이상보고되었고, 그중폐 coccidioidomycosis 가 5예였다. 폐외 coccidioidal 감염중골수염 1예, 골반의농양형태로의발현 1예, 피부병변단독으로발현한 2예가보고되었으나현재까지뇌수막염형태로발현된경우는국내보고된바없었다 [5-11]. 이러한보고증례의증가는해외이주인구의유입및해외여행의증가가큰원인인것으로추정되고있다. 본증례는국내에서첫보고된 coccidioidal 뇌수막염이며, 치료경과에서 azole 계항진균제의유지에도불구하고두통, 복시, 보행장애등의뇌신경증상이반복및악화되었고뇌척수강내 amphotericin B 투여로호전되는사례를경험하였기에보고하는바이다. 증례 35세남성이내원 2주전부터악화된두통, 간헐적인발열과반복적인구토를주소로본원에내원하였다. 환자는 2년전미국아리조나, 플로리다, 캘리포니아지역으로 1달간여행한과거력이있었다. 귀국후두통과발열로병원을방문하여보존적치료를하였으나증상이지속되었다. 당시위험지역방문력확인후 coccidioidomycosis 의심하에시행한뇌척수액배양검사결과 Coccidioides 가동정되고, 항체검사결과양성소견보여 coccidiodal 뇌수막염으로진단되었다. 이에 voriconazole 400 mg/d 복용하면서두통과발열은호전을보였고 2 년간치료를유지하고있었다. 환자는이기간동안폐외 coccidioidomycosis 를시사하는증상은없었다. 내원약 2달전다시두통과발열이생겼고증상이심해져타병원에서뇌척수액검사를시행하였고, 그결과백혈구증가와함께뇌자기공명영상검사상의뇌실확장이관찰되었다. 이에 voriconzole 을정맥주사로, amphotericin B를척수강내로투여하였다. 당시세균성수막뇌염의병발을고려하여 ceftriaxone 과 vancomycin 을병합투여하였다. 이후증상은다소호전되어입원치료후외래에서경구 itraconazole 을복용하였다. 환자는 itraconazole 을복용하던중 10 여일전부터다시구토와함께두통이심해지면서간헐적인발열이나타나본원을방문하였다. 내원당시생체징후는혈압 130/80 mmhg, 맥박수 98/min, 체온은 36.8 였다. 흉부청진소견상호흡음과심음은정상소견을보이고있었으며, 복부의압통호소없었고간과비장은정상크기였으며촉지되는림프절은없었다. 신경학적검사에서경도의경부강직외에이상소견은보이지않았다. 말초혈액검사에서백혈구 4,620/mm 3 ( 중성구 55.8%, 림프구 32.7% 단핵구 10.2% 호산구 1.7% 호염기구 0.2%), 혈색소 11.5 g/dl, 혈소판 261,000/mm 3 이었고, 적혈구침강속도는 28 mm/hr 이었다. 생화학검사에서 BUN 10.2 mg/dl, Cr 0.8 mg/dl, Table 1. List of Admission Episodes Chief complain 2007.8 (other hospital) Fever, chilling 2009.12 (other hospital) Vomiting 2010.1.20-2.20 Episode 1 2010.09.07-11.02 Episode 2 2011.4.11-6.11 Episode 3 ITx, intrathecal. Neck stiffness Blurred vision Gait disturbance CSF study Opening pr : 32cmH 2 O WBC 90/mm 3 RBC 0/mm 3 Protein 99.1 mg/dl Glucose 31 mg/dl Opening pr : 29.5 cmh 2 O WBC 420/mm 3 RBC 1,150/mm 3 Protein 948.7 mg/dl Glucose 12 mg/dl Opening pr : 16cmH 2 O WBC 70/mm 3 RBC 80/mm 3 Protein 696.8 mg/dl Glucose 38 mg/dl Diagnosis Serum Serologic test Latex agglutinin test : positive Immuno diffusion : positive Treatment Voriconazole P.O. Voriconazole IV+Amphotericin B ITx. Intraconazole P.O Itraconazole P.O+Amphotericin B ITx Itraconazole P.O+ Amphotericin B ITx VP shunt Fluconazole P.O+Amphotericin B Itx Fluconazole P.O+Amphotericin B ITx
http://dx.doi.org/10.3947/ic.2012.44.2.75 Infect Chemother 2012;44(2):75-79 77 asparateaminotransferase (AST) 15 IU/L, alanine aminotrasferase (ALT) 34 IU/L, 총단백 5.7 g/dl, 알부민 3.5 g/dl 이었다. 전해질검사상 Na 142 mmol/l, K 4.7 mmol/l, Cl 108 mmol/l 이었다. 단순흉부방사선사진소견은정상이었다. 뇌척수액검사는 Table 1 (Episode 1) 과같으며, adenosine deaminase (ADA) 2.4 IU/L, tuberculosis polymerase chain reaction (TB-PCR) 은음성이었다. 세포학적검사에서중성구와복합된조직림프구가관찰된것이외비정상세포는보이지않았다. 혈액및뇌척수액에서시행한배양검사소견상세균, 진균, 그리고결핵균은동정되지않았다. 이전과거력을고려하여 Coccidioides 에대한혈청 latex agglutination test 를실시하였고검사결과양성이었다. 동시에시행한혈청 immunodiffusion 검사결과는음성이었다. 뇌자기공명영상소견에서모든뇌실이확장되었고뇌실주변부에서높은조영증강신호를보여교통성뇌수두증소견이관찰되었다 (Fig. 1). 뇌압상승을조절하기위하여 mannitol 과 dexamethasone 16 mg 을투여하였으며, itraconazole 을 800 mg/d 투여하였다. 치료를시작한지 20일뒤환자의증상이호전되어 dexamethasone (2.5 mg/d), itraconazole 복용을유지하며퇴원하였다. 외래추적관찰중 2개월째 dexamethasoen 은중단하였고, 간헐적으로수면장애와경미한두통이남아있었다. Itraconazole 유지 8개월경과뒤환자는후두부및전두부에조이는듯한양상의두통과함께현기증이발생했으며양견갑부와목부위가뻣뻣한증상을호소하였다. 환자는복시증상을호소하였고안과검사에서우측주시시발생하는안진과함께경미한내사시가관찰되었다. 또한경미하게우측으로기울어진보행이관찰되었다. 뇌자기공명영상에서지속적인뇌수두증소견이보였고, 우측다리뇌숨 (pontomedullary) 부위의조영증강이관찰되었다 (Fig. 2). 뇌압조절을위해 dexamethasone 을정맥주사하면서 amphotericin B를뇌척수강내로하루 0.5 mg 씩투여시작했고 itraconazole 경구투여는유지하였다. 1개월뒤추적뇌척수액검사에서뇌압상승이지속되어뇌실- 복강단락 (shunt) 을시행하였고, 이후두통및복시증상은호전을보였다. 환자는 2개월간뇌척수강내 amphotericin B를투여받고중단하였으며 itraconazole 투여를유지하면서퇴원하였다. 퇴원 4개월뒤환자는다시복시증상및어지럼증, 지속적인두통, 구토를주소로내원하였다. 내사시및우측주시시발생하는안진이지속되는소견이관찰되었다. 우측으로기울어진보행은더욱악화되었으며, A B Figure 1. Diffuse dilatation of all ventricles with peri-ventricular high signals was noticed on brain MRI. A B Figure 2. Enlarged ventricle size is noticed, suspected hydrocephalus progression on brain MRI. Minimal meningeal enhancement is visible around brain stem. Also, small enhancing lesion at right pontomedullary junction is noticed.
78 JW Lee, et al. A Case of Coccidioidal Meningitis 보행의장애를호소하였다. 이에뇌실복강단락의압력을조절하고, 뇌척수강내로 amphotericin B를다시투여하고 fluconazole (800 mg/ d) 경구투여는유지하기로결정하였다. Amphotericin B는 0.5 mg/d 매일투여로시작하였고, 이후 1 mg/d 격일투여로증량하여약 2개월간유지하였다. 이후환자는증상호전되어 fluconazole 을유지하였으며약 1개월간안정적인상태를유지하였다. 고찰 Coccidioides 에의한감염이국내에처음보고된것은 1976 년척추경막내농양의사례보고를통해서이며 [6], 이후현재까지총 16 예의증례가보고되었다 [5-11]. 사례들은모두위험지역으로의여행력혹은거주한과거력이있는사례로, 폐렴, 흉막액, 고립성폐결절등다양한폐관련한발현을확인할수있었고폐외발현은 4 예에서확인할수있다 [7-10]. 본예는폐외발현중뇌수막염의발현이라는국내첫발생보고이면서현재통용되는경구항진균제의장기투여유지요법에임상양상이호전과악화를반복하였고, 척수강내 amphotericin B의투여로증상이호전된사례이다. Coccidioidomycosis 의위험요인은 Hispanic 과 Black 인종군과남성인것으로알려져있다 [1, 4]. 또한 HIV 감염자군과장기적인스테로이드사용군에서그유병률의상승이보고되고있다 [1, 3]. 남성이여성에비하여 2:1 의비율로높은유병률을보이고있으며, 아시아인종중필리핀계의비율이높았으나, 이는유행지역의거주인종별위험도에대한적절한분석이이루어지지않아노출의정도에의한인종적차이여부는확인할수없다 [1, 4]. 또한 HIV 감염인군과장기적으로스테로이드를사용하여온면역저하군에서감염증가가두드러지는추세를보이는데, 1980 년대인구군과 2008 년에발생한환자군을비교한연구에서면역저하군이차지하는비율이 32% 에서 66% 로급증하였던점에서도확인할수있다. 이는최근 coccidioidomycosis 의면역저하환자비율이급격히증가하고있음을보여준다 [2, 10]. 질병의유병율은매우낮으나진단지연에따른높은치명률과장기적이고비가역적인신경합병증을고려하여 [3], 위험지역의방문력이있는환자에서증상을보일경우면밀한접근이필요할것으로생각한다. Coccidioidal 뇌수막염은그증상이매우다양한것으로알려져있고, 가장흔한증상은약 77% 의환자군에서확인된두통이다 [2]. 그외급성뇌수막염에준하는증상, 의식수준의변화혹은인지장애등의변화도관찰된다 [2, 13]. 증상에대한의심이진단에가장중요하나, 이후의확진을위해서는뇌척수액검사와방사선학적인진단이필요하다 [1]. 뇌척수액검사소견상백혈구증다증과호산구증가증외에당저하현상을관찰할수있으나, coccidioidal specific test 의경우약 50% 에서만양성을보이는것으로알려져있고 [1, 4, 13], 배양검사양성소견을보이는경우그비율은더욱낮아 20% 정도이다. 방사선학적인검사또한 40% 가량에서양성소견을보여높지않은것으로알려져있으므로 [1, 2], 위험지역방문등에대한문진으로의심하는것이중요하다. 치료와관련하여약 50년간사용하여온척수강내 amphotericin B의 투여는 100% 의치명률을 30% 가량으로낮출수있었으나, 치료와관련된감염등의합병증과약제독성으로인해최근경구항진균제의장기적인복용으로대체되고있다. 그러나 fluconazole 혹은 voriconzole 의복용에도불구하고임상적인악화사례들이보고되고있다. Voriconazole 로의변경과복용중이던 voriconazole 의용량을높인후호전을보인 2예와 [3, 14], 뇌실복강단락의 biofilm 형성으로인한치료실패사례가 1예있다 [15]. 본증례에서는경구항진균제로초기에 voriconazole 을사용하였으나증상이다시발생하였으며, 당시약물농도를측정하지않아약제내성에의한증상악화인지적정혈중농도가유지되지않아악화된것인지감별이어렵다. 또한 itraconazole 경구복용시에도환자에따라체내약물농도에차이를보고하고있어 [14], 본증례에서도질병의특성에의한것인지약물의부족한혈중농도에의한것인지는감별이어려웠다. 다만향후치료과정에서는적극적으로약물농도를측정하여치료에반영할수있을것으로사료된다. 또한뇌실- 복강단락의유지가균의보관소가될수도있음을치료과정에서고려하였으나미생물학적검사를하더라도음성인경우가많아교환을위한근거를찾을수없었고시술의특성상교체가어려웠다. 향후증상이다시반복된다면카테터의교환을시행할필요가있을것으로추정된다. 그외폐 coccidioidomycosis 에대하여 fluconazole 을사용중 MIC (minimum inhibitory concentration) 64이상의감수성저하를확인하였던사례가보고되었던바있어 [16], 항진균제에내성을보이는균주의가능성또한고려하여야할것으로보인다. Coccidioides 감염후 T- 세포와 B-세포모두반응을보이는것으로알려져있고, 특히 T- 세포와연관된반응이주요한것으로받아들여졌다. 그러나이와달리최근연구결과에따르면 B-세포와연관된면역이 Coccidioides 감염에대한면역형성에영향을주는것으로알려지고있다 [17]. 이러한현상은 1차매독라임병등에서확인되는것과유사한현상인것으로추정된다. 본환자와같이 IgM 의형성이지속되는환자군에있어서, 임상경과와의연관에대한연구가활발히진행중인상태로향후이를바탕으로하는면역치료에대한연구또한필요하겠다 [17]. 본증례는저자들이원인진균의배양을확인하지못하였다는한계점을가지나, Coccidioides 배양이약 20% 에서만이루어진다는점 [1, 2], 항진균제의지속적인투여로인해배양의가능성이떨어진다는점을고려하여야할것으로보인다. 해외의특정지역에국한된것으로알려져있었던 coccidioidal 뇌수막염의국내첫보고이면서통상적인경구항진균제의장기투여에도불구하고임상적인악화와호전을반복하여척수강내 amphotericin B의투여가필요하였던증례로, 향후추가진단되는환자의진료에참고가될증례로판단되어보고하는바이다. References 1. Johnson RH, Einstein HE. Coccidioidal meningitis. Clin Infect Dis 2006;42:103-7.
http://dx.doi.org/10.3947/ic.2012.44.2.75 Infect Chemother 2012;44(2):75-79 79 2. Pérez JA Jr, Johnson RH, Caldwell JW, Arsura EL, Nemecheck P. Fluconazole therapy in coccidioidal meningitis maintained with intrathecal amphotericin B. Arch Intern Med 1995;155: 1665-8. 3. Drake KW, Adam RD. Coccidioidal meningitis and brain abscesses: analysis of 71 cases at a referral center. Neurology 2009;73:1780-6. 4. Ampel NM. Coccidioidomycosis: a review of recent advances. Clin Chest Med 2009;30:241-51. 5. Kim YG, Shin KC, Lee SS, Moon MS. The clinical consideration for spinal epidural abscess. J Korean Neurosurg Soc 1976;5:87-92. 6. Baek JH, Park EY, Jung YS, Hong JW, Chae Y, Jin SJ, Choi HK, Shin SY, Han SH, Chin BS, Kim CO, Choi JY, Song YG, Cho NH, Kim JM. Recurrent coccidioidomycosis manifesting as osteomyelitis in Korea. Infect Chemother 2009;41:253-7. 7. Kim YJ, Cho HM, Kim JH, Kim IH, Shin C, Son SW. Disseminated coccidioidomycosis with cutaneous manifestation. Korean J Dermatol 2005;43:1379-82. 8. Chang S, Shim SH, Kwak JE, Joo M, Kim H, Park HJ, Kwak YG, Chi JG. A case report of cutaneous coccidioidomycosis. Korean J Pathol 2008;42:223-5. 9. Park JC, Kim JH, Ku NS, Lee KH, Choi YK, Lee YH, Kim YK, Kim MS, Song YG, Shin SY, Kim YA, Park YS, Cho SH, Kim CK, Yong D, Choi JY, Kim JM. A case of disseminated coccidioidomycosis with pelvic bone and paravertebral abscess. Infect Chemother 2006;38:296-9. 10. Park DJ, Jang YH, Lee SJ, Na GY, Kim DW, Kim SW. A case of coccidioidomycosis showing cutaneous and pulmonary nodules. Korean J Med Mycol 2004;9:190-5. 11. Kim SW, Oh JY, Kim EJ, Park GM. Pulmonary coccidioidomycosis in immunocompetent patient. Tuberc Respir Dis 2009;66:220-4. 12. Stevens DA, Shatsky SA. Intrathecal amphotericin in the management of coccidioidal meningitis. Semin Respir Infect 2001;16:263-9. 13. Cortez KJ, Walsh TJ, Bennett JE. Successful treatment of coccidioidal meningitis with voriconazole. Clin Infect Dis 2003;36:1619-22. 14. Proia LA, Tenorio AR. Successful use of voriconazole for treatment of Coccidioides meningitis. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2341. 15. Davis LE, Cook G, Costerton JW. Biofilm on ventriculoperitoneal shunt tubing as a cause of treatment failure in coccidioidal meningitis. Emerg Infect Dis 2002;8:376-9. 16. Kriesel JD, Sutton DA, Schulman S, Fothergill AW, Rinaldi MG. Persistent pulmonary infection with an azole-resistant coccidioides species. Med Mycol 2008;46:607-10. 17. Thompson GR 3rd, Lunetta JM, Johnson SM, Taylor S, Bays D, Cohen SH, Pappagianis D. Early treatment with fluconazole may abrogate the development of IgG antibodies in coccidioidomycosis. Clin Inf Dis 2011;53:e20-4.