24-김선표

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1 대한응급의학회지제 23 권제 1 호 Volume 23, Number 1, February, 2012 증 례 에디펜포스와이프로벤포스유기인살균제중독치료경험 4 례 조선대학교의과대학응급의학교실 김선표 선경훈 추대혁 조수형 Clinical Experiences Treating Edifenphos and Iprobenfos Intoxication Patients 서 론 Sun pyo Kim, M.D., Kyung hoon Sun, M.D., Dae hyuk Choo, M.D., Soo hyung Cho, M.D. Organophosphate fungicides include edifenphos, iprobenfos and tolclofos-methyl. Edifenphos inhibits cell wall synthesis by reduction in chitin synthase activity and inhibits the action of acetylcholinesterase. Thus, exposure to this chemical results in excessive salivation, lacrimation, urination, defecation, gastrointestinal motility and emesis symptoms, just like other organophosphate insecticides. Although edifenphos is an organophosphate fungicide, it is the only agricultural chemical which inhibits the action of pralidoxime and atropine, an activity which in turn, inhibits treatment. Thus, we have to treat these cases as soon as possible with atropine and pralidoxime, using the same approach as used for exposure to other organophosphate insecticides. In this report we evaluate the results of treatment of 4 patients who were intoxicated by fungicides (3 cases with edifenphos and 1 case with iprobenfos). Key Words: Fungicides, Edifenphos, Iprobenfos Department of Emergency Medicine, College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Korea 책임저자 : 조수형광주광역시동구서석동 588 조선대학교병원응급의학교실 Tel: 062) , Fax: 062) chosooh@naver.com 접수일 : 2012년 1월 15일, 1차교정일 : 2012년 1월 30일게재승인일 : 2012년 2월 14일 이논문은 2009 년도조선대학교병원선택진료학술연구비에의하여연구되었음. 149 농약 (pesticides) 은살충제 (insecticides), 제초제 (herbicides), 살균제 (fungicides), 살서제 (rodenticides) 로크게구분할수있는데각각많은분류와여러종류의농약이있고, 이분류에따라작용기전이달라농약중독환자의치료는정확한분류와치료지침을가지고초기부터시작되어야한다. Pesticides는유기인계 (organophosphorus) 로분류되는농약이많은데여기에는유기인계살충제, 유기인계살균제, 유기인계제초제가있고작용기전이다르고이로인해치료가다르기때문에정확한분류가필요하다. 유기인계살충제 (insecticides) 는 acetylcholinesterase 억제작용을하고유기인계살균제 (fungicides) 는세포막성분인레시틴의생합성을저해하는것으로알려져있다. 또한유기인계제초제 (herbicides) 는아미노산합성과유사분열을억제하는것으로알려져있고글라이포세이트 (Glyphosate) 와글루포시네이트 (Glufosinate) 제초제가포함된다 1). 이와같이유기인계살충제와유기인계살균제는같은유기인계이지만작용기전이달라치료가다를것으로인식되어질수있다. 하지만유기인계살충제와같은부교감신경항진증상인 salivation, lacrimation, urination, defecation, gastrointestinal cramping, emesis (SLUDGE) 를보이는살균제인 Edifenphos는유기인계살충제와같은치료를시행하여야한다. 비록, 주요작용기전은다르지만 acetylcholinesterase를방해하는작용도있기때문에같은증상을유발하기때문이다 2). Edifenphos는키틴생합성저해에의한세포벽형성장애를일으키는기전으로작용이이루어지지만 acetylcholinesterase에대한억제작용을나타내는것으로되어있다 3). 주로상용화되어있는농약으로는히노산, 영일에디펜, 일인자, 백만석, 프로왕등이있다 4). 유기인계살균제로분류되어있는또다른 Iprobenfos는 Edifenphos와는다르게 acetylcholinesterase 억제증상이발생되는지에대해서보고된바는없고, 현재까지사람에게전신중독증상이발생되었다는보고도없었다 2). 상용화되어있는농약

2 150 / 대한응급의학회지 : 제 23 권제 1 호 2012 으로는키타진, 수매왕, 도열탄, 아이비등이있다. 유기인계살균제는문헌에따라유기인계살충제로도분류되기도하고임상에서많은중독환자들을경험하게되지만이러한정확한분류가어렵고치료지침이다르며여기에관련된증례보고도거의없다. 이에본저자는유기인계살균제로분류되기도하지만유기인계살충제의치료를해야하는 Edifenphos 환자 3명과유기인계살균제로분류되지만유기인계살충제의치료가필요없다고판단되는 Iprobenfos 환자 1명에대한증례를보고하면서유기인계살균제에대한고찰을시도하고자하였다. 증례 1. 증례 1 특별한기저질환이없는 46세남자환자가내원 6시간전에농약병, 농약냄새가나는우유와함께거품을물고쓰러진채발견되어지방병원경유하여위세척시행하고, pralidoxime 1 g 부하용량투여한이후기관내삽관시행한채로본원으로전원되었다. 내원당시의식상태는반혼수상태였으며, 혈압은 140/90 mmhg, 맥박은 100회 / 분, 백-밸브장치로호흡제공중이었으며, 체온은 36.0 C 였다. 동공검사상 pin-point 소견관찰되고있었으며, 구강내분비물다량관찰되고있었다. 청진상양쪽폐야에서거친호흡음청진되었으나흉부엑스선검사에서는폐렴성침윤등의이상소견관찰되고있지않았다. 동맥혈가스검사상 ph 7.191, P CO mmhg, P O mmhg, HCO mmol/l, SaO %, 일반화학검사는 Na/K/Cl 149/3.8/109 meq/l, AST/ALT 42.3/24.4 U/L BUN/Cr 10.4/1.09 mg/dl, 일반소변검사에서는 1+ 의당이검출되었으며기타단백질, 케톤등은검출되지않았고고배율현미경검사상적혈구 10~19개, 백혈구는 0개검출되었다. 정확한농약의이름은알수없었으나임상증상으로미루어보았을때유기인계살충제음독의심되어 pralidoxime 400 mg/hr, atropine 2 mg/hr infusion 시행하면서 SIMV mode, FiO2 0.7로기계환기시행하였다. 이후 1시간경과후재검한동맥혈가스검사에서산소화는호전되어 FiO2는점차감소시켰다. 보호자와의전화통화확인결과일인자라는농약병이발견되었으며, 총 500 ml 용량에 200 ml정도남아있는상태를파악할수있었다. 일인자는 Edifenphos 계열의유기인계살균제로밝혀졌다. 내원 2일째에체온 37.8 C 로상승소견보이면서가래양증가소견관찰되어흡인성폐렴의심하에 3세대 cephalosporin, quinolone, metronidazole의삼제항생제요법시행하였다. 내원 3일째에유기인계중독증상호 전소견 ( 구강내분비물감소등 ) 보여 pralidoxime 중단하였고, atropine 1 mg/hr으로감량하였다. 내원 4일째기계환기이탈시도하였으며이후큰이상소견없이지내오던중 7일째에두통과함께호흡곤란호소하여시행한동맥혈가스검사상이산화탄소축적소견보여다시기계환기시행하였다. 이후 4차례의기계환기이탈, 3회의기관내삽관제거이후에도다시호흡곤란및이산화탄소축적으로인한호흡성산증보여기관내재삽관및기계환기시행하였으며, 15일째호흡기내과협진의뢰시행하였고, 이후시행한기관지내시경에성대의후연합부양측궤양성병변과후두부종, 기관앞쪽으로기관내삽관튜브로인한미란성병변이보이나협착소견은관찰되지않아다시기관내삽관제거후 dexamethasone 5 mg/day IV 투여시행하였다. 17일째병동으로옮겼으며 18일째재검한기관지내시경에서후두, 성대의궤양, 부종및기관의점막미란병변은호전양상보이며, 협착진행소견또한관찰되지않았다. 이후 prednisolone 30 mg 복용유지하면서처치중증상호전소견보여 25일째퇴원하였다. Psedocholinesterase는내원시 220 u/l였고 4일째 1074 u/l, 8일째 2821 u/l, 11일째 2833 u/l이었다. 2. 증례 2 내원 1년여전부터혈압약복용중이던 91세여자환자가내원 6시간전농약을먹었다고보호자에게말하여병원에가자고하였으나거부하다내원 1시간여전구토하며의식저하발생하여지방인근병원경유하여수액투여만시행후본원으로전원되었다. 내원당시의식은기면상태였으며혈압은 200/100 mmhg, 맥박은 55회 / 분, 호흡수는 22회 / 분, 체온은 36.0 C 였다. 동공검사상크기는 3 mm 가량되었으며대광반사는정상이었다. 흉부청진상특별한이상소견보이지않았으며, 흉부엑스선검사에서도폐렴침윤소견은관찰되지않았다. 내원이후시행한일반혈액검사에서백혈구가 19,780/uL, 혈색소 8.9 g/dl, 혈소판 395,000/uL이었다. 동맥혈가스검사에서는 ph 7.429, P CO mmhg, P O mmhg, HCO mmol/l, SaO %, 일반화학검사는 Na/K/Cl 141/3.3/113 meq/l, AST/ALT 21.0/11.0 U/L, BUN/Cr 18.8/0.83 mg/dl, CK-MB/Troponin-T 3.820/0.010 ng/ml 보였다. Psedocholinesterase는 200 u/l 이하였다. 뒤따라온보호자가음독농약을가지고내원하였고프로왕이라는 Edifenphos 계열의유기인계살균제로확인되었으며 50 ml 정도음독한것으로추정되었다. 저명한유기인계중독증상은보이지않았으나음독사실명확하여 pralidoxime 1g loading 시행하였으며이후 pralidoxime 400 mg/hr으로 infusion 시행하며 BP 조절위해 nitro-

3 김선표외 : 에디펜포스와이프로벤포스유기인살균제중독치험 4 례 / 151 glycerin 10 mcg/min으로점적주사하였고, atropine은혈압이높아사용하지않았다. 비위관을통한위세척을 5 L 시행하였으며비위관을통해활성탄을투여하였다. 내원 2일째에의식상태가깊은기면상태로저하소견보이면서 SaO2 80% 로감소소견보여기관삽관시행하였으며, 직후시행한동맥혈가스검사에서 ph 7.134, P CO mmhg, P O mmhg, HCO mmol/l SaO % 보여 SIMV mode FiO2 0.5로기계환기시작하였다. 이후이산화탄소축적소견호전보이고의식도명료해졌다. 내원 10일째에기계호흡이탈시행하였고 11 일째에발관시행하였으며이후보전적치료지속하다가내원 19째에퇴원하였다. 3. 증례 3 4년전에간경화로진단받은 62세남자가내원 2시간전집에서농약병옆에쓰러진채로발견되어지방병원경유하여위세척 6000 ml 시행한이후본원으로전원되었다. 농약은히노산이라는이름의 Edifenphos 계열의유기인계살균제였으며 500 ml 농약병이 2/3가량남아있었다. 내원당시의식은혼미하였으며혈압은 180/90 mmhg, 맥박은 128회 / 분, 호흡수는 22회 / 분, 체온은 36.0 C 였다. 동공검사상 pin-point 소견관찰되었으며, 구강내분비물이다량관찰되고소변을본상태였다. 청진상양쪽폐야의소리는정상적이었으며흉부엑스선검사상폐렴성침윤등의이상소견은관찰되지않았다. SLUDGE 등의부교감신경항진증상보이고있는상태로 pralidoxime 1 g loading 시행하였으며이후 pralidoxime 400 mg/hr으로점적주입하여 3일간유지하였고, atropine은 2 mg/hr 으로투여하였다. 기관삽관시행후 SIMV mode, FiO2 0.4로기계환기시행하였다. 비위관을통해위세척을 6 L시행한후활성탄을투여하였다. 내원시와 4일째시행한 psedocholinesterase는 200 u/l 이하소견을보였다. 내원 2일째에흉부엑스선검사에서우측폐문부주위에폐렴침윤소견이관찰되고기관삽관튜브에서객담배출량양증가하여흡인성폐렴발생한것으로생각되어 3세대 cephalosporin, quinolone, metronidazole의삼제항생제요법시행하였다. 내원 6일째기계환기이탈하였으며 7일째에기관삽관제거하였고, atropine infusion도멈추었으며, 8일째에병실로전실하였다. 이후보존적치료및정신과적상담시행후내원 13일째에퇴원후알코올전문병원전원조치하였다. 4. 증례 4 특별한기왕력없던 72세여자환자로최근부부갈등 있었다고하며내원 5시간전농약병옆에쓰러진채발견되어지역병원경유하여위세척시행및활성탄투여후본원으로전원되었다. 농약은키타진이라는이름의 Iprobenfos 계열의유기인계살균제였으며 500 cc 농약병이모두비어있었다. 내원당시의식은혼미하였으며혈압은 120/80 mmhg, 맥박은 90회 / 분, 호흡수는 22회 / 분, 체온은 36.4 C 였다. 동공검사상 pupil은 3 mm였고 SLUDGE 증상은관찰되지않아해독제는투여하지않았다. 청진상양쪽폐야의소리는정상이었고흉부엑스선검사에서도이상소견은관찰되지않았다. 직장수지검사상점액성혈변소견보였고검사상아베바와호중구양성소견보였다. 입원후보존적치료시행하였고내원 7일째시행한대장내시경상치유단계의허혈성대장염소견보여추후소화기내과외래방문하기로하고내원 9일째지역요양병원으로전원하였다. 고찰살균제를용도에따라분류하면종자소독제, 엽경산포제, 과실보호제, 토양살균제등이있고, 살균기전에따라분류하면 SH (sulfhydryl) 기저해제, 단백합성저해제, ATP (adenosine triphosphate) 합성저해제, 산화적인산화저해, 계면활성적막파괴등으로크게분류할수있다 5). 이들살균제중 chitin( 곤충의외피및미생물의세포벽에많이분포하면서단백질과복합체를이루고있는다당류 ) 의합성을저해하는유기인계살균제는크게 Edifenphos, Iprobenfos 그리고, Tolclofos-methyl 등으로분류된다. 이중 Iprobenfos와 Tolclofos-methyl은유기인계살균제로분류되지만유기인계및카바메이트계살충제중독처럼급성중독시 acetylcholinesterase 억제작용이발생되는지에대해서는확실치않고, 전신중독증상이보고된바는없다. 하지만 Edifenphos는급성중독시 acetylcholinesterase 억제증상을나타내므로유기인계및카바메이트살충제중독증상이나타날수있다 2). 이와같은이유로 Edifenphos와 Iprobenfos는유기인계살충제로분류되기도한다 6). 하지만농약정보를제공하고있는한국작물보호협회의농약사용지침서에서는이두가지모두살균제로분류하고있고 Kim 등 2) 도유기인계살균제로분류하고있어정확한분류가애매한면이있다. 유기인계살충제는비가역적으로 acetylcholinesterase 를억제하여 acetylcholine 항진증상을나타내는급성중독증상과중간형증후군및신경병증등과같이시간이경과되어지연성으로중독효과가나타날수있다 7). 이에대한중독치료로 atropine과 pralidoxime을사용하는데 8), 적절한치료가빠른시간에이루어지지않았을경우, 호흡

4 152 / 대한응급의학회지 : 제 23 권제 1 호 2012 정지및심정지등치명적인결과를야기할수있다. 또다른살충제인카바메이트계살충제는가역적으로 acetylcholinesterase를억제하여신경전달물질인 acetylcholine을부교감신경계신경효과접합부와골격근근신경접합부, 자율신경절, 두뇌에축적시켜 SLUDGE 증상을유발한다. 하지만, 이는유기인계살충제와증상은비슷하지만치료는다르다. 치료로서 atropine을사용하는것은같지만, pralidoxime은그부작용및사용의필요성이없기때문에투여를권장하지않는다 9). 유기인계살균제중 Edifenphos는유기인계및카바메이트계살충제의중독증상을유발한다고보고되어있다. Edifenphos는노란색과갈색의색을띄는특이한냄새를가지는액체형농약으로, 키틴 (chitin) 생합성저해에의한세포벽형성장애를일으키는기전으로작용 10) 이이루어지며, 소화기와호흡기를통한중독이발생할수있고, 눈및피부에접촉하였을때는독성작용및화상을유발시킬수있다 11). 유기인계살충제중독환자에서는 pseudocholinesterase 및 RBC acetylcholinesterase가감소되어중독여부를진단할수있지만, 유기인계살균제에서는동물실험에서 pseudocholinesterase의감소가보고되어있으나, 사람에서확실한연구결과가아직은없는실정이다 12,13). 하지만, 본저자가경험한 Edifenphos 중독환자들에서는유기인계살충제중독환자와같이 pseudocholinesterase가모두감소되어나타났다. 보고한 Edifenphos 중독 3례의치험환자들중에서 2례에서는 Edifenphos 음독인지알고그에대한처치를시행할수있었으나, 1례에서는오직증상만으로유기인계살충제음독으로추정하고 atropine 및 pralidoxime 등의해독제를사용하여치료를시작하였다. 그렇지만, 카바메이트계살충제중독도급성중독증상으로유기인계살충제와같은증상을보이고, 이경우에는 pralidoxime 투여가필요없을뿐더러, 이로인한부작용이보고되고있기때문에급성기중독증상만가지고성급히 pralidoxime 투여를고려할수만은없다 14). 본저자가체험한 4례의유기인계살균제중독환자중 3례의환자에서 Edifenphos 중독사례를경험하였으며, 모두에서 acetylcholinesterase 억제증상이보였으나 Iprobenfos 1례에서는이러한중독증상을보이지않았다. Edifenphos 3례모두에서유기인계살충제의해독제인 atropine, pralidoxime을투여하였고, 모두증상호전보여퇴원하였다. Iprobenfos 1례에서는대증치료로회복되어퇴원하였는데증상이없어 pseudocholinesterase 측정을하지않은것은아쉬움으로남는다. 하지만 500 ml라는많은용량을음독하였다고판단되지만 SLUDGE 등의중독증상이없는것으로보아 Iprobenfos는 acetylcholiesterase 억제증상이발생하지않을것으로추정하여본다. 본저자가치험한사례에서는 4례모두지연성중독효 과는보이지않았으나, 지속적인임상경과관찰및연구로유기인계살균제에서도살충제와유사하게지연성중독효과를나타내는지에대한연구가필요할것으로사료된다. 이러한치험사례로비추어보아, acetylcholinesterase 억제급성중독증상을보이는환자에서어떤농약을음독하였는지모를경우에유기인계살충제및카바메이트음독을먼저의심하고치료를시작하는데, 유기인계살균제일가능성도고려해보아야할것으로판단된다. 유기인계살균제로분류되는농약중독환자를치료하는경우 Edifenphos 계열인지 Iprobenfos 계열인지를확인하는것이먼저필요하며 Edifenphos 계열로확인되는경우는중독증상을잘관찰하여빠른해독제투여를고려해야할것으로판단되며 Iprobenfos로확인되는경우해독제투여는필요하지않은것으로추정되지만향후지속적인증례고찰이필요할것으로요구된다. 참고문헌 01. Lelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 9th ed. New York: McGraw-Hill; p Kim KU, Yun SK, Jung US, Choi SC. Clinical Toxicology. 1st ed. Seoul: Koonja; p Din AB. Yarden O. The Neurospora crassa chs-2 gene encodes a non-essential chitin synthase. Microbiology 1994;140; Available at: Accessed October 5, Korea assembly of college of pharmacy. Toxicology. 1st ed. Seoul: Shinilbooks; p Dart RC. Medical toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; p Costa LG. Current issues in organophosphate toxicology. Clin Chim Acta 2006; 366: Jokanović M, Prostran M. Pyridinium oximes as cholinesterase reactivators. Structure-activity relationship and efficacy in the treatment of poisoning with organophosphorus compounds. Curr Med Chem 2009; 16: Kim KU, Yun SK, Jung US, Choi SC. Clinical Toxicology. 1st ed. Seoul: Koonja; p Blinks PR, Robson GD, Goosey MW, Trinci AP. Inhibition of phosphatidylcholine and chitin biosynthesis in Pyricularia oryzae, Botrytis fabae and Fusarium graminearum by edifenphos. J Gen Microbiol 1993;139: Available at: dic/e/edifenphos_891.html/. Accessed October 5, 2011.

5 김선표외 : 에디펜포스와이프로벤포스유기인살균제중독치험 4 례 / Leibson T, Lifshitz M. Organophosphate and carbamate poisoning: Review of the current literature and summary of clinical and laboratory experience in southern israe. Isr Med Assoc J 2008;10: Poul JM. Biochemical changes in liver and plasma of rats after oral administration of edifenphos. Toxicol Lett 1983;16: Kim KU, Yun SK, Jung US, Choi SC. Clinical Toxicology. 1st ed. Seoul: Koonja; p.207.

농약 중독 임상 사례 정보 분석 (No )

농약 중독 임상 사례 정보 분석 (No ) 농약중독임상사례정보분석 (No. 2011-4) 유기인계농약중독환자에서중간형마비증후군 (Intermediate myasthenia syndrome following acute organophosphate intoxication) Case report 중독물질 : Organophosphate insecticide 종류 : Fenitrothion 노출경로 : 음독