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우리 범
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1 DOI: /trd ISSN: (Print)/ (Online) Tuberc Respir Dis 2009;67: CopyrightC2009. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. 다제내성 Acinetobacter baumannii 에의한인공호흡기연관페렴에서 Colistin 단독요법과시험관내상승작용에근거한병합요법간의효능비교 울산대학교의과대학서울아산병원 1 호흡기내과학교실, 2 진단검사의학교실장항제 1, 김미나 2, 이광하 1, 홍상범 1, 임채만 1, 고윤석 1 Original Article The Comparative Efficacy of Colistin Monotherapy and Combination Therapy Based on in vitro Antimicrobial Synergy in Ventilator-associated Pneumonia Caused by Multi-drug Resistant Acinetobacter baumannii Hang Jea Jang, M.D. 1, Mi-Na Kim, M.D. 2, Kwangha Lee, M.D. 1, Sang-Bum Hong, M.D. 1, Chae-Man Lim, M.D. 1, Younsuck Koh, M.D. 1 Departments of 1 Pulmonary and Critical Care Medicine, 2 Laboratory Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Background: Ventilator-associated pneumonia caused by multi-drug resistant Acinetobacter baumannii has been increasing and growing as a threat in intensive care units. Limited therapeutic options have forced clinicians to choose colistin with or without combination of other antibiotics. We tried to compare the effectiveness between colistin monotherapy and combination therapy based on in vitro synergistic tests. Methods: From January 2006 to December 2007 in medical ICU of a tertiary care hospital in Korea, We reviewed the medical records of patients treated with intravenous colistin due to ventilator-associated pneumonia caused by multi-drug resistant Acinetobacter baumannii. Results: A total of 41 patients were analyzed. 22 patients had been treated with colistin monotherapy and 19 patients with colistin and combination antibiotics that were found to have in vitro synergistic effects. Baseline characteristics were similar in both groups but the mean duration of colistin administration was significantly longer in the combination group (19.1±11.2 days vs. 12.3±6.8 days, p=0.042). There were no significant differences in outcome variables between the two groups. Conclusion: Combination treatment based on the in vitro antimicrobial synergy test did not show better outcomes compared with colistin monotherapy in VAP caused by multi-drug resistant A. baumannii. Key Words: Colistin, Acinetobacter baumannii, Multi-drug Resistance, Ventilator associated pneumonia, in vitro antimicrobial synergy 서 론 Address for correspondence: Younsuck Koh, M.D., Ph.D. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1, Pungnap 2-dong, Songpa-gu, Seoul , Korea Phone: , Fax: yskoh@amc.seoul.kr Received: Jun. 22, 2009 Accepted: Aug. 28, 2009 중환자실에서다제내성균주에의한인공호흡기연관폐렴 (ventilator Associated Pneumonia) 은중환자들에게심각한위협이되고있다. 또한다제내성균주는중환자실에서종종신속확산을유발하기도한다 1,2. 다제내성 Acinetobacter baumannii은최근 20여년간메치실린내성포도알구균과다제내성녹농균과같이인공환기연관 212

2 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 67. No. 3, Sep 폐렴의흔한원인균이었다. A. baumannii는호기성그람음성간균으로다양한환경에서생존하며집락을형성한다. A. baumannii는거의모든항생제에내재성혹은획득내성을보일수있어후기인공환기연관폐렴을일으킬경우항생제선택이제한되며사망률은 50 70% 에이른다 3. 폐렴연관사망률은적절한항생제가적시에투여되지않을경우증가되는데 4,5 우리나라에서도 carbapenem 계항생제에내성을갖는다제내성 A. baumannii 균주가병원성폐렴의중요한원인균이되었다 이러한다제내성균주들로인해과거에신독성과신경독성으로인해사용이중단되었던 polymyxin 계열의항생제인 colistin이주목을받게되었다. Colistin 은다제내성 A. baumannii 균주에유일한감수성을보이는경우가많아최근사용이급증하고있다. Colistin 의효능은감염증의종류마다다양하다. 다제내성 A. baumannii 인공호흡기연관폐렴에대한치료성공률은약 50% 정도로보고되고있으나 3,11, 아직까지많은환자수를대상으로한통제된임상연구는적은실정이다. 다제내성그람음성균치료에서항생제병합요법의목적은두항생제의병합으로상승효과를유도하고각항생제의부작용을줄이며치료도중내성발현을예방하는데에있다. 특히감수성항생제가극도로제한된이른바 전내성 (pan-drug resistant) 균주라면, 단독으로는내성을보여사용할수없더라도병합요법으로두약제간의상승효과가있다면이또한한가지치료선택이될것이다. 하지만현재까지여러감염증에서항생제의상승작용을이용한병합요법의이로움이입증된적응증은그리많지않다. 시험관내에서의상승작용이항상실제임상에서치료성적의상승과일치하지않는것이이러한시도의제한점이다. 다제내성 A. baumannii 감염증에서 colistin을중심으로한여러항생제조합이시도되어왔지만대부분시험관내시험과동물실험자료들이고현재까지실제임상보고는매우제한적이다. 최근몇몇연구들에서 carbapenem, rifampin, sulbactam, minocycline 등의약제들이 colistin 과시험관내상승작용을보여준바있고 12-14, Motaouakkil 등 15 은 colistin 에 rifampin 을병합하여 16명의인공환기연관폐렴환자들을성공적으로치료하였다고보고하였다. 이에본연구는한대학병원의내과계중환자실에서다제내성 A. baumannii에의한인공호흡기연관폐렴으로진단받고 colistin 을포함한화학요법으로치료받은환자들의의무기록을후향적으로분석하여 colistin 의효능및 부작용을평가하였다. 또한, 본연구에서는 colistin 단독으로치료한군과시험관내상승작용검사결과에근거한병합요법으로치료한군간에치료성적의차이가있는지도비교하였다. 대상및방법 1. 대상환자 2006년 1월 1일부터 2007년 12월 31일까지한내과계중환자실에서다제내성 A. baumannii에의한인공호흡기연관폐렴으로진단받고 colistin 으로치료받은 53명환자들의의무기록을후향적으로분석하였다. Colistin 은정주요법, 분무요법, 또는정주요법과분무요법이동시에투여되었는데정주요법으로최소 72시간이상투여된증례들만포함하였고, 분무요법단독으로만투여받은환자는제외하였다. 병합요법투여군의기준은 colistin 과시험관내상승작용을보인다른항생제를최소 5일이상또는치료기간의 50% 이상병합사용했던증례로제한하였다. 연구기간동안총 59명의환자들이 colistin 단독또는병합요법으로치료받았는데이중 colistin 을분무요법단독으로만투여받은 12명은제외하였고, 다제내성 A. baumannii가폐렴의원인균일가능성이높지않은 possible 과 less likely 로각각분류된 4명과 2명의증례도분석에서제외하였다. 분석에포함된 41명의환자들중 28명의환자들에서는담당의의의뢰에따라 colistin 감수성검사및 이중디스크확산법 에의한시험관내상승작용검사가시행되었다. 검사시행여부에관계없이시험관내상승작용을보인항생제의추가여부는담당의의판단에따라이루어졌으며시험관내상승작용에근거한 colistin 과다른항생제의병합요법을시행받은환자들은 41명중 19명이었고나머지 22명에게는 colistin만이투여되었다. 2. 다제내성 Acinetobacter baumannii 균주의정의 A. baumannii 균주가배양될때기본적인감수성검사에포함되는항생제들중, 녹농균에대해항균력을보이는 6가지 전통적항생제 (antipseudomonal penicillins, cephalosporins, carbapenems, monobactams, quinolones, aminoglycosides) 에모두또는최소한두가지이상에내성을보이는경우로정의하였다. 3. Colistin 제형과용량, 투여방법대상환자들은 colistimethate sodium (Colistimethate R, 213

3 HJ Jang et al: The efficacy of colistin combination therapy in MDR Acinetobacter baumannii Huh medical, Seoul, Korea) 을투여받았다. 정상신기능을가진경우 2.5 mg/kg의용량을 12시간마다정주하였다. 신기능저하나신대체요법을시행중인환자는 제조사의지침 (Coly-Mycin M parenteral. Bristol, TN: Monarch Pharmaceuticals, 2003) 에따라용량을조절하여투여받았다. 추가로분무요법으로 colistin 을투여받은경우는같은제형의약제를저용량제트분무기를이용하여 1회 75 mg씩하루 2 3회분무투여받았다. 4. 인공호흡기연관폐렴의정의 폐렴의발생이인공환기시작후 48시간이지난시점에서흉부방사선사진에서새로발생한폐침윤이있고다음중 2개이상을만족할때인공호흡기연관폐렴으로정의하였다. 1) 체온이 38 o C 이상이거나 36 o C 미만일때 2) 백혈구수가 11,000/mm 3 이상이거나 4,000/mm 3 미만일때 3) 화농성의기관내흡인물이배출되는경우 5. A. baumannii 에의한인공호흡기연관폐렴의진단기준 기관분비물검체에서 A. baumannii 가배양될때단순집락형성과진성감염의감별이어려워임상소견 ( 담당의의판단 ) 과미생물검사결과에따라 definite, probable, possible, less likely 의네가지로분류하였고 definite 와 probable 에해당하는증례들만분석에포함시켰다. 본연구에서는다음과같이정의하였다. 1) Definite 임상적으로담당의가 A. bumannii에의한폐렴으로판단했던증례이면서다음중하나에해당할때로정의한다. (1) 단 1회만배양되었더라도기관지내시경으로획득한검체에서균의단위집락수가 10 4 CFU/mL 이상일때 (2) 두가지이상의균주가같이배양되었으나기관폐포세척액검체로 10 4 CFU/mL 이상 A. baumannii가배양된경우 (3) 폐렴의임상소견이있었던시기에채취된기관내흡인객담검체에서 A. baumannii 가단독균주로두번이상반복하여배양되고그람염색결과도 gram negative coccobacilli 또는 gram negative bacilli를보이면서정량배양인경우 10 5 CFU/mL 이상, 반정량인경우중등도이상의집락수를보일때 2) Probable 임상적으로도담당의가 A. baumannii에의한폐렴으로판단했던증례이면서다음중하나에해당할때로정의한다. (1) 폐렴의임상소견이있었던시기에채취된기관내흡인검체로부터두가지이상의균주가교대로또는동시에배양되었으나 A. baumannii가반복적으로배양되었으며그람염색이일치하고정량적으로단위집락수가 10 5 CFU/mL 이상일때 ( 반정량검체인경우는중등도이상 ) (2) 기관내흡인검체로 1회만배양되었으나그람염색이일치하고정량적으로단위집락수가 10 5 CFU/ ml 이상일때 3) Possible 폐렴의임상소견이있었던시기에채취된검체로부터 A. baumannii 이외의다른균주가교대로또는동시에배양되었으나그람염색결과가 A. baumannii와일치하지않거나정량적으로단위집락수가높지않아 (<10 5 CFU/ ml) 단순집락과진성감염증과의구별이어려운경우로정의한다. 4) Less likely 담당의의임상적판단에의해 colistin 이투여되었지만미생물검사결과가 A. baumannii에의한인공호흡기연관폐렴으로진단하기에부적절했던경우로, 1회기관내흡인검체에서두가지이상의균주가배양되었거나그람염색결과가맞지않을때등으로정의한다. 6. 항생제감수성검사및이중디스크확산법에의한시험관내상승작용검사 본원에서는 colistin 에대해서초기에정례적인항생제감수성검사가시행되지않았다. 시험관내상승작용검사가의뢰된증례들에대해서만배양된검체로부터균주를다시계대배양하여 colistin, minocycline 등의비전통적인항생제 (non-traditional agent) 들을포함한감수성검사가시행되었다. 본원의경우 colistin, rifampin, minocycline, azithromycin, amikacin, gentamycin, arbekacin, imipenem, trimethoprim/sulfamethoxazole, ciprofloxacin, levofloxacin 등의항균제에대해 Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) 의기준에따라서한천희석법으로최소억제농도를측정하였다 16,17. 이중디스크확산법검사전디스크확산법을실시하여억제대의직경을측정하였고디스크주변억제대가서로겹치지않게배치한후이중디스크확산법을시행하였다. 배지는 Mueller- 214

4 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 67. No. 3, Sep Hinton 한천배지를사용하였고 CLSI 디스크확산법조건에맞추어균액을접종하였고 35 o C 항온기에하룻밤배양후두디스크사이에서상승효과에의한억제대의확장현상이관찰되면양성으로판정하였다 18. Minocyclinecolistin, colistin-cefoperazone/sulbactam, minocyclinecefoperazone/sulbactam, cefoperazone/sulbactam-trimethoprim/sulfamethoxazole, colistin- trimethoprim/sulfamethoxazole 등이상승작용검사에흔히사용된항생제조합이다. 7. 폐렴치료성적판정의분류와기준 1) 완치임상소견과방사선소견이모두호전되고미생물적균음전이되어야한다. 또한기관삽관발관이나중환자실로부터의퇴원이가능했던경우로정의한다. 2) 호전임상소견과방사선소견의호전을보여담당의의판단에의해항생제중단이가능했던경우로정의한다. 임상적호전으로항생제치료종료후한달이내에 A. baumannii 에의한폐렴재발이없었으나미생물적균음전에성공하지못한경우도 호전 으로분류한다. 3) 치료실패임상소견또는방사선소견이악화를보이면서활성감염의소견이지속되는경우로정의한다. 4) 불명확 (indeterminate) 위의분류소견에해당되지않는경우로정의한다 ( 치료반응을평가하기전다른원인으로사망했거나중도퇴원등 ). 위의네가지중 완치 와 호전 을더하여 치료성공 으로정의하였다. 8. 주요부작용의정의 1) 신독성투여기간동안혈청 creatinine 이기저치보다 1 mg/dl 이상증가하거나추정사구체여과율이 50% 이상감소하는경우, 또는신대체요법을필요로하는경우등을신독성이발생한것으로정의한다. 2) 신경독성투여기간동안다른원인으로설명되지않는호흡곤란, 무호흡또는호흡근이나다른부위의현저한근력약화나감각이상이발생한경우로정의한다. 9. 통계분석 통계학적분석은 SPSS 프로그램 (SPSS 14.0 K for Window, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을사용하였다. 연속변수는평균과표준편차를계산하고독립표본 t 검정을이용하여분석하였고명목변수는카이제곱검정과피셔의정확확률검정법을이용하여분석하였다. p값은 0.05 미만인경우를통계적으로유의하게간주하였다. 1. 항생제감수성검사 결 분석에포함된 41 명의환자들중 38 명은진단당시부터 Table 2. The common antimicrobial combination showing synergistic effect by in vitro double disk synergy test Antimicrobial combination 과 % positive synergy cases Colistin - cefoperazone/sulbactam 44.4 (12/27) Colistin - minocycline 76.9 (20/26) Minocycline - cefoperazone/sulbactam 88.9 (24/27) Table 1. Additional susceptibility results of the antibiotics involved in synergy test (n=28) No. of No. of Antibiotics susceptible intermediate or strain resistant strain Colistin 26 2 Cefoperazone/sulbactam 2 26 Minocycline 25 3 Trimethoprim/sulfamethoxazole 2 26 Table 3. Antimicrobial combination patterns in colisitn+ synergistic antibiotics group (n=19) Antimicrobial combination No. of patients Colistin+cefoperazone/sulbactam 9 or ampicillin/aulbactam Colistin+minocycline 3 Colistin+cefoperazone/sulbactam 5 +minocycline Colistin+cefoperazone/sulbactam 2 +TMP/SMX 215

5 HJ Jang et al: The efficacy of colistin combination therapy in MDR Acinetobacter baumannii 통상적으로시행되는모든전통적인항생제에 (colistin, minocycline 등을제외한 ) 대해내성 (intermediate susceptibility도포함 ) 을보였다. 나머지 3명에서는 aminoglycoside 계 (tobramycin, amikacin) 항생제에만감수성을보였다. 배양된다제내성 A. baumannii 균주를계대배양하여시행한항생제감수성검사에서 colistin은총 28예중 26예에서감수성을보였고 2예에서는내성을나타냈다. Minocycline 은 28예중 25예에서감수성을보인반면 cefoperazone/sulbactam 은 28예중 2예에서만감수성을나타냈고나머지 26예는내성으로보고되었다 (Table 1). 2. 시험관내상승작용검사 Minocycline-cefoperazone/sulbactam 조합이 88.9% (24/27) 로시험관내상승작용양성빈도가가장높았고 colistin-minocycline 조합은 76.9% (20/26), colistin-cefoperazone/sulbactam 조합은 44.4% (12/27) 였다 (Table 2). Colistin-cefoperazone/sulbactam 조합이가장흔히환자에게사용된병합요법조합이었고 (7/16) 그다음으로는 colistin-cefoperazone/sulbactam-minocycline의 3제조합이었다 (5/16) (Table 3). Table 4. Comparison of baseline characteristics between two groups Colistin+synergistic Characteristics Colistin only (n=22) p-value antibiotics (n=19) Age, years 62.5± ± Male gender (%) 12 (75.0) 13 (68.4) APACHE II score, on ICU admission 26.7± ± APACHE II score, on treatment 27.8± ± CPIS on VAP diagnosis 8.5± ± Characteristics at VAP onset Leukocyte, 10 3 /mm ± ± CRP, mg/dl 14.3± ± Creatinine, mg/dl 1.1± ± Previous* carbapenem use ( 5 days) Previous use of more than two broad spectrum antibiotics ( 5 days) Previous immunosuppressive treatment Underlying malignant neoplasm Duration of colistin administration, days 12.3± ± ICU: intensive care unit; CPIS: clinical pulmonary infection score; VAP: ventilator-associated pneumonia. *Previous: less than 4 weeks before onset of MDR A. baumannii ventilator-associated pneumonia. Table 5. Outcomes of total patients and comparison between two groups Variables Total patients Colistin only Colistin+synergistic (n=41) (n=22) antibiotics (n=19) p-value Duration of MV, days 51.1± ± ± ICU stay, days 55.3± ± ± Treatment success, n (%) 18 (43.9) 8 (36.4) 10 (52.6) ICU mortality, n (%) 24 (58.5) 14 (63.6) 10 (52.6) Hospital mortality, n (%) 25 (61.0) 14 (63.6) 11 (57.9) Pneumonia related mortality, n (%) 19 (46.3) 12 (54.5) 7 (36.8) Microbiological eradication, n (%) 12 (29.3) 6 (27.3) 6 (31.6) ICU: intensive care unit. 216

6 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 67. No. 3, Sep Table 6. Incidence of de novo nephrotoxicity after administration of colistin 고 찰 Colistin Colistin Total only +synergistic patients (n=22) antibiotics (n=19) (n=41) De novo nephrotoxicity, (39.0) n (%) No nephrotoxicity, (36.6) n (%) Pre-existing renal failure, (24.4) n (%) 3. Colistin 단독치료군과병합요법군의기초자료특성 총 41명의환자들중 colistin 단독치료군이 22명, 병합요법군은 19명이었다. 양군간에나이, 성별등의인구학적특성의차이는없었고, 입원당시와인공환기연관폐렴발생시점에측정한 APACHE II 점수등에서도유의한차이는없었다. 하지만 colistin 총투여기간은 12.3±6.8 일과 19.1±11.2일로병합요법군에서유의하게 (p=0.042) 길었다 (Table 4). 4. 치료성적 전체환자의치료성공률은 41명중 18명으로 43.9% 였다 (Table 5). 양군간에치료성공률 ( 단독요법군 : 36.4%, 병합요법군 : 52.6%) 및병원사망률, 중환자실사망률, 중환자실재원기간, 인공환기적용기간등에서통계적으로유의한차이는없었다. 균음전율은단독요법군에서 22.7% 병합요법군에서 31.6% 로나타났다. 5. 부작용 - 신독성및신경독성 총 41명중 10명은 colistin 투여전부터신부전 ( 만성또는급성 ) 상태였기때문에신독성발생여부를평가할수없었고 16명 (39%) 에서치료도중신독성이발생하였다. 치료시작에서신독성발생시점까지의기간은평균 8.3±4.1 (4 18) 일이었다. 양군간에신독성발생빈도의차이는없었다 (Table 6). 신독성이발생한대부분의환자들은 colistin 투여경로를정주용법에서분무요법으로변경하여지속하였고모든환자들에서신독성은 colistin 정주중단후회복을보였다. Colistin 에의한신경독성발생여부는인공호흡기를적용중이었기때문에제대로평가되기어려웠지만분석에참여된증례들중특별히의심되는증례는없었다. 지금까지 A. baumannii 인공호흡기연관폐렴에대한 colistin 치료성적에대한자료는많지않고, 다양한기준과적은환자수의후향적연구가대부분으로 colistin 의효능을평가하기에는충분하지않다. 본연구역시후향적분석의한계를갖고있으며전체연구대상자의치료성공률은 43.9% 이었다. 1999년 Levin 등 19 의다제내성 Pseudomonas aeruginosa 와 A. baumannii에의한여러병원내감염증에대한 colistin 의치료보고에따르면다른부위감염증의높은치료성공률 ( 전체 58%) 에비해폐렴에서는 25% (20명중 5명 ) 의치료성공률이었다. 이후 2003년 Garnacho-Montero 등 3 이 57% 의치료성공률을보고하였다. Pseudomonas aeruginosa 균주가같이포함된자료이기는하나외국의몇몇자료에서보고한 50 70% 정도의치료성공률에비하면 20,21 본연구결과의치료성적은낮은편이다. 이는대상환자들의차이에서기인할것으로사료된다. 본연구의병원내사망률은 61.0% 로 Garnacho- Montero의보고 (61.9%) 와비슷하였다. 본연구에서치료성공률에비해균음전율이더낮은 (43.9% 와 29.3%) 것이일부환자들에서 A. baumannii 가실제폐렴의원인병원균이었는지의문이제기될수있다. 단순집락과진성감염증의감별이어려울수있는 A. baumannii의특성을고려하여본연구에서는연구방법에기술한대로임상적, 미생물검사상의기준을만들어단순집락과감별이애매한증례들을배제하고자하였다. 연구대상자들중 A. baumannii 에의한인공호흡기연관폐렴으로담당의가판단하여 colistin 을투여했지만후향적분석에서 possible 과 less likely 로분류된 6예는분석에서제외하였다. 전체환자에서치료성공으로분류한 18명의환자중 8명은 완치 로분류되었고이들은모두임상적호전과함께균음전에성공하였다. 호전 으로분류된나머지 10명중 6명은임상적호전으로 A. baumannii에대한항생제치료중단이가능했으나치료중단후에도균집락이지속되었다. 이환자들에서인공환기연관폐렴진단의한지표인 clinical pulmonary infectious score 점수는모두 6점이상이었고 2회이상반복적으로기관내흡인검체에서 A. baumannii가단독균주로배양되었다. 따라서폐렴의다른원인병원균의가능성은낮을것으로사료되며유효한치료반응을보였으나호흡기내균의집락이지속되었던증례들로판단하였다. A. baumannii 균주의내성양상은나라와지역그리고 217

7 HJ Jang et al: The efficacy of colistin combination therapy in MDR Acinetobacter baumannii 병원마다다양한것으로알려져있다. 본연구대상자들의경우 aminoglycoside 에감수성을보였던 3예를제외하면사용가능한전통적인항생제들에대해서모두내성을보였다. A. baumannii의경우 carbapenem 에내성을보이면 β-lactam, aminoglycoside, quinolone 등과같은전통적항생제에내성을갖게되므로 carbapenem 내성은 다제내성 과동의어처럼쓰이고있다. 이에비해다제내성균주에비교적감수성률이높은 colistin, sulbactam, minocycline, tigecycline 등은 비전통적 항생제로분류하고있다. Colistin 을제외한모든항생제에내성을보이거나 비전통적 항생제중한가지이상에내성일때이른바 전내성 (pan-drug resistance) 이라정의하고있다. 본연구대상자들에서분리된균주는대부분이러한양상을나타내었고통상적으로감수성검사가시행되는모든항생제에내성을보였다. 이러한 전내성 균주를계대배양하여 비전통적항생제 를포함한감수성검사를시행했을때 colistin 에는 92.9% (26/28) 에서감수성을보였다. 또한다제내성그람음성균감염증에통상적으로잘사용하지않던 minocycline도 89.3% (25/28) 의감수성을나타냈다. 이두가지약제들은전내성균주에단독치료제로서선택가능함을시사하였다. Minocycline 은다른연구자료에서도비슷하게높은시험관내감수성을보고해왔으나실제임상에서사용보고는거의없는실정이다. 적은수의증례모음이지만 minocycline 또는 doxycycline 단독으로다른항생제에전부내성인 A. baumannii 인공호흡기연관폐렴을성공적으로치료했다는 2개의보고가있었다 22,23. Minocycline과같은 tetracycline 계열인 tigecycline이최근개발되었고다제내성 A. baumannii 에높은감수성을보여 colistin 과마찬가지로최근많이시도되고있다. 아직까지 colistin 의감수성은높다고알려져있으나이미일부보고에서내성발생이알려졌으며본원의감수성자료에서도나타났듯이처음치료를시작한 2명의환자에서도초기배양균주에서내성으로판정되었다. 이런균주의경우이론적으로는단독으로감수성이없는약제일지라도병합함으로써상승효과를기대할수있고시험관내검사에서상승작용이관찰되는여러조합이제시되었다. 본연구에서병합용법에사용된약제들이 colistin 투여시작일과동시에투여되지못하고대부분시험관내상승작용검사를위한수일간의기간이지난후투여되었다. 시험관내상승작용검사를시행하고도실제로는 colisitn 단독으로만투여하기도하였고, 치료초기에는 colistin 단독으로사용하다가임상적호전을보이지않아치 료경과중에시험관내상승작용을보였던약제를추가하기도하였다. 양군간에 APACHE II 점수로나타낸중증도의차이는없었지만병합요법군에서항생제투여기간이유의하게길었다는결과를고려하면병합요법군의상당수환자들에서초기 colistin 단독투여에치료반응이미흡하다고판단하고병합요법을택했을가능성이있다. 이러한 선택바이어스 (selection bias) 의가능성과양군의환자수가두군간성적의차이를보기에는충분하지못했으며병합용법의효용성비교에사용된약제가한가지가아니라는점또한분석의제한요소들로고려되었다. 시험관내상승작용검사에근거하지않은한후향적연구에서는 colistin 단독투여군과 meropenem 과병합투여한군간에비슷한치료성적을보인반면사망률은병합투여군에서오히려더높아 24 무분별항생제병합요법은오히려해가될수있음을시사하였다. 신독성은 colistin 의대표적인부작용으로최근문헌에는 8 36% 정도로나타났으며생존자들에서비가역적신손상이보고된적은없었다 3,20,21. 본연구에서신독성발생률은 39% 이었고비가역적신손상을보인생존자는없었으나상당수환자들이신독성이발생한후 colistin 정주를중단하고분무요법으로변경하여투여를지속하였다. 요약하면, 다제내성또는전내성 (pan-drug resistant) A. baumannii에의한인공호흡기연관폐렴치료에서현재까지 colistin 은선택할수있는약제이며또한아직까지사용경험이많지않지만감수성이높게나타난 minocycline 이또하나의대체약제로서가능성이있다. 균주배양을통한항생제감수성검사와시험관내상승작용검사에따른항생제병합요법이본연구에서는추가적인이득이없었다. 참고문헌 1. Pournaras S, Markogiannakis A, Ikonomidis A, Kondyli L, Bethimouti K, Maniatis AN, et al. Outbreak of multiple clones of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates expressing OXA-58 carbapenemase in an intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2006; 57: Wilks M, Wilson A, Warwick S, Price E, Kennedy D, Ely A, et al. Control of an outbreak of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii-calcoaceticus colonization and infection in an intensive care unit (ICU) without closing the ICU or placing patients in isolation. Infect Control Hosp Epidemiol 2006;27:

8 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 67. No. 3, Sep Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jiménez-Jiménez FJ, Barrero-Almodóvar AE, García-Garmendia JL, Bernabeu-WittelI M, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003;36: Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Fernández-Hinojosa E, Aldabó-Pallás T, Cayuela A, Marquez-Vácaro JA, et al. Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia: epidemiological and clinical findings. Intensive Care Med 2005;31: Lortholary O, Fagon JY, Hoi AB, Slama MA, Pierre J, Giral P, et al. Nosocomial acquisition of multiresistant Acinetobacter baumannii: risk factors and prognosis. Clin Infect Dis 1995;20: Oh SJ, Lee SU, Hwang HY, Bae IK, Jo HS, Lee BH, et al. Prevalence of class A extended-spectrum beta-lactamases in clinical isolates of acinetobacter baumannii and pseudomonas aeruginosa. Korean J Lab Med 2006; 26: Park AJ, Hong HR. Evaluation of methods for detection of antimicrobial resistance of Acinetobacter baumannii to Imipenem. Korean J Lab Med 2003;23: Lee K, Lee HS, Jang SJ, Park AJ, Lee MH, Song WK, et al. Antimicrobial resistance surveillance of bacteria in 1999 in Korea with a special reference to resistance of enterococci to vancomycin and gram-negative bacilli to third generation cephalosporin, imipenem, and fluoroquinolone. J Korean Med Sci 2001;16: Hong SG, Lee J, Yong D, Kim EC, Jeong SH, Park YJ, et al. Antimicrobial resistance of clinically important bacteria isolated from 12 hospitals in Korea. Korean J Clin Microbiol 2004;7: Lee H, Kim CK, Lee J, Lee SH, Ahn JY, Hong SG, et al. Antimicrobial resistance of clinically important bacteria isolated from 12 hospitals in Korea in 2005 and Korean J Clin Microbiol 2007;10: Rios FG, Luna CM, Maskin B, Saenz Valiente A, Lloria M, Gando S, et al. Ventilator-associated pneumonia due to colistin susceptible-only microorganisms. Eur Respir J 2007;30: Yoon J, Urban C, Terzian C, Mariano N, Rahal JJ. In vitro double and triple synergistic activities of Polymyxin B, imipenem, and rifampin against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Song JY, Kee SY, Hwang IS, Seo YB, Jeong HW, Kim WJ, et al. In vitro activities of carbapenem/sulbactam combination, colistin, colistin/rifampicin combination and tigecycline against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 2007;60: Tan TY, Ng LS, Tan E, Huang G. In vitro effect of minocycline and colistin combinations on imipenem-resistant Acinetobacter baumannii clinical isolates. J Antimicrob Chemother 2007;60: Motaouakkil S, Charra B, Hachimi A, Benslama A. Nosocomial pneumonia caused by multiresistant Acinetobacter baumanii treated by colistin and rifampicin. Ann Fr Anesth Reanim 2006;25: Sung H, Choi SJ, Yoo S, Kim MN. In vitro antimicrobial synergy against imipenem-resistant Acinetobacter baumannii. Korean J Lab Med 2007;27: National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-sixth edition, M7-A6. Wayne: National Committee for Clinical Laboratory Standards; National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-sixth edition, M2-M8. Wayne: National Committee for Clinical Laboratory Standards; Levin AS, Barone AA, Penco J, Santos MV, Marinho IS, Arruda EA, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;28: Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, Athanasiou M, Koutsoukou A, Alamanos I, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant Gramnegative bacilli in critically ill patients. Crit Care 2003; 7:R Kasiakou SK, Michalopoulos A, Soteriades ES, Samonis G, Sermaides GJ, Falagas ME. Combination therapy with intravenous colistin for management of infections due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria in patients without cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Wood GC, Hanes SD, Boucher BA, Croce MA, Fabian TC. Tetracyclines for treating multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 2003;29: Holloway KP, Rouphael NG, Wells JB, King MD, Blumberg HM. Polymyxin B and doxycycline use in patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections in the intensive care unit. Ann Pharmacother 219

9 HJ Jang et al: The efficacy of colistin combination therapy in MDR Acinetobacter baumannii 2006;40: Falagas ME, Rafailidis PI, Kasiakou SK, Hatzopoulou P, Michalopoulos A. Effectiveness and nephrotoxicity of colistin monotherapy vs. colistin-meropenem combination therapy for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. Clin Microbiol Infect 2006;12:

112 성흥섭 최수진 유수진외 1 인 균제에내성이며다른여러항균제에도내재성혹은획득내성을지니고있기때문에치료항균제선택범위가매우좁다 [3, 4]. Imipenem은세포외막의 porin을잘투과하고, penicillin-binding protein (PBP) 과의친화도와 -lac

112 성흥섭 최수진 유수진외 1 인 균제에내성이며다른여러항균제에도내재성혹은획득내성을지니고있기때문에치료항균제선택범위가매우좁다 [3, 4]. Imipenem은세포외막의 porin을잘투과하고, penicillin-binding protein (PBP) 과의친화도와 -lac 대한진단검사의학회지제 27 권제 2 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27:111-7 원저 임상미생물학 Imipenem 내성 Acinetobacter baumannii에서항균제병합요법의시험관내상승작용검사 성흥섭 최수진 유수진 김미나 울산의대서울아산병원진단검사의학과 In vitro Antimicrobial Synergy against Imipenem-Resistant