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1 한국단일병원내과계중환자실에서발생한 Acinetobacter baumannii 균혈증의위험인자 : 환자-대조군연구 연세대학교대학원 의학과 김송이

2 한국단일병원내과계중환자실에서발생한 Acinetobacter baumannii 균혈증의위험인자 : 환자-대조군연구 지도교수박무석 이논문을석사학위논문으로제출함 2010 년 6 월 연세대학교대학원 의학과 김송이

3 김송이의석사학위논문을인준함 심사위원박무석인 심사위원강영애인 심사위원윤상선인 연세대학교대학원 2010 년 6 월

4 감사의글 먼저부족하지만늘격려해주시고, 이끌어주셨던지도교수박무석선생님께감사인사를올리고싶습니다. 본연구를시작하고, 진행하는데있어서선생님의지도가절대적이었다고생각됩니다. 그리고심사위원이신강영애선생님과윤상선선생님께도감사인사를올립니다. 선생님들의지도와의견이아니었으면논문이완성되기어려웠을것입니다. 더불어항상아낌없는지원과지도를해주시는장준선생님, 김세규선생님, 김영삼선생님께도감사인사를올립니다. 끝으로언제나무한한지지와사랑을보내주며믿어주는양가부모님들과남편, 동생에게사랑과감사를보냅니다. 김송이씀

5 < 차례 > 국문요약 1 Ⅰ. 서론 5 II. 재료및방법 7 1. 배경 7 2. 환자군 7 3. 대조군 8 4. 임상변수 8 5. 통계분석 11 III. 결과 12 IV. 고찰 19 V. 결론 28 참고문헌 29 Abstract 32

6 표차례 Table 1. Univariate analysis of risk factors for Acinetobacter baumannii bacteremia before intensive care unit admission 15 Table 2. Univariate analysis of risk factors for Acinetobacter baumannii bacteremia after intensive care unit admission 16 Table 3. Multivariate analysis of risk factors related to Acinetobacter baumannii bacteremia in the intensive care unit 17 Table 4. Comparison of antibiotics usage between controls and patients with Acinetobacter baumannii bacteremia 18

7 국문요약 한국단일병원내과계중환자실에서발생한 Acinetobacter baumannii 균혈증의위험인자 : 환자 - 대조군연구 < 지도교수박무석 > 연세대학교대학원의학과 김송이 연구목적 : Acinetobacter baumannii (AB) 는최근전세계적으로 많은중환자실에서출현률이증가하고있는균주로중환자실 감염의주요병원균으로밝혀지고 있어 AB 감염을일으키는 위험인자를규명하려는노력이중요하다. AB 감염의명백한상황인균혈증의위험인자발견이전반적인 AB 감염의위험인자를발견하는데에유용할것으로여겨져본연구를시작하게되었다. 연구재료및방법 : 본연구는대한민국서울에위치하고있는연세대학교의과대학세브란스병원에서총 30병상인내과계중환자실환자를대상으로하였고, 2008년 1월부터 2009년 12월까지내과계중환자실에입실한환자를대상으로후향적으로진행되었다. 환자군은 2년의연구기간동안 1

8 중환자실에입실한환자중중환자실획득 AB 균혈증환자들로정의하였다. 대조군은같은기간동안 AB 균혈증이없고, 어떤검체에서도 AB가동정되지않은경우로정의하였다. AB 균혈증의위험인자로가능한임상변수들을조사하여통계분석을실시하였다. 조사한임상변수들은중환자실입실전요인으로연령, 성별, 중환자실입실당시의 APACHE II 점수, 중환자실입실시쇽여부, 중환자실입실전일반병동입원기간, 기저질환, 중환자실입실시주진단명을조사하였다. 중환자실입실후에는기준시점까지중환자실입원기간, 면역억제여부를기준시점 2주이내에 5일이상 prednisolone 기준 10 mg 이상을사용하였거나, 기준시점 6개월이내에항암치료나방사선치료를받은경우로정의하여조사하였다. 영양공급방법과기준시점 2주이내동안호중구감소증여부, 기준시점 48시간이내에발생한침습적인시술여부, 기준시점으로부터 2주이내 48시간이상동안유지한침습적인장치 (device) 유지여부에대해서도조사하였다. 연구결과 : 여러가지변수들을통제하였을때 AB 균혈증의위험인자는이전에항암치료나방사선치료를받은경우 [Odds 2

9 ratio (OR): 3.6; p-value=0.003], 최근중심정맥관삽입술을시행받은경우 (OR: 5.7; p-value<0.001), 최근복강내배관삽입술을시행받은경우 (OR: 21.9; p-value=0.004), 이전치료한항균제개수가많은경우 (OR: 1.3; p-value=0.016), 중환자실에입실한동안호흡부전이생긴경우 (OR: 2.5; p-value=0.035) 였다. 항균제사용에대해조사하였을때양군간차이가있었던것은 2세대 cephalosporin (p-value<0.001), ceftazidime (p-value<0.001), carbapenem (p-value<0.001), aminoglycoside (p-value=0.04), 항혐기항균제 (p-value=0.019), macrolide (p-value=0.01), anti-viral agent (p-value<0.001), trimethoprim-sulfamethoxazole (p-value<0.001), colistin (p-value=0.045) 이었다. 결론 : AB 균혈증의위험인자로밝혀진항암치료나방사선치료를받은면억억제환자에서, 그리고호흡부전이발생한환자에서 AB 감염에의한기계호흡기관련폐렴이발생하지않게예방하는것이중요하며, 중심정맥관삽입술이나복강내배관삽입술을시행할때무균적인시술지침을반드시지키도록해야한다. 또한항균제사용개수가많을수록 AB 균혈증의가능성이높아지므로중환자실환자에서과도한항균제사용을 3

10 제한하고, 올바르게사용하는것이중요하겠다 핵심되는말 : Acinetobacter baumannii, 균혈증, 중환자실, 위험인 자, 환자 - 대조군연구 4

11 한국단일병원내과계중환자실에서발생한 Acinetobacter baumannii 균혈증의위험인자 : 환자 - 대조군연구 < 지도교수박무석 > 연세대학교대학원의학과 김송이 Ⅰ. 서론 Acinetobacter baumannii (AB) 는비발효그람음성세균 (non-fermenting gram negative aerobic coccobacillus) 으로다양한온도와 ph에서성장가능하여일반자연환경에서광범위하게발견된다. 그만큼다양한병원환경에서도전파가능성이높아전세계적으로많은중환자실에서출현 률이증가하고있다. 1-2 최근에는여러중환자실환경 (setting) 에서주 요한병원감염균으로밝혀지고있어이균주에대한관심이증가하고있다. 더구나 AB는일반적으로사용하는여러가지항균제에내성을지닌다제내성균형태로중환자실에서다빈도로발견되고있어더더욱논란이되고있는균주이다. 3 AB는원내폐렴, 수막염, 연부조직감염, 복막염, 카테터관련감염, 요로계감염부터병원내감염관련균혈증까지일으킬수있다. 그러 5

12 므로 AB 감염을일으키는위험인자를규명하려는노력이중요하다. 4 그러나전파가잘되고군락 (colonization) 형성을잘하는특성때문에 AB 가검체에서발견된다고하여항상의미있는감염을일으키는것 은아니다. 4-6 특히유행이있었거나, 풍토성지역에서는 AB 의동정이 모두실질적인감염이라하기는어렵고, AB 균혈증의경우에는오염이나군락형성보다는실질적인감염일가능성이높다고할수있겠다. 그러므로 AB 감염의명백한상황인균혈증의위험인자발견이전반적인 AB 감염의위험인자를찾는데에있어의미가있다. 그동안 AB 균혈증의위험인자를찾는연구는다양한환경, 상황에서이루어져왔고밝혀진위험인자로는 AB 군락, 최근의수술, 중심정맥관삽입, 기관절개, 인공호흡, 장관영양, APACHE II 점수, 기저악성질환, 이전의감염여부, 장기부전, 입원기간의증가 (prolonged hospitalization), 이전의항균제사용 ( 특히 3세대 cephalosporin, aminoglycoside) 등이있다 그러나중환자실획득 AB 균혈증환자수가비교적많이포함되고, 타연구에서사용한대부분의위험인자를한연구에서모두조사하여 AB 균혈증의위험인자를찾고자하는환자- 대조군연구는없었다. 본연구에서는앞선연구에서사용되었던가능한위험인자들을모두포함시켰고, 후향적환자 대조군연구를통하여중환자실획득 AB 균혈증의위험인자를찾고자한다. 6

13 Ⅱ. 재료및방법 1. 배경 본연구는대한민국서울에위치하고있는 117병상의중환자실을포함하여 2000병상규모인연세대학교의과대학세브란스병원에서수행되었다. 본연구는후향적으로진행되었으며 2008년 1월부터 2009 년 12월까지총 30병상인내과계중환자실에입실한환자를대상으로하였고 18세이상의성인을대상으로하였다. 2. 환자군 본연구에서환자군은중환자실획득 AB 균혈증환자들로정의하였다. 중환자실입실이전의영향을배제하기위하여중환자실입실하여 48시간이내에사망한환자들은제외하였다. 중환자실획득이라함은중환자실입실 48시간이후에 AB 균혈증이발견된것으로정의하였고, AB 균혈증은한쌍이상의혈액배양에서 AB가동정된것으로하였고, 여러번동정된환자에서는최초한번의경우를기준으로하였다. AB 군락여부가 AB 균혈증에영향을미칠수있으므로중환 7

14 자실입실후 48 시간전에 AB 군락이있었던환자는제외하였다. 3. 대조군 대조군은동일한기간동안중환자실에입실한환자들중 AB 감염의증거가없는환자로, 중환자실입실하기이전의영향을배제하기위해중환자실입실 48시간이내에사망한경우는배제하였다. 혈액배양을시행한적이있어야하며, AB가동정되지않은환자로, 혈액배양검체뿐아니라객담과소변을포함한어떤검체에서도 AB 가동정된적이없는환자로정의하였다. 이전연구들에서 AB 군락 이있는경우의미있게균혈증이증가하였던결과들이있어서 7 AB 군락의영향을최대한배제하기위하여이전에 AB 군락이있었던 경우는제외하였다. 4. 임상변수 환자군, 대조군양군에서다음과같은임상변수들을조사하였고기 준시점은환자군은 AB 균이동정된날로하였고, 대조군은중환자 실퇴실일로하였다. 기준시점을정의한이유는위험인자에노출이 8

15 되어환자군은 AB 균혈증이발생하였고, 위험인자에노출되지않은대조군은 AB 감염없이중환자실에서퇴실을할수있었기때문이다. 조사한임상변수들중중환자실입실전가능한위험인자로조사한변수들은다음과같다. 연령, 성별, 중환자실입실당시의 APACHE II 점수, 중환자실입실시쇽여부, 중환자실입실전일반병동입원기간, 기저질환으로당뇨, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기관지확장증, 폐섬유화증을포함한만성폐질환, 뇌졸증, 만성신부전, 고혈압, 관상동맥질환, 심근증, 판막질환을포함한심혈관질환, 보균자를비롯한 B형간염, C형간염, 간경변을포함한만성간질환, 류마티스질환, 5년이내에치료받은적이있는악성질환, 악성질환중고형암, 혈액암으로분류하여조사하였고, 골수및고형장기를이식받았는지여부, 후천성면역결핍증의여부에대해조사하였다. 중환자실입실시주진단명은감염, 호흡부전, 신부전, 위장관질환혹은출혈, 간부전, 심장질환, 내분비질환등으로분류하여조사하였다. 중환자실입실후가능한위험인자로조사한변수들은다음과같다. 기준시점까지중환자실입원기간, 면역억제여부를기준시점 2주이내에 5일이상 prednisolone 기준 10 mg 이상을사용하였거나, 기준 9

16 시점 6개월이내에항암치료나방사선치료를받은경우로정의하여조사하였다. 영양공급방법이위험인자가될수있으므로경관영양공급, 경정맥영양공급으로구분하여조사하였고, 기준시점 2주이내동안호중구감소증여부도조사하였다. 기준시점 48시간이내에발생한침습적인시술 ( 동맥카테터, 복강내배관, 중심정맥관, 인공호흡기, 기관절개, 혈액투석, 복막투석, 비위관, 흉강내배관, 요도관등 ) 이시행되었는지여부와, 기준시점으로부터 2주이내 48시간이상동안유지한침습적인장치 (device) 유지여부 ( 동맥카테터, 복강내배관, 중심정맥관, 인공호흡기, 기관절개, 혈액투석, 복막투석, 비위관, 흉강내배관, 요도관등 ) 에대해조사하였다. 중환자실입실동안발생한호흡부전, 심부전, 신부전, 간부전이발생하였는지를조사하였다. 호흡부전은인공호흡기를유지한채퇴원하게되거나전원가는경우를포함하여인공호흡기를제거할수없는경우로정의하였고, 심부전에는심정지가포함이되었다. 최근문제되고있는 AB는다제내성균인경우가많아환자군과대조군사이에이전항균제사용력이, 양군간에차이가있는지에대한분석도시행하였다. 기준시점 2주이내에 48시간이상사용한항균제개수와항균제종류에대해조사하였다. 항균제종류는 penicillin, antipseudomonal penicillin, 1세대, 2세대, 3세대, 4세대 cephalos- 10

17 porin, fluoroquinolone, carbapenm, glycopeptide, aminoglycoside, 항혐기 항균제, macrolide, 항진균제, 항바이러스제, trimethoprim-sulfamethoxazole, colistin 및기타로구분하여조사하였다. 5. 통계분석 연속변수는평균 ± 표준편차로기술하였고, 비교분석은독립표본 T 검정을이용하였다. 비연속변수의비교분석은카이제곱검정, Fisher의직접확률계산법을이용하였고, 신뢰범위는 95% 로설정하였을때 odds ratio를계산하였다. p-value가 0.05 이하일때통계적으로유의한것으로간주하였다. 다변량분석은단변량분석시 p-value 가 0.05 이하였던항목들과기본적인임상변수인나이, 성별, APACHE II 점수를포함하여이분형로지스틱회귀분석을시행하였다. 통계분석을위하여 SPSS 17.0 프로그램을사용하였다. 11

18 Ⅲ. 결과 본연구가진행된 2008년 1월부터 2009년 12월까지중환자실에입실한환자는총 903명이었고, 중환자실입실후 48시간이내에사망한환자의경우중환자실입실이전의사건이나상태와관련이높으므로배제하였고 (n=209, 23.1%), AB 군락형성만있었던경우 (n=443, 49.1%) 와중환자실입실이전에이미 AB 군락형성이있었던경우 (n=22, 2.4%) 는배제하였다. 내과계중환자실입실후타중환자실로이동이있었던경우 (n=15, 1.7%) 도배제한후, 중환자실획득 AB 균혈증이있었던환자군이 110명 (12.2%), AB 균혈증과군락형성이모두없었던대조군이 205명 (23.3%) 이었다. 중환자실입실전 AB 균혈증의위험인자가될수있는양군간의임상적특성은 Table1에정리되어있다. 평균연령, 성별비율에는큰차이가없었고, 중환자실입실당시평균 APACHE II 점수는환자군은 24 ± 15, 대조군은 25.8 ± 7.2 였고양군간에큰차이가없었다 (p-value=0.413). 중환자실입실전일반병실입원기간은양군간에차이가없었다 ( 환자군 : 12.0 ± 7.4일 vs. 대조군 : 9.4 ± 20.3일, p-value=0.517). 중환자실입실전기저질환의종류는대부분양군간에큰차이가없었으나고형암, 혈액암은환자군에서더비율이높았다 ( 고형암 : OR 1.7; p-value=0.046, 혈액암 : OR 2.5; 12

19 p-value=0.001). 중환자실입실의주원인은환자군에서호흡기계감염, 호흡부전의비율이통계적으로유의하게높았다 ( 호흡기계감염 : OR 3.5; p-value<0.001, 호흡부전 : OR 2.9; p-value<0.001). 반면신부전, 간부전과심부전으로중환자실입실한비율은환자군이대조군에비해통계적으로유의하게낮았다 ( 신부전 : OR 0.1; p-value=0.001, 간부전 : OR 0.2; p-value=0.007, 심부전 : OR 0.2; p-value=0.012). 그외에는양군간에큰차이가없었다. 중환자실에입실한후 AB 균혈증의위험인자가될수있는요인은 Table2에정리되어있다. 단변수 (Univariate) 분석결과환자군에서통계적으로유의미한차이가있었던변수들은다음과같았다. 48시간이내에시행한시술중에서는복강내배액 (p-value<0.001), 중심정맥관삽입술 (p-value<0.001), 기관절개 (p-value=0.042), 혈액투석을시행한경우 (p-value<0.001), 복막투석을시행한경우 (p-value<0.001), 흉강내배액 (p-value<0.001), 항암제포트를포함한기타시술 (p-value<0.001), 2주이내에 48시간이상유지한침습적장치들중인공호흡기 (p-value<0.001), 비위관삽입 (p-value=0.004) 에차이가있었다. 기준시점까지중환자실입원기간은환자군에서통계적으로유의하게길었다 ( 환자군 : 18.7 ± 40.6일 vs. 대조군 : 9.5 ± 9.4일, p-value<0.001). 2주이내에 48시간이상동안사용한항균제의 13

20 개수가많은경우 (p-value<0.001), 이전에항암치료나방사선치료를시행받은경우 (p-value<0.001), 스테로이드를사용한경우 (p-value=0.006), 중환자실에서호흡부전이있었던경우 (p-value<0.001) 통계적으로유의한차이가있었다. 14

21 Table1. Univariate analysis of risk factors for Acinetobacter baumannii bacteremia before intensive care unit admission Parameter Cases (N=110) Controls (N=205) Odds ratio (95% CI) p-value Male sex 66 (60.0) 133 (64.9) 0.8 ( ) Age, mean years ± SD 61.8± ± Underlying diseases Diabetes mellitus 33 (30.0) 50 (24.4) 1.3 ( ) Chronic lung disease 13 (11.8) 21 (10.2) 1.2 ( ) Cerebrovascular disease 13 (11.8) 20 (9.8) 1.2 ( ) Chronic renal disease 13 (11.8) 42 (20.5) 0.5 ( ) Hypertension 39 (35.5) 74 (36.1) 1.0 ( ) Cardiovascular disease 14 (12.7) 25 (12.2) 1.1 ( ) Chronic liver disease 15 (13.6) 30 (14.6) 0.9 ( ) Rheumatologic disease 4 (3.6) 13 (6.3) 0.6 ( ) Solid organ malignancy 33 (30.0) 41 (20.0) 1.7 ( ) Hematologic malignancy 32 (29.1) 29 (14.1) 2.5 ( ) Transplantation 12 (10.9) 10 (4.9) 2.4 ( ) HIV infection 2 (1.8) 0 (0) 2.9 ( ) Causes of ICU admission Infectious diseases 102 (92.7) 148 (72.2) 4.9 ( ) <0.001 Pulmonary infection 90 (75.8) 116 (56.6) 3.5 ( ) <0.001 Genitourinary infection 6 (5.1) 11 (5.4) 1.0 ( ) Abdominal infection 9 (7.6) 23 (11.2) 0.7 ( ) CNS infection 0 (0) 1 (0.5) 1.5 ( ) Other infection 3 (2.5) 7 (3.4) 0.7 ( ) Unknown origin 2 (1.7) 9 (4.4) 0.4 ( ) Respiratory failure 90 (81.8) 125 (61.0) 2.9 ( ) <0.001 Renal failure 1 (0.9) 22 (0.7) 0.1 ( ) Pulmonary hemorrhage 1 (0.9) 3 (1.5) 0.6 ( ) Gastrointestinal bleeding 3 (2.7) 17 (8.3) 0.3 ( ) Hepatic failure 3 (2.7) 24 (11.7) 0.2 ( ) Cardiologic disease 2 (1.8) 19 (9.3) 0.2 ( ) Endocrinologic disease 0 (0) 2 (1.0) 1.5 ( ) Others a 9 (7.3) 34 (7.3) 0.4 ( ) Initial shock status 82 (74.5) 137 (66.8) 1.5 ( ) APACHE II Scores, mean ± SD GW days before ICU (days) 24± ± ± ± NOTE: Data are no. (%) of patients, unless otherwise indicated. CI, confidence interval; GW, general ward; ICU, intensive care unit; CNS, central nervous system; HIV, human immunodeficiency virus. a Others, including brain hemorrhage and acute cerebral infarction. 15

22 Table2. Univariate analysis of risk factors for Acinetobacter baumannii bacteremia after intensive care unit admission Parameter Cases (N=110) Controls (N=205) Odds ratio (95% CI) p-value Invasive procedures (<48hrs) Arterial catheter 5 (4.5) 11 (5.4) 0.8 ( ) Abdominal drainage 18 (16.4) 3 (1.5) 13.2 ( ) <0.001 Central venous catheter 67 (60.9) 26 (12.7) 10.7 ( ) <0.001 Mechanical ventilation 6 (5.5) 9 (4.4) 1.3 ( ) Tracheostomy 3 (2.7) 0 (0) 2.9 ( ) Conventional HD & CRRT 27 (24.5) 13 (6.3) 4.8 ( ) <0.001 Peritoneal dialysis 10 (9.1) 0 (0) 3.1 ( ) <0.001 Nasogastric tube 2 (1.8) 10 (4.9) 0.4 ( ) Thoracic drainage 16 (14.5) 1 (0.5) 34.7 ( ) <0.001 Urinary catheter 10 (9.1) 12 (5.9) 1.6 ( ) Other procedures a 29 (26.4) 2 (1.0) 36.3 ( ) <0.001 Presence of invasive devices (within 2 weeks) Arterial catheter 97 (88.2) 175 (85.4) 1.3 ( ) Abdominal drainage 5 (4.5) 12 (5.9) 0.8 ( ) Central venous catheter 109 (99.1) 196 (95.6) 5.0 ( ) Mechanical ventilation 102 (92.7) 137 (66.8) 6.3 ( ) <0.001 Tracheostomy 25 (22.7) 34 (16.6) 1.5 ( ) Conventional HD & CRRT 38 (34.5) 74 (36.1) 0.9 ( ) Peritoneal dialysis 1 (0.9) 6 (2.9) 0.3 ( ) Nasogastric tube 106 (96.4) 176 (85.9) 4.4 ( ) Thoracic drainage 18 (16.4) 21 (10.2) 1.7 ( ) Urinary catheter 107 (97.3) 188 (91.7) 3.2 ( ) Other procedures a 4 (3.6) 19 (9.3) 0.4 ( ) ICU hospitalization (days) b Number of antibiotics c 18.7± ± ± ± <0.001 Total parenteral nutrition 44 (60.9) 89 (41.5) 1.0 ( ) Prior chemotherapy or radiotherapy treatment 71 (64.5) 46 (22.4) 6.3 ( ) <0.001 Prior steroid treatment 65 (59.1) 88 (42.9) 1.9 ( ) Neutropenia 25 (22.7) 35 (17.0) 1.4 ( ) Organ failure Respiratory 97 (88.2) 101 (49.3) 7.7 ( ) <0.001 Cardiovascular 8 (7.3) 25 (12.2) 0.6 ( ) Renal 47 (42.7) 76 (37.0) 1.3 ( ) Hepatic 15 (13.6) 28 (13.7) 1.0 ( ) NOTE: Data are no.(%) patients, unless otherwise indicated. CI, confidence interval; ICU, intensive care unit; APACHE, acute physiology and chronic health evaluation; HD, hemodialysis; CRRT, continuous renal replacement therapy. a Others, including rectal tube and chemoport. b From ICU admission to bacteremia or ICU discharge. c Received antibioctics therapy for at least 48 hour during 2 weeks before bacteremia. 16

23 혼란변수 ( c o n f o u n d i n g f a c t o r ) 의요인들을보정하여다변량 (multivariate) 분석결과이전에항암치료나방사선치료를받은경우 (p-value=0.003), 48시간이내에중심정맥관삽입술을받은경우 (p-value<0.001) 와복강내배관삽입술을받은경우 (p-value=0.004), 2주이내에사용한총항균제개수가많은경우 (p-value =0.016), 중환자실에서호흡부전이있는경우 (p-value=0.035) 가 AB 균혈증의위험인자로판단되었다 (Table 3). Table 3. Multivariate analysis of risk factors related to Acinetobacter baumannii bacteremia in the intensive care unit Parameter Odds ratio (95% CI) p-value Prior chemotherapy or radiotherapy treatment a 3.6 ( ) Invasive procedure-central venous catheter b 5.7 ( ) <0.001 Invasive procedure-abdominal drainage 21.9 ( ) Number of antibiotics c 1.3 ( ) Respiratory failure at ICU 2.5 ( ) NOTE: Data are no.(%) of patients, unless otherwise indicated. ICU, intensive care unit. a Received chemotherapy or radiotherapy 6 months before ICU admission. b Received invasive procedure 48 hours before bacteremia. C Received antibioctics therapy for at least 48 hour during 2 weeks before bacteremia or ICU discharge. 기준시점 2주이내에 48시간이상동안사용한항균제의각군간에차이는 Table4 와같다. 환자군에서 2세대 cephalosporin (p-value<0.001), ceftazidime (p-value<0.001), carbapenem (p-value<0.001), aminoglycoside (p-value=0.040), 항혐기항균제 (p-value=0.019), macrolide (p-value=0.010), 항바이러스제 (p-value<0.001), trimetho- 17

24 prim-sulfamethoxazole (p-value<0.001), colistin(p-value=0.045) 을사용한 비율이대조군에비해높았다 Table 4. Comparison of antibiotics usage between controls and patients with Acinetobacter baumannii bacteremia Antibiotics Penicillin Cases (N=110) Controls (N=205) Odds ratio (95% CI) p-value Antipseudomonal penicillin 64 (58.2) 101 (49.3) 1.4 ( ) Other penicillin 3 (2.7) 11 (5.4) 0.5 ( ) Cephalosporin 1st generation cephalosporin 1 (0.9) 3 (1.5) 0.6 ( ) nd generation cephalosporin 10 (9.1) 2 (1.0) 10.2 ( ) < rd generation cephalosporin 62 (56.4) 99 (48.3) 1.4 ( ) ceftazidime 38 (34.5) 14 (6.8) 7.2 ( ) <0.001 others a 23 (20.9) 90 (43.9) 0.3 ( ) < th generation cephalosporin 9 (8.2) 15 (7.3) 1.1 ( ) Fluoroquinolone 51 (46.4) 99 (48.3) 0.9 ( ) Carbapenem 85 (77.3) 112 (54.6) 2.8 ( ) <0.001 Glycopeptide 61 (55.5) 123 (60.0) 0.8 ( ) Aminoglycoside 27 (24.5) 31 (15.1) 1.8 ( ) Anti-anaerobic antibiotic 28 (25.5) 79 (38.5) 0.5 ( ) Macrolide 16 (14.5) 12 (5.9) 2.7 ( ) Anti-fungal agent 29 (26.4) 48 (23.4) 1.2 ( ) Anti-viral agent 37 (33.6) 23 (11.2) 4.0 ( ) <0.001 Trimethoprim-sulfamethoxazole 55 (50.0) 25 (12.2) 7.2 ( ) <0.001 Colistin 12 (10.9) 10 (4.9) 2.4 ( ) Others b 31 (28.2) 22 (10.7) 3.3 ( ) <0.001 NOTE: Data are no. (%) of patients, unless otherwise indicated. a Others, including ceftriaxone, cefperazone-sulbactam and cefotaxime. b Others, including doxycycline, synercid, zyvox and tygacil. 18

25 Ⅳ. 고찰 본연구는환자 대조군연구를통하여중환자실획득 AB 균혈증의위험인자규명이목적이었다. 이전에항암치료나방사선치료를받은경우, 48시간이내에중심정맥관삽입술시행및복강내배관삽입술을시행한경우, 2주이내사용한총항균제개수가많은경우, 중환자실입실후호흡부전이발생한경우가 AB 균혈증의위험인자로밝혀졌다. AB 는이전에는독성 (virulence) 이낮은균주로여겨져왔었다. 8 그러 나최근에는호흡기검체, 혈액검체, 상처검체등다양한검체에 서 AB 가동정되면서실질적인감염을일으키고, 일시적으로급증 발생하는경우가있다는것이알려지면서중요한병원획득균주로 여겨져 있다 관심이증가되고있고, 특히중환자실에서큰문제가되고 2003 년미국중환자실환자에대한 national nosocomial infections surveillance system 의보고에의하면 AB 에의한폐렴 6.9%, 균혈증 2.1%, 수술부위감염 2.1%, 요로계감염 1.6% 였다. 13 더이 상독성이낮은균주로만여길수는없는상황으로 AB 감염률을낮추기위해서는 AB 감염의위험인자에대한파악이필요한만큼이에대한연구가여러가지있었다. AB 감염의위험인자는여러연구결과를통하여 AB 군락, 최근의 19

26 수술, 중심정맥관삽입, 기관절개, 인공호흡, 장관영양, APACHE II 점수, 기저악성질환, 이전의감염여부, 장기부전, 입원기간의증 가 (prolonged hospitalization), 이전의항균제사용 ( 특히 3 세대 cephalosporin, aminoglycoside) 으로알려진바있다 그러나이연구 들은환자군-대조군연구가아니었고, 단변수분석 (univariate analysis) 이기때문에 AB 균혈증의위험인자가아니라기저질환이나중증도가반영된결과일가능성이있다. AB 균혈증의위험인자에대한연구는주로환자-대조군연구로이루어졌고, 기존의연구결과를통하여일부그룹에서다음과같은요인들이 AB 균혈증의위험인자가된다고보고하였다. 화상환자에서는여자, 전체화상면적이전신면적의 50% 초과, 이전 AB 군락이있었던경우가유의한위험인자였고 18, 신생아실에서는평균체중, 이전의항균제사용이위험인자이었다. 성인중환자실환자중에서는과영양 (hyperalimentation), 인공호흡기사용이 AB 균혈증의 위험요인으로알려져있다. 19 최근의환자 - 대조군연구에서는심부 전과이전의 AB 군락이있었던경우가 AB 균혈증의위험요인이라하였다. 7 AB 균혈증의위험인자에대한전향적코호트연구에서면역억제상태에있는경우 ( 비장절제과거력, prednisolone 20 mg 이상을 2주이 20

27 상사용, 4주이상의항암치료나방사선치료과거력, 장기이식과거력, 후천석면역결핍증 ), 예기치못한입원 (unscheduled hospital admission), 중환자실입원동안의호흡부전, 이전의항균제사용, 이전의균혈증, invasive procedures index(ab 균혈증이전에중환자실입원동안시행받은시술개수 / AB 군락이있기전중환자실입원기간 ) 가 AB 균혈증의위험인자로보고하였다. 20 Grupper 등은전향적환자-대조군연구를시행하였는데이연구에서는인공호흡기사용, 중심정맥관유지, 이전항균제사용이위험인자라고보고하였다. 21 본연구에서는다변량 (multivariate) 분석상중환자실입실전 6개월이내에항암치료나방사선치료를받은것이 AB 균혈증의위험인 자중하나이었으며, 이전연구와동일한결과였다. 20 면역억제환 자에서 AB 균혈증의확률이증가한다는사실은 AB 감염의기회감 염적특징을반영하는것이며, 이는면역억제상황인저체중신생아 19, 심한화상 18, 악성질환 (malignancy carriers) 22 에서 AB 균혈증이 증가한다는기존연구결과들과도동일하다. 중환자실입실이후호흡부전이있는경우또다른 AB 균혈증의위 험인자인데, 이는일부기존연구들의결과와일치한다. 20 호흡부전 이있을수록호흡기계 AB 군락형성이빨리이루어지고, AB 군락 형성이 AB 균혈증의위험인자라고보고한다른연구결과를참조할 21

28 때타당한결과라할수있겠다. 7 일반적으로 2 차적 AB 균혈증이 주로호흡기계감염에서시작된다는점, 인공호흡기사용이 AB 군락과감염의위험요인이라는점에서도 21 믿을만한결과로여 겨진다. 48시간이내에중심정맥관삽입이시행된경우 AB 균혈증이증가한다는결과를얻었는데, 이는여러가지시술중에서도직접적으로혈관과관련된시술시균혈증자체가증가할수있으므로 AB 균혈증에서도마찬가지로판단된다. 그리고일반적으로중증도가높은경우에중심정맥관삽입을많이필요로한다는것과연관되었을가능성이있다. 중환자실입원시중증도를의미하는 APACHE II 점수의차이는없었으므로입실당시중증도는양군간에차이가없었으나, 환자군의중환자실입원기간이대조군에비해길었던결과로추정하여보면 ( 환자군 : 18.7 ± 40.6일 vs. 대조군 : 9.5 ± 9.4일, p-value<0.021), 중환자실입원기간이길어지면서중증도가증가하였을수있다. 48시간이내에복강내배관삽입이시행된경우 AB 균혈증이증가하였는데, 이는기존연구에서는확인되지않은결과이다. 복강내배관삽입이대부분담도계염증등으로인한경피경간담즙배액술 (Percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD) 이나다른복강부위 22

29 의감염이나농양등으로시행한배관삽입인경우가많아서전신적인감염증이심한상태인것과관련있을것으로생각된다. 혹은 AB 균혈증이위장관감염으로부터기인하였을가능성도고려해볼수있다. 그러나시술을시행받은각군의환자수가많지않아 ( 환자군 : 18명 vs. 대조군 : 3명 ) 이에대한추가적인확인이필요하다. 항균제사용은항균제내성이생기는주요기전에기여하는것으로 알려져있다 AB 는주로다제내성균주로나타나는경우가많 고, 다른연구에서는이전의항균제내성이 AB 균혈증의주요위험 인자로보고하였다. 19 본연구에서도다른혼란변수들을통제하였 을때 2주이내에사용한항균제개수가많을수록 AB 균혈증의위험이증가하는것으로분석되었다. 항균제사용총개수뿐만아니라구체적으로사용한항균제종류가양군간에다를가능성도있어서이에대한분석이필요하리라판단되어기준시점 2주이내에사용한항균제들을모두분석하였다. 환자군에서사용빈도가높았던항균제중 aminoglycoside의경우는기존결과와부합하는것이었고 7, 3세대 cephalosporin의경우는기존결과와는다르게 7 본연구결과에서는양군간에사용빈도의차이가없었으나, 그중에서 ceftazidime의경우만환자군에서사용빈도가높았고, ceftazidime 외의다른 3세대 cephalosporin의경우에는대조군에서사용빈도가높았다. 23

30 Ceftazidime은 3세대 cephalosporin이지만항균제내성균주에사용하는경우가많아본결과는 AB 이외의다른내성균주에의한감염이선행되거나동반되었을가능성을시사하나이에대해서는추가적인분석이필요하다. 다른 3세대 cephalosporin의사용은본원에서다양한감염시자주사용하는경향과관련있을것으로판단되나, 이에대해서도추가적인조사가필요하다. colistin은 ceftazidime과유사하게항균제내성균주에사용하는경우가많아환자군에서사용빈도가높았던것은 AB 이외의다른내성균주에의한감염의선행이나동반이있었을가능성도있고, 임상적으로 AB 감염이의심되어 AB 균혈증이있기전에 AB를표적으로사용하였을가능성도있다. Trimethoprim-sulfamethoxazole, 항혐기항균제, 항바이러스제의사용빈도가높았던것은환자군에해당하는환자들의면역저하특성과관련있을것으로여겨진다. carbapenem의사용빈도가높았던것은환자의중증도가높았기때문일수도있지만, carbapeneme 내성 AB 가문제가되고있는상황에서 carbapeneme의과다사용으로정상장내세균이감소하여 AB 증가한것이원인일가능성도있어항균제의제한적사용이중요하다. 단변량분석의결과이기는하지만중환자실입실시진단명이신부전, 간부전, 심장질환, 기타질환인경우 AB 균혈증의위험도가오 24

31 히려감소하였다. 이는간부전환자가중환자실입실시집중감시만을위해서입실하는경우가대부분이어서전반적인중증도가높지않았을수있고, 신부전환자는주로지속적신대체요법 (continuous renal replacement therapy, CRRT) 만을위해서중환자실에입실하는비율이높은것과관련있을수있으나이에대해서는추가적인확인이필요하다. 심장질환과주로뇌혈관질환이었던기타질환으로중환자실입실한환자는수가적고, 본원에는심장내과중환자실과신경외과중환자실및뇌졸증중환자실이별도로있는관계로큰의미는없는것으로판단된다. AB 균혈증이문제가되고있는이유중의하나는 AB 균혈증이있을경우예후의차이이다. 실질적으로사망률이 AB 균혈증과관련하여증가하는지에대해서는여러연구마다논란이있으나전체중환자실입원기간, 병원입원기간은 AB 균혈증과관련하여실질적으 로증가하는것으로알려져있다. 29 본연구에서도환자군에서중환 자실입원기간 ( 환자군 : 27 ± 41.8일 vs. 대조군 : 9.6 ± 9.5일, p-value<0.001), 병원입원기간 ( 환자군 : 47 ± 53.0일 vs. 대조군 : 31.3 ± 38.5일, p-value=0.003) 이대조군에비해길었고, 인공호흡기를부착했던경우인공호흡기사용기간이더길었다 ( 환자군 : 28 ± 45.2일 vs. 대조군 : 11.6 ± 40.7일, p-value<0.001). 그러나이결과 25

32 가환자들의입원해있는동안의중증도변화나, 기저질환에따른것은아닌지에대해추가적인연구가필요할것으로여겨진다. 본연구에는몇가지제한점이존재한다. 첫째, 본연구는후향적연구로중환자실상황에따른표본선택편의 (selection bias) 가있을수있다. 또한 AB 군락형성군을제외한것이표본선택편의를발생할수도있으나 AB 군락형성군내에서는순수한 AB 군락형성이 AB 감염과구별이모호한경우가많고, 감염이동반된경우원인분석이어려워제외하는것이더타당하리라사료된다. 둘째, 타연구에서는나이, 성별, APACHE II 점수, 입실시진단명등일부에대해서짝짓기 (matching) 를하여대조군을선별한보고도있었으나본연구에서는대조군수가많지않아짝짓기 (matching) 는실시하지못하였다. 그러나나이, 성별, APACHE II 점수는양군간에유의미한차이가없어큰차이는없을것으로판단된다. 셋째, 대학병원단일기관 (single center) 에서진행된연구이므로 AB 급증발생 (outbreak) 여부나병원마다의중증도에따라서결과가다를수도있을것이다. 그럼에도불구하고본연구는환자수가비교적많이포함되었고 (n>100), 타연구에서사용한대부분의변수를동시에모두조사하여 AB 균혈증의위험인자를포괄적으로광범위하게찾고자했다는데에의의가있고, 최근한국에서도 AB 감염이문제가되고있는 26

33 상황에서한국의대학병원중환자실에서 AB 균혈증의위험인자를 찾은연구로서는처음이라는데에의의가있다. 그리고 AB 군락여 부가균혈증의중요위험인자로알려져있어 7 AB 군락외의다른 위험인자를정확히찾기위해 AB 군락이있었던경우는대조군에 서제외하였기때문에 AB 군락이외의다른위험인자를찾기에효 율적이었을것으로판단된다. 27

34 Ⅴ. 결론 본연구는후향적환자-대조군연구를통해 AB 균혈증의위험인자를찾아내고자하였고, 위험인자로이전에항암치료나방사선치료를받은경우, 최근중심정맥관삽입을시행받은경우, 최근복강내배관삽입술을시행받은경우, 이전에치료한항균제개수가많은경우, 중환자실에입실한동안호흡부전이생긴경우균혈증의위험도가높아지는것을알수있었다. 이는항암치료나방사선치료를받는면억억제환자에서, 그리고호흡부전이발생한환자에서 AB 에의한기계호흡기관련폐렴의예방이중요하며, 이러한환자에서감염원인이명확치않을때에는그중환자실의감염상태분석을통한 AB에의한감염가능성을반드시고려해야함을시사한다. 그리고중심정맥관삽입술이나복강내배관삽입술을시행할때무균적인시술지침을반드시지키도록해야한다. 또한항균제사용개수가많을수록 AB 균혈증의가능성이높아지므로중환자실환자에서과도한항균제사용을제한하고, 올바르게사용하도록하는것이중요하겠다. 28

35 참고문헌 1. Valles J, Leon C, Alvarez-Lerma F. Nosocomial bacteremia in critically ill patients: a multicenter study evaluating epidemiology and prognosis. Spanish Collaborative Group for Infections in Intensive Care Units of Sociedad Espanola de Medicina Intensiva y Unidades Coronarias (SEMIUC). Clin Infect Dis 1997;24: Getchell-White SI, Donowitz LG, Groschel DH. The inanimate environment of an intensive care unit as a potential source of nosocomial bacteria: evidence for long survival of Acinetobacter calcoaceticus. Infect Control Hosp Epidemiol 1989;10: Valencia R, Arroyo LA, Conde M, Aldana JM, Torres MJ, Fernandez-Cuenca F, et al. Nosocomial outbreak of infection with pan-drug-resistant Acinetobacter baumannii in a tertiary care university hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30: Forster DH, Daschner FD. Acinetobacter species as nosocomial pathogens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17: Hartstein AI, Rashad AL, Liebler JM, Actis LA, Freeman J, Rourke JW Jr., et al. Multiple intensive care unit outbreak of Acinetobacter calcoaceticus subspecies anitratus respiratory infection and colonization associated with contaminated, reusable ventilator circuits and resuscitation bags. Am J Med 1988;85: Lortholary O, Fagon JY, Hoi AB, Slama MA, Pierre J, Giral P, et al. Nosocomial acquisition of multiresistant Acinetobacter baumannii: risk factors and prognosis. Clin Infect Dis 1995;20: Jang TN, Lee SH, Huang CH, Lee CL, Chen WY. Risk factors and impact of nosocomial Acinetobacter baumannii bloodstream infections in the adult intensive care unit: a case-control study. J Hosp Infect 2009;73: Smego RA, Jr. Endemic nosocomial Acinetobacter calcoaceticus bacteremia. Clinical significance, treatment, and prognosis. Arch Intern Med 1985;145: Cefai C, Richards J, Gould FK, McPeake P. An outbreak of Acinetobacter respiratory tract infection resulting from incomplete disinfection of ventilatory equipment. J Hosp Infect 1990;15: Tilley PA, Roberts FJ. Bacteremia with Acinetobacter species: risk factors and prognosis in different clinical settings. Clin Infect Dis 1994;18: Siegman-Igra Y, Bar-Yosef S, Gorea A, Avram J. Nosocomial Acinetobacter meningitis secondary to invasive procedures: report of 25 cases and review. Clin Infect Dis 1993;17:

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37 Acinetobacter nosocomial pneumonia among intubated patients. Chest 1999;115: Ng TK, Ling JM, Cheng AF, Norrby SR. A retrospective study of clinical characteristics of Acinetobacter bacteremia. Scand J Infect Dis Suppl 1996;101: Fierobe L, Lucet JC, Decre D, Muller-Serieys C, Deleuze A, Joly-Guillou ML, et al. An outbreak of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii in critically ill surgical patients. Infect Control Hosp Epidemiol 2001;22: Chen HP, Chen TL, Lai CH, Fung CP, Wong WW, Yu KW, et al. Predictors of mortality in Acinetobacter baumannii bacteremia. J Microbiol Immunol Infect 2005;38: Surasarang K, Narksawat K, Danchaivijitr S, Siripanichgon K, Sujirarat D, Rongrungrueng Y, et al. Risk factors for multi-drug resistant Acinetobacter baumannii nosocomial infection. J Med Assoc Thai 2007;90: Pittet D, Tarara D, Wenzel RP. Nosocomial bloodstream infection in critically ill patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1994;271:

38 Abstract Risk factors for Acinetobacter baumannii bacteremia in Korean adult intensive care unit: a single center case-control study Song Yee Kim Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by Professor Moo Suk Park) Objective: In recent years, Acinetobacter baumannii (AB) is increasing organism in the intensive care unit (ICU) and AB has been involved in hospital acquired infections. Because it is important to analyze risk factor for AB infection, we designed this study to establish the risk factors for AB bacteremia in ICU. Patients and methods : This study is conducted in Severance hospital which is a tertiary center in Seoul, Korea. During the study period (January 2008 through December 2009), 110 episodes of ICU acquired bacteremia due to AB were identified in Korean adult ICU. During the same time, 205 patients whose blood culture revealed no AB and whose other specimen revealed no AB in the ICU were enrolled in this study for controls. We performed a retrospective analysis about data of sex, age, APACHE II scores, shock status, general ward day before ICU admission, underlying disease, diagnosis at ICU, usage of prednisolone, prior che- 32

39 motherapy or radiotherapy history, way of nutrition support, neutropenia history, invasive procedures 48 hours before bacteremia, presence of invasive devices within 2 weeks before bacteremia. Results: Risk factors that were independently associated with AB bacteremia were prior chemotherapy or radiotherapy treamtment [Odds ratio (OR): 3.6; p-value=0.003], recent procedure of central venous catheter insertion (OR: 5.7; p-value<0.001) and abdominal drainage insertion (OR: 21.9; p-value=0.004), more number of antibiotics treatment which was used during 2 weeks (OR: 1.3; p-value=0.016), respiratory failure at ICU (OR: 2.5; p-value=0.035). And antibiotics that were used differently between cases and controls were 2 nd generation cephalosporin (p-value<0.001), ceftazidime (p-value<0.001), carbapenem (p-value<0.001), anti-anaerobic antibiotics (p-value=0.019), macrolide (p-value=0.01), anti-viral agent (p-value<0.001), trimethoprim-sulfamethoxazole (p-value<0.001) and colistin (p-value=0.045). Conclusions: This study emphasized the importance of ventilator associated pneumonia prevention in patients who were treated prior chemotherapy or radiotherapy and who were managed with respiratory failure. It is important to keep aseptic rules when being conducted invasive procedures, especially central venous catheter and abdominal drainage. And 33

40 strict antibiotic control is the most important method in reducing the impact of growing AB bacteremia Key Words : Acinetobacter baumannii, bacteremia, intensive care unit, risk factors, case-control study 34