병원약사회지 (2012), 제 29 권제 2 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 29, No. 2, 212 ~ 220 (2012) 학술강좌 약물중독과해독 아주대학교병원약제팀 미국독극물관리협회에따르면, 2007년에만 250만명의독성노출이있었고 1,597명이사망하였다. 1) 이처럼약물사고가 morbidity와 mortality의원인가운데상당부분을차지하고있는상황에서중독환자치료시빠르고적절한관리를위해다빈도중독에대한치료방법및해독제를알고시기적절하게사용하는것이매우중요하다. Ⅰ. 일반적인초기치료중독환자치료시우선적으로시행해야할것은기도확보와호흡및혈액순환을유지하는것이다. 이후환자의노출약물판별을위해독성증상 (toxidromes) 을관찰하고혈당, CBC, Serum electrolyte, BUN/SCr, 혈액가스검사, ECG 등여러가지검사를시행하게된다. 혈중약물검사도시행하지만모든약물에서시행하지는않는다. 다빈도로시행하는약물검사는아세트아미노펜, 살리실산, 에탄올, 삼환계항우울제등이다. 필요에따라독성약물의흡수를억제하고제거를촉진하기위해해독을시행하게된다. 해독방법에는활성탄 (activated charcoal), 위세척, 전장관세척, 소변의알칼리화, 혈액투석등이있다. 2) 활성탄은흡착된다고알려진독성약물복용 1시간내에시행하는것이효과적이다. 흡인의위험이있기 때문에의식이없는환자라면기도가보호된경우에시행해야한다. 하지만활성탄시행을위해서 intubation하는것은바람직하지않다. 활성탄에흡착되지않는물질은 Table 1에있는종류이며, 이런약물중독시에는활성탄을시행하지않는다. 위세척은활성탄을사용하지못하는경우위내물질을배출하고자할때시행한다. 전장관세척은활성탄에흡착하지않는물질또는장용정, 서방형제제약물복용시주로시행한다. 주로 polyethylene glycol(peg) 3350 solution을이용하여직장내배설물이맑아질때까지 1~2L/hr로투여한다. 소변의알칼리화는약산물질의배출을촉진하는방법으로살리실산과같은물질에유용하다. 혈액투석은수용성이며, 체내단백질에거의결합하지않는물질들의심각한중독시사용된다. Table 1. Agents not well adsorbed by activated charcoal 중금속 무기이온 부식성물질 알콜 비소, 납, 수은, 철, 아연리튬, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 요오드산, 염기아세톤, 에탄올, 에틸렌글리콜, 이소프로판올, 메탄올 - 212 -
이선아 : 약물중독과해독 Ⅱ. 독성약물별치료방법 1. 아세트아미노펜 사와경구투여방법이있으며, 두방법모두효과적이다 (Table 2). 4-6) 아세트아미노펜중독은단독제제또는복합제제로가장많이발생하는중독중하나이다. 아세트아미노펜중독인경우복용 1-4시간이내라면활성탄을 1회시행한다. 아세트아미노펜의독성작용기전은대사과정과관련이있다 (Fig. 1). 3) 아세트아미노펜중독은처음 24 시간동안은간손상증상이없거나비특이적이며, 복용후 24-72시간에간손상이발생하기시작한다. 환자분이대부분약을먹고 24시간이내에응급실에오기때문에간독성여부를판별하기는어렵다. 따라서간독성이발생할위험이있는환자를판별하는것이중요하다. 보통 4-24시간사이에측정한아세트아미노펜혈중농도 monogram(fig. 2) 3) 을이용하여간독성발생가능성여부를판별하게된다. 치료농도선위쪽은고위험부분이므로해독제치료를시행하여야한다. 아세트아미노펜해독제로사용되는약물은 N- acetylcysteine이며, 아세트아미노펜복용 8시간이내에투여하게되면심각한간독성발생빈도를매우낮출수있다고알려져있다. 투여방법에는정맥주 Table 2. N-acetylcysteine 투여용법비교 정맥주사 경구 Regimen 총투여량부작용 1) mg/kg in 200mL D5W 15-60 분동안 infusion 2) 50mg/kg in 500mL D5W 4 시간동안 infusion 3) 100mg/kg in 1000mL D5W 16 시간동안 infusion 300mg/kg를 20-21 시간동안투여 Anaphylatoid reaction : Antihistamine, epinephrine 투여 1) 140 mg/kg로투여 2) 4시간후부터 70mg/kg 로 4 시간마다총 17번투여 ( 주스나음료에 5 % 로희석하여투여 ) 1330mg/kg를 72시간동안투여 Nausea, vomiting : 심한경우 Metoclopramide, ondansetron 투여 Fig. 1 Pathway of acetaminophen metabolism and basis for hepatotoxicity. (NAPQI : N-acetyl-P-benzoquinoneimine, a reactive acetaminophen metabolite.) Fig. 2 Nomogram for assessing hepatotoxic risk following acute ingestion of acetaminophen - 213 -
JKSHP, VOL.29, NO.2 (2012) 2. Alcohol류 Alcohol류중독은주로 methanol과 ethylene glycol에의해많이나타난다. Methanol과 ehtylene glycol 중독시임상적특징은 CNS sedation(ethanol 중독과유사 ) 이다. 하지만시간이지나면 methanol의경우시력상실, ethylene glycol의경우신부전을유발할수있다. Methanol과 ehylene glycol은 alcohol 분해효소인 alcohol dehydrogenase에의해분해되어독성물질을생성하게된다 (Fig. 3). 7) Methanol과 ethylene glycol 중독치료시에도우선기도확보와호흡및혈액순환을유지시켜준다. 저혈압이있을경우 IV crystalloid를공급해주고필요시 vasopressor를투여해주게된다. Alcohol류중독의경우 acidosis를교정해주는것이중요한데, acidosis 가나타나게되면독성대사물질들이산 ( 예 : formic acid) 상태로있게되어말초장기로쉽게이동하게되고 이로인해말초독성발생가능성이더높아지게된다. Acidosis(pH<7.3) 인경우 sodium bicarbonate를 1-2meq/kg bolus 후 132-133meq/D5W 1L를 200-250ml/hr로 infusion하여교정해주게된다. 만일발작이있는경우라면 lorazepam을투여하여교정해준다. Alcohol류중독시대사과정에작용하는 cofactor 를같이투여해주면효과적이라는견해가있어 thiamine 100mg, pyridoxine 50mg(Ethylene glycol), folinic acid 50mg(Methanol) 을하루 4번정맥주사한다. 7,8) Alcohols류중독의해독제는대사효소인 alcohol dehydrogenase inhibitor들이다. Alcohol dehydrogenase inhibitor로사용되는약물로는 fomepizole과 ethanol이있다. Fomepizole은초기 15mg/kg IV bolus로투여후 10mg/kg q12hr으로 4번투여하게되며, ethanol은 10% ethanol을사용하여 800mg/kg bolus 후 100mg/kg/hr로 infusion 투여하면서혈중 ethanol 농도가 100mg/dL를 Fig. 3 Methanol 과 Ethylene glycol 의대사과정 - 214 -
이선아 : 약물중독과해독 유지하도록맞춰준다. 다음과같은적응증인경우 fomepizole이나 ethanol 치료를조기에시작한다. 8) Methanol이나 ethylene glycol 중독이강력히의심되는경우 Methanol이나 ethylene glycol 혈중농도 20mg/dL 초과시 오스몰차가 10mOsm/L 초과시 동맥 ph 7.3 미만인경우 혹은설명되지않은음이온차대사성산증시치료반응이없거나심각한독성이있는경우투석을고려해볼수있다. 혈액투석은 methanol이나 ethylene glycol 농도가 50mg/dL 초과시또는심한산혈증인경우나독성에의한말초장기 ( 시신경손상등 ) 손상의증후가있는경우에시행한다. 3. 심혈관계약물 ( 칼슘채널차단제, 베타차단제 ) 칼슘채널차단제와베타차단제의흔한독성증상은저혈압과서맥이다. 약물농도측정은잘시행하지는않으며, 약력이나임상증상을통해진단한다. 급성중독시활성탄을사용하여해독을시행하기도하지만, 서방형제제를복용한경우전장관세척을시행한다. 칼슘채널차단제중독환자의경우우선기도확보와호흡및혈액순환을유지시켜준다. 저혈압치료를위해수액 500-1000mL를 bolus로투여하고, 서맥치료를위해 atropine 1mg을정맥투여 (2-3분간격으로총 3번반복투여가능 ) 한다. 이런처치후에도저혈압이나서맥이지속되는경우라면, calcium salts, glucagon, high dose insulin with dextrose, vasopressor를투여하게된다. 10) Calcium 정맥투여 : 10 % Calcium gluconate 30~60 ml 정맥주사 ( 말초혈관가능 ), Calcium chloride 1~3g을천천히 (10분정도 ) 정맥주사 ( 중심정맥이용 ) Glucagon : 용법은다음과같다. - Bolus therapy : 1-5mg 정맥주사 (1분이상 ) 하며, 총 15mg까지반복투여할수있다. - Continuous infusion : 반응하는총 blous dose을매시간 continuous infusion으로투여한다. ( 보통 1~5 mg/hr로투여시작 ) Vasopressor support : 주로 norepinephrine 을 2mcg/min으로정맥투여하며, 수축기혈압이 100mmHg을유지하도록조절한다. Hyperinsulinemia with euglycemia : 용법은다음과같다. - Bolus therapy : Regular insulin 1 unit/kg, IV, dextrose 25-50g IV; repeat for hypoglycemia ; give potassium for hypokalemia - Maintenance infusion : Regular insulin : start infusion at 0.5 units/kg/hr, IV; titrate upwards until hypotension corrected or maximum dose of 2 units/kg/hr reached, dextrose 0.5g/kg/hr; titrate to euglycemia 베타차단제중독환자의경우도칼슘채널차단제중독환자와유사하게치료한다. 11) 기도확보, 호흡, 혈액순환유지후저혈압치료를위해수액공급, 서맥치료를위해 atropine을투여한다. 증상지속시 glucagon, calcium salts, vasopressor, high dose insulin with euglycemia를투여하게된다. 이런증상외에 prolonged QRS가나타나게되면 sodium bicarbonate를, ventricular dysrhythmia가있는경우 magnesium을투여하여치료한다. 4. Atypical antipsychotics & SSRI Atypical antipsychotics 중독의임상적증상은 CNS depression, tachycardia, hypotension, drowsiness, arrhythmia 등이나타날수있으며, SSRI의경우 drowsiness, tremor, hypotension, QRS prolongation 등이나타날수있기때문에 EKG를잘관찰해주어야한다. Atypical antipsychotics와 SSRI 약물중독에는특별한해독제는없고 supportive care를위주로치료하는것이중요하 - 215 -
JKSHP, VOL.29, NO.2 (2012) 다. 우선기도확보와호흡및혈액순환을유지시켜주게되는데, 저혈압증상이있는경우 fluid 공급을통해혈압을유지시켜주며, 필요에따라 vasopressor(norepinephrine, phenylephrine) 을투여하게된다. 발작증상이있는경우 benzodiazepine 계열약물로치료하게되는데, lorazepam이 1차약제로사용되고있으며 1-2mg을정맥투여하게된다. QRS prolongation이나타나는경우 sodium bicarbonate 1-2meq/kg IV bolus 후증상지속시 infusion으로투여해주게되며, QT 연장증상이있으면 QT를연장할수있는약제는중단하고, electrolyte( 특히 K, Mg) 를교정해주어야한다. 추체외로증상 (EPS) 이나타나는경우에는 benztropine과같은항콜린제를투여하여치료한다. SSRI 중독증상중 serotonin syndrome 증상이나타날수있는데, 만일 41 이상의 hyperthermia가나타난다면빠르게 sedation, paralysis, intubation을시행해야한다. 이경우주로 etomidate 0.3mg/kg 또는 succinylcholine 1.5-2mg/kg를정맥주사할수있는데 succinylcholine은 hyperkalemia 유발가능성이높은환자 (ARF, rhabdomyolysis) 에게는투여하지않는것이좋다. Intubation을시행하고 vecuronium과같은 long-acting nondepolarizing agent를유지한다. 만일 benzodiazepine이나다른 supportive care에실패한경우라면, cyproheptadine과같은 serotonin antagonist을투여할수있다. 13) Antipsychotics의중독증상으로 neuroleptic malignant syndrome(nms) 가나타날수있는데, 증상양상은 serotonin syndrome과유사하다. NMS가나타난경우우선은유발가능약제를중단한후발작치료에는 benzodiazepine을투여하며, 고온증상에는 cooling처치를해주게된다. Supportive care를하여도 1-2일안에증상이개선되지않는다면, dopamine agonist인 bromocriptine( 대체로 amantadine도가능 ), 근이완제인 dantrolene을투여할수있다. 14) acetylcholinesterase를억제하는작용을하는데, 이때문에중독시에는 cholinergic exess 증상이나타나게된다. 유기인, 카바메이트살충제의급성중독증상의경우특징적으로 SLUDGE(Salivation, Lacrimation, Urination, Diarrhea, Gastric emptying, Emesis) 증상이나타난다. 진단의심시 atropine challenge를시행해볼수있으며, atropine 1mg IV 투여후 anticholinergic sign 부재시중독가능성이매우높다고볼수있다. 진단확진을위해 RBC acetylcholinesterase activity를측정할수있지만이는시행하기가어려워대신 plasma cholinesterase를측정한다. 유기인과카바메이트살충제중독치료시우선산소공급을해주며, 때에따라서 intubation이필요하기도하다. 유기인과카바메이트해독을위해서는 2가지약제를투여하게되는데, 바로 atropine과 pralidoxime이다. 이두약물을같이투여하게되면서로 synergy 효과가있으며, atropine 사용량을감소시킬수있다. Atropine은 1-5mg IV bolus 투여후기관지분비물이감소될때까지매 3-5분마다용량을반복또는증량시켜투여하게된다. 심각한독성인경우에는지속적정맥투여로수백 mg의 atropine을투여하기도한다. Pralidoxime은억제 5. 유기인, 카바메이트살충제 유기인과카바메이트살충제는체내에흡수되어 Fig. 4 유기인살충제와 pralidoxime 의작용기전 - 216 -
이선아 : 약물중독과해독 된 acetylcholinesterase를다시활성화시켜주는약제 (Fig. 4) 15) 로초기 1-2g을 30분동안 IV 투여한후 5-10mg/kg/hr로 continuous infusion하며투여해주게된다. 보통 pralidoxime의하루투여용량은 1-12g이다. 발작이있는환자의경우 diazepam 0.1-0.2mg/kg IV로필요시마다반복투여하여조절해준다. 앞에서설명한약물외에도수많은중독물질이존재하지만특정해독제가있는경우는제한적이다. 다음표 (Table 3) 에서독성물질과특정해독제를열거하여보았다. 이외의약물중독에는특정해독제가없기때문에환자의임상증상에맞추어 supportive care를위주로치료하여야한다. 참고문헌 1) Bronstein A.C., Spyker D.A., Cantilena L.R. Jr, Green J.L., Rumack B.H., Heard SE : 2007 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS), 25th Annual Report, Clinical Toxicology, 46(10), 927-1057 (2008) 2) Michael J., Burns M.D., Stephen J., Traub M.D., Jonathan Grayzel, M.D., FAAEM : Decontamination of poisoned adults. UpToDate, http://www.uptodate.com 3) Joseph T. Dipiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, Table 3. Toxin and antidote pairs Toxin Antidote Toxin Antidote Acetaminophen N-acetylcysteine 베타차단제 Glucagon Snake bite Antivenin Methemoglobinemia Methylene blue 유기인, 카바메이트살충제 Atropine/ pralidoxime Opioids Naloxone 칼슘채널차단제 Calcium chloride Calcium gluconate Sulfonylureas Octreotide Lead Calcium disodium EDTA Anticholinergic syndrome Pyridoxine Cyanide Hydroxycobalamin (Cyanide antidote KIT) Thyroid protection Potassium iodide Iron Deferoxamine Isoniazid Physostigmine Digoxin Digoxin immune Fab Salicylate Sodium bicarbonate Arsenic, Mercury, Lead Dimercaprol TCA Sodium bicarbonate Methanol, Ethylene glycol Fomepizole(Ethanol) Benzodiazepine Flumazenil - 217 -
JKSHP, VOL.29, NO.2 (2012) L. Michael Posey : Pharmacotherapy A pathophysiologic approch, 8th. Mcgraw Hill Medical, USA, 27-47 (2011) 4) Smilkstein M.J., Bronstein A.C., Linden C., Augenstein W.L., Kulig K.W., Rumack B.H. : Acetaminophen overdose - a 48- hour intravenous N-acetylcysteine treatment protocol. Ann Emerg Med, 20(10), 1058 (1991) 5) Paul L. Marino : 중환자치료학, 3판. 신흥메드싸이언스, 서울, 955-969 (2009) 6) Kennon Heard, M.D., Richard Dart, M.D., Ph D : Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Treatment. UpToDate, http://www.uptodate.com 7) Marco L A Sivilotti, M.D., MSc, FRCPC, FACEP, FACMT, James F Winchester, M.D. : Methanol and ethylene glycol poisoning. UpToDate, http://www.uptodate.com 8) Corey Foster, M.D., Neville F. Mistry, M.D., Parvin F. Peddi, M.D., Shivak Sharma, M.D. : 워싱턴내과매뉴얼, 33판. 신흥메드싸이언스, 서울, 1094-1100 (2012) 9) Steven E. Pass, Pharm. D., FCCM, BCPS : Updates in toxicology. PSAP-VII critical and urgent care, 7th. ACCP, USA, 199-210 (2010) 10) Fermin Barrueto, Jr, M.D., FACEP, FAAEM, FACMT : Calcium channel blocker poisoning. UpToDate, http://www.uptodate.com 11) Ellen Lemkin, M.D., PharmD, Fermin Barrueto, Jr, M.D., FACEP, FAAEM, FACMT : Beta blocker poisoning. UpToDate, http://www.uptodate.com 12) Michael Ganetsky, M.D. : Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning. UpToDate, http://www.uptodate.com 13) Edward W Boyer, M.D., Ph D : Serotonin syndrome. UpToDate, http://www.uptodate.com 14) Eelco FM Wijdicks, M.D. : Neuroleptic malignant syndrome. UpToDate, http://www.uptodate.com 15) Steven Bird, M.D., FACEP : Organo phosphate and carbamate poisoning. UpTo Date, http://www.uptodate.com - 218 -
이선아 : 약물중독과해독 - 219 -
JKSHP, VOL.29, NO.2 (2012) 1. 다음중중독약물과해독방법이맞게연결된것은? A) Iron - Activated charcoal B) Methanol - Activated charcoal C) Organophosphate 살충제 - Urine alkalization D) Acetaminophen - Activated charcoal 4. 다음중 Toxin과 antidote가잘못연결된것은? A) Opioid - Potassium iodide B) Methanol - Ethanol C) TCA - Sodium bicarbonate D) Beta-blocker - Glucagon 2. 다음설명중옳은것은? A) Activated charcoal은중독약물복용시간과상관없이실시할수있다. B) Acetaminophen 중독시, 복용후경과시간에상관없이 plasma 농도가 50mcg/mL 이하라면안전하다. C) 유기인살충제중독시 atropine과 pralidoxime을병용하는것이좋다. D) Calcium channel blocker 중독인경우확실한판단을위해반드시약물 assay를실시해야한다. 5. 환자분이서방형제형의칼슘채널차단제를다량복용한후 2시간지나응급실에내원하였다. 다음중가장적절한처치법은? A) Magnesium 경구제형투여 B) Metoclopramide IM투여 C) Polyethylene glycol-electrolyte(colyte ) solution 경구투여 D) Mineral oil 경구투여 3. 8시간전에 Acetaminophen을다량복용한환자의현재 Serum acetaminophen concentration가 220mcg/mL이다. 다른약물중독은의심되지않는상황이라면, 다음중가장적절한처치방법은? A) Serum acetaminophen 농도를재확인해본다. B) Serum acetaminophen 농도를평가해보니 toxicity의위험도가낮을것으로판단된다. C) Ipecac syrup 투여후 activated charcoal을투여한다. D) N-acetylcysteine으로치료를시작한다. 제 29 권 1 호정답 1. B) 2. D) 3. B) 4. C) 5. B) - 220 -
병원약사회지통신교육유료화및온라인전환안내 본회에서는연수교육규정제6조 ( 교육의인정범위 ) 및제12조 ( 평점 ) 에의거, 통신교육에의한평점을회당 1 점씩연상한 4점으로운영하고있습니다. 통신교육은분기별로연간 4회발간되는 병원약사회지 ( 이하회지 ) 에수록된 < 학술강좌 > 를학습하고그와관련된문제를풀이한후회지에동봉된회신용엽서에답안을표기하여본회사무국으로우편제출하는방식으로이루어지고있습니다. 2011년기준본회회원 2,799명중 1회이상통신교육에참여한회원은 734명으로전체회원의 26% 에달하였고, 이들중 43% 에해당하는 316명은통신교육평점이있어야만연간의무이수평점 8점을충족시키는것으로나타났습니다. 이는통신교육을통하여회지구독및학습률을높이고자했던본래취지에서벗어나고, 교육비부담및일정시간을투자해야평점을인정받을수있는정규교육과정과의형평성문제가제기되어부득이하게올해하반기부터통신교육운영방식을변경하게되었습니다. 즉, 통신교육참여에따른평점을현행대로인정하되정규교육과정과의형평성을맞추고연간의무이수평점중통신교육으로취득한평점비율을최소화하기위하여, 회지 29권 3호부터통신교육을회당 15,000원교육비를부담하는방식으로유료화하기로결정되었습니다. 아울러, 회지에수록된 학술강좌 학습및문제풀이는현행유지하되통신교육참가신청및영수증발급, 문제풀이후답안지제출방식을본회홈페이지 (www.kshp.or.kr) 를통하여진행하는온라인방식으로전환할예정입니다. 통신교육유료화및온라인전환과관련하여회원여러분들이충분히변경사항을인지하고새로운방식에적응할수있도록, 유료화는 2012년 9월말발행될 29권 3호부터적용하고, 답안지제출방식은 2012년 12월말발행예정인 29권 4호까지는현행과같이오프라인엽서회신및온라인답안제출방식을병행하다가 2013년 3월말 30권 1호부터온라인으로완전히전환할예정입니다. 따라서, 앞으로통신교육에참여하실분은통신교육운영변경사항을잘숙지하시어불이익을받는일이없도록각별히유의하시기바랍니다. 다 음 가. 회지권호별통신교육관련변경사항 회차 ( 발행일 ) 29권 2호 (2012.6 월말발행 ) 29권 3호 (2012.9월말발행 ) 29권 4호 (2012.12 월말발행 ) 30권 1호 (2013.3 월말발행 ) 비용현행대로무료 유료화 (1 회당 15,000 원 ) 평점취득방식현행대로오프라인만시행 ( 엽서회신 ) 오프라인 ( 엽서회신 ) 및온라인병행온라인만가능 단, 29 권 1 호와 2 호의엽서회신기한은 12 월 31 일까지도착분에한합니다. 나. 통신교육온라인참여안내 - 추후홈페이지를통하여자세한안내예정