CASE REPORT 1) DOI : /ic 경막내 colistimethate 투여로치료한다제내성 Acinetobacter baumannii 뇌실염 가톨릭대학교의과대학내과학교실홍유아 유진홍 김진진 모은영 안건희 정희경 김진석 이현정

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1 CASE REPORT 1) DOI : /ic 경막내 colistimethate 투여로치료한다제내성 Acinetobacter baumannii 뇌실염 가톨릭대학교의과대학내과학교실홍유아 유진홍 김진진 모은영 안건희 정희경 김진석 이현정 정미향 윤승배 A CaseofMultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniVentriculitis SuccesfulyTreatedwithIntrathecalColistimethate Yu-ah Hong, M.D., Jin-Hong Yoo, M.D., Jin-Jin Kim, M.D., Eun-Yeong Mo, M.D., Gun-Hee Ahn, M.D., Hee-Kyoung Jeong, M.D., Jin-Seok Kim, M.D., Hyun-Jeong Lee, M.D., Mi-Hyang Jung, M.D., and Seung-Bae Yoon, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Acinetobacter species is a non-fermentative aerobic gram-negative coccobacillus that is an important pathogen found in nosocomial infections. Recently, multi-drug resistant Acinetobacter baumannii (MDR-AB) infections have been increasing and pose a serious problem. Most such infections present as bacteremia, pneumonia, or a wound infection; however, CNS infections are very rare. We herein present a case of ventriculitis caused by MDR-AB in a 37-year old man after a neurosurgical intervention. The patient was successfully treated with intrathecal colistimethate. Key Words : Acinetobacter, Colistimethate sodium (colistin), CNS infection 서 Acinetobacter baumannii 는호기성그람음성균으로 건강한성인의피부와구강내, 호흡기계에서서식하며, 평 소에는병원성이낮지만, 병원내에서면역력이저하된환 자에게기회감염을일으키는균이다 (1). 단기간에다양한 항생제에대하여내성을보이는특성으로인해일단원내 감염이발생하면확산이빠르고치료가어려우며, 최근이 균주로인한감염의발생률과사망률이증가하는추세이다 (2, 3). A. baumannii 감염은주로기계환기와관련한호흡기 감염의형태를보이고, 요로감염, 도관감염, 수술부위감 염, 드물게뇌수막염등을일으킨다 (4). 다제내성 A. baumannii (MDR-AB) 뇌수막염혹은뇌실염의치료에 Submitted : 9 March, 2009, Accepted : 1 May, 2009 Corresponding author : Jin-Hong Yoo, M.D. Department of Internal Medicine, Division of Infectious diseases, Holy Family Hospital, 2 Sosa-Dong, Wonmi-gu, Bucheon-city, Gyunggi-do , Korea Tel : , Fax : jhyoo@catholic.ac.kr 론 주로 carbapenem 등이사용되어왔으나, 이약제에도호전이없을경우에는 polymyxin 계열의 colistin (colistimethate) 을투여해볼수있다. MDR-AB 수막염이나뇌실염에대해 colistimethate 투여로호전된증례들이외국사례들에서는드물게보고된바있으나 (5-9), 국내에서는아직보고된전례가없다. 이에저자들은뇌수술후발생한다제내성 A. baumannii 뇌실염에경막내 colistimethate 를사용하여치료한 1예를경험하였기에보고하는바이다. 증례 37세남자환자가내원당일오전교통사고로인한두부손상후발생한의식저하를주소로내원하였다. 내원당시활력징후는혈압 148/78 mmhg, 맥박 75회 / 분, 호흡 22 회 / 분, 체온 36.0 였고, 의식은혼미하였다. Glasgow Coma Scale (GCS) 은개안반응 2점, 구두반응 3점, 운동반응 5점으로총 10점이었고, 동공은우안 5 mm, 좌안 6 mm 였으며, 각막반사는없었다. 환자의이마좌측부위에는 10 cm 크기의두개골표면이노출된피부손상이있었고, 양측상악동부위의부종과비출혈이관찰되었다. 폐음과심음은정상이었고, 복부촉진에서압통은없었으며, 간, 240 Infection and Chemotherapy : Vol.41, No.4, 2009

비장비대는없었고, 하지부종은관찰되지않았다. 다른피부병변의이상소견보이지않았다. 신경학적검사는정상이었으며, 수막자극증상과병적반사는없었다. 말초혈액검사에서백혈구 10,900/mm 3 ( 중성구 49.7 %), 혈색소 15.6 g/dl, 혈소판 227,000/mm 3, 혈청화학검사에서혈중질소농도 12.7 mg/dl, 크레아티닌 0.

2 비장비대는없었고, 하지부종은관찰되지않았다. 다른피부병변의이상소견보이지않았다. 신경학적검사는정상이었으며, 수막자극증상과병적반사는없었다. 말초혈액검사에서백혈구 10,900/mm 3 ( 중성구 49.7 %), 혈색소 15.6 g/dl, 혈소판 227,000/mm 3, 혈청화학검사에서혈중질소농도 12.7 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 나트륨 142 mmol/l, 칼륨 4.0 mmol/l, 염소 104 mmol/l, 총단백 7.2 g/dl, 알부민 4.8 g/dl, AST 45 IU/L, ALT 28IU/L, ALP 73IU/L, 총빌리루빈 0.6 mg/dl 이었다. 뇌전산화단층촬영상에서우측전두엽의 cm 크기의두개내출혈과좌측전두엽의거대기두증과경막외혈종이관찰되었다. 입원 2병일에감압두개절제술시행하였고, 수술후시행한뇌전산화단층촬영에서우측전두엽의두개내출혈과기두증이거의제거되었다. 환자의의식상태가명료해지고, GCS 15점으로호전되어, 19병일째성형외과에서좌측상악골절에대하여개방성정복및내부고정술을시행하였다. 이후보존적치료유지하며지내던중, 입원 25 병일째환자가수양성비루및두통을호소하여비루액검사를시행하였다. 당시비루색은맑았으며, 단백 32 mg/ dl, 당 53 mg/dl, 적혈구 700개 /mm 3, 백혈구 4개 /mm 3 로뇌척수액비루소견보여, 요추천자시행후배액유지하며경과관찰하기로하였다. 이후에도두통과치통등의증상은호전되지않았고, 입원 33병일째최고 38.6 까지발열을동반하면서맑았던척수액의색이노랗게변하였다. 혈액검사상에서백혈구 20,800/mm 3 ( 중성구 93%), 뇌척수액검사상에서백혈구 7,840개 ( 중성구 89%, 림프구 10%)/mm 3, 적혈구 50개 /mm 3, 단백 638 mg/dl, 당 14 mg/dl 였으며, 다음날부터두개절제술시행한부위의피부가팽창되고, 요추배액관에서농성분비물이배액되어경험적으로 ceftazidime 정주 (ceftazidime 2 g q 8hrs, 6 g/day) 와더불어경막내 vancomycin (vancomycin 500 mg/day) 를투여하기시작하였다. Ceftazidime 정주와경막내 vancomycin 투여후에도척수액검사상에서백혈구수치가 16,000 개 ( 중성구 99 %)/mm 3 로증가하고, 환자의의식저하와지속적인발열, 혼탁한척수액등임상경과가호전되지않았다. 38병일째, 처음발열시에시행하였던뇌척수액배양검사에서 A. baumannii가동정되었고 (Fig. 1), amikacin과 carbapenem 을제외한모든약제에내성을보여 (MIC: amikacin 2, imipenem=2, meropenem=1), meropenem 정주 (meropenem 2 g q 8hrs, 6 g/day) 로항생제를변경하였다. Meropenem 정주후, 의식상태가일시적으로호전되면서뇌척수액상에서백혈구수치가감소하는추세를보였으나정상화되지않았고, 입원 42병일에환자의의식이다시혼미해지면서요추배액관이폐색되어, 다음날뇌실외배액술을시행하였다. 수술중에시행한뇌척수액검사에서백혈구 2,600개 /mm 3 ( 중성구 95%) 로 44병일째부터추가로경막내 amikacin (30 mg/day) 을투여하였다. 경막내 amikacin 투여후, 뇌척수액에서는백혈구수치가 200개이하 /mm 3 로감소하였으나, 의식은여전히혼미상태였고, 상, 하지의근력저하 ( 상지 3/3, 하지 4/2) 가진행되면서 GCS 9점까지감소하였고, 뇌척수액배양검사상에서도여전히 A. baumannii 가동정되었다. 53병일째미열을동반 Figure 1. Gram stain on CSF showed numerous gram negative cocobacilli that were identified as Acinetobacter baumannii (Cerebrospinal fluid, H&E stain, 1,000). MDR-AB Ventricultitis Treated with Colistimethate Vol.41, No.4,

3 Table1.SummaryofAntibioticTreatmentandLaboratoryDatainaPatientwithMultidrug-resistantAcinetobacterbaumanni Ventriculitis CSFglucose(md/dL) CSFprotein(mg/dL) CSFcelcount(/mm 3 ) PMN (%) LYM (%) Culture Antibiotics Dayofadmission HD 29 HD33 HD37 HD44 HD54 HD58 HD (-) A.baumanni A.baumanni A.baumanni A.baumanni (-) (-) Intrathecal IV IV Intrathecal Intrathecal Endof vancomycin meropenem meropenem amikacin+ amikacin+ treatment +IV +Intrathecal colistimethate colistimethate ceftazidime amikacin Abbreviations:CSF,cerebrospinalfluid;PMN,polymorphonuclearcels;Lym,lymphocytes;IV,intravenous 하면서백혈구가 5,000 개 ( 중성구 97%)/mm 3 로증가하고, 뇌전산화단층촬영에서뇌실염소견보여임상적으로모든항생제에대하여내성을보인다고판단하여 meropenem 정주를중지하고, 경막내 colistin (colistimethate sodium 10 mg/day) 을투여하였다. Colistimethate 를투여하고 4일후뇌척수액상에서백혈구수치가 30개이하 / mm 3 로감소하였고, 뇌척수액배양검사상 A. baumannii 가음전화되었으며, 의식상태가명료해지고상, 하지의근력저하도호전되었다 ( 상지 4/4, 하지 4/4). 이후총 2주간경막내 colistimethate 를투여하고치료를종결하였으며, 치료종결이후뇌척수액추적검사에서도더이상의염증소견을보이지않아 75병일에뇌실복강내이음술을시행하고, 126병일에퇴원하였다. 환자의치료에따른임상경과와검사소견의변화과정은 Table 1에요약된바와같다. 고찰본증례는 MDR-AB 균에의해합병된신경외과수술후발생한뇌실염을경막내 colistimethate 을사용하여성공적으로치료한증례이다. MDR-AB 균에의한감염증은주로균혈증이나폐렴등의양상으로나타나지만, 중추신경계감염합병증의형태로발생되는경우는매우드물다 (10). A. baumannii 감염이임상에서심각한문제가되는이유는병원내에서면역력이저하된환자에게서발병하고, 대부분의항생제에내성을나타내기때문이다. β-lactam 항생제를가수분해시키는 class D OXA type enzyme 이나 plasmid-mediated class B metalloenzyme 을발현하거 나, 세포외막의 porin 단백질을소실시킴으로써항생제가세포내로들어가지못하게한다거나, gyra, parc topoisomerase 효소등을변이시킴으로써항생제와결합력을감소시키는등의기전으로내성이발현한다 (11). 이러한균은다른항생제에도이미내성을나타내기때문에항생제선택의폭이좁아지고, 이러한이유로 MDR-AB 감염은높은사망률과이환률을보이게된다. A. baumannii 감염에사용되는단독항생제로는 carbapenem, β-lactamase inhibitor 인 sulbactam, 혹은 tigecycline, polymyxin 등이있으나, 이들중선택적인치료약제로확립된것은아직없는실정이다. A. baumannii 감염의치료에서 carbapenem 은단독으로사용하거나, 혹은 amikacin, rifampin 등과병합하여주로사용하고있으나, 최근들어 ampicillin/sulbactam 혹은 colistin, tigecycline 등의시도로효과적인치료성적들이보고되고있다 (12). Colistin (polymyxin E) 은 Bacillus colistinus 에의해생산되는 polymyxin 항생제로 (13), 개발초기에는신경독성과신장독성등의합병증으로인하여사용되지않았으나, 최근 MDR-AB 감염의치료로다시주목받고있는약제이다 (12). 신경외과수술혹은두부손상으로발생하는병원내세균성수막염의빈도는정확하게알려져있지않으나보고된바로는 % 에서 14.8% 까지다양하며 (14), 사망률은 20-27% 로주로개두술, 뇌실조루술 (ventriculostomy), 뇌실복강단락술 (VP shunt) 등의시술후발생한다 (1). 원내에서발생하는세균성수막염의원인균은주로그람양성균인 Staphylococcus aureus 나 coagulase-negative Staphylococcus 이며, A. baumannii 에의한수막염은그 242 Infection and Chemotherapy : Vol.41, No.4, 2009

4 빈도가많지않다 (14). 본증례의환자는두부외상후발생한뇌내출혈과기두증으로감압두개골절제술을시행받은자로, 22병일까지중환자실에재원한병력을가지고있었다. 입원중뇌척수액비루와발열을동반하였고, 뇌척수액검사를통하여 A. baumannii 가배양되어수술후발생한세균성중추신경계감염으로진단하였다. 처음진단당시시행한뇌척수액배양검사상에서 A. baumannii 가 carbapenem 과 amikacin 에모두감수성을나타내어 carbapenem 정주와 amikacin 경막내투여로치료를시작하였다. 이후추적관찰한뇌척수액검사상백혈구수치는감소하였으나, 배양검사상지속적으로 A. baumannii 가동정되었고, 치료중의식상태의변화와신경학적증상의악화, 발열등이동반되었으며, 다시뇌척수액내백혈구수치도오르는양상을보였다. 따라서, 추적검사로시행한뇌척수액배양검사상에서동정된 A. baumannii 가 carbapenem 에감수성이있었지만, 실제임상적으로는 carbapenem 내성인 A. baumannii 뇌실염으로판단하였고이에항생제의교체가불가피하였다. 이후 colistimethate 로변경하여경막내투여를실시하였고, Table 1에도시된바와같이성공적으로치료되었다. Colistin (polymyxin E) 은 colistin sulfate와 colistimethate sodium 의두가지형태로생산되며, 체내의간, 폐, 신장, 뇌, 심장, 근육등의여러조직세포의인지질과결합하여작용하고, 결합력이강할수록강한살균력을가진다. 본증례에서사용한 colistimethate sodium 은 colistin 을 sulfomethylation 하여세포막과의결합력을약화시킴으로서약독화하여정주, 근주, 경막내투여등의비경구투여가가능하게한제제이다 (15, 16). 또한, colistin 은뇌혈관장벽을거의통과하지못하여정맥주사시뇌척수액에도달하는 colistin 의비율은혈액내농도의 25% 정도이다 (17). 따라서, 경막내로투여하였을때적은농도로같은치료효과를나타낼수있으며부작용도적다. 본증례에서는 colistimethate sodium 10 mg을경막내로 2주간투여하였으며, 투여중신경학적독성이나신장독성은없었다. MDR-AB 로인한중추신경계감염에서경막내혹은정맥내 colistimethate 투여는효과적인대체항생제라할수있다. MDR-AB 에의한중추신경계감염을경막내 colistin으로치료한예는국외에서는몇차례보고가있으나 (5-9), 국내에서 colistimethate 로치료한증례는보고된적이없었다. 이에저자들은 MDR-AB 에의한뇌실염에경막내 colistimethate 를사용한치험례를보고하는바이다. References 1) Bergogne-Bérézin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 9:148 65, ) Blot S, Vandewoude K, Colardyn F. Nosocomial bacteremia involving Acinetobacter baumannii in critically ill patients: a matched cohort study. Intensive Care Med 29:471 5, ) Jawad A, Heritage J, Snelling AM, Gascoyne-Binzi DM, Hawkey PM. Influence of relative humidity and suspending menstrua on survival of Acinetobacter spp. on dry surfaces. J Clin Microbiol 34:2881 7, ) Fournier PE, Richet H. The epidemiology and control of Acinetobacter baumannii in health care facilities. Clin Infect Dis 42:692 9, ) Fernandez-Viladrich P, Corbella X, Corral L, Tubau F, Mateu A. Successful treatment of ventriculitis due to carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii with intraventricular colistin sulfomethate sodium. Clin Infect Dis 28:916 7, ) Vasen W, Desmery P, Ilutovich S, Di Martino A. Intrathecal use of colistin. J Clin Microbiol 38:3523, ) Ho YH, Wang LS, Chao HJ, Chang KC, Su CF. Successful treatment of meningitis caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii with intravenous and intrathecal colistin. J Micobiol Immunol Infect 40:537-40, ) Katragkou A, Roilides E. Successful treatment of multidrug resistant Acinetobacter baumannii central nervous system infections with colistin. J Clin Microbiol 43:4916-7, ) Ng J, Gosbell IB, Kelly JA, Boyle MJ, Ferguson JK. Cure of multiresistant Acinetobacter baumannii central nervous system infections with intraventricular or intrathecal colistin: case series and literature review. J Antimicrob Chemother 58: , ) Seifert H, Richter W, Pulverer G. Clinical and bacteriological features of relapsing shunt-associated meningitis due to Acinetobacter baumannii. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 14:130 4, ) Bonomo RA, Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 43(Suppl 2):49 56, ) Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug-re- MDR-AB Ventricultitis Treated with Colistimethate Vol.41, No.4,

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