대한내과학회지 : 제 84 권제 4 호 2013 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2013.84.4.602 담낭암환자에서발생한비정형성베르니케뇌병증 1 예 가톨릭대학교의과대학여의도성모병원혈액종양내과 정윤화 유현아 윤건중 이자인 우인숙 한치화 Case of Atypical Wernicke s Encephalopathy in a GB Cancer Patient Yun Hwa Jung, Hyun Ah Yu, Gun Jung Youn, Ja In Lee, In Sook Woo, and Chi Wha Han Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine, Yeouido St Mary s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Wernicke s encephalopathy (WE) is an acute neuropsychiatric syndrome resulting from thiamine deficiency. Traditionally, diagnosis of WE rests on a clinical symptom triad consisting of ocular signs, altered consciousness, and ataxia. However, the complete triad is only present in a fraction of cases, which means that WE tends to be under-diagnosed, especially in nonalcoholic patients. Brain MRI of WE patients usually shows symmetrical signal intensity alterations in the thalami, mammillary bodies, and periaqueductal area, because of cytotoxic edema in the same region. These typical findings are useful diagnostic leads in WE patients with atypical symptoms. However, atypical findings can occasionally be seen in the vermis of cerebellum and cerebellar nuclei. Notably, alterations of signal intensity in the cerebellar dentate nuclei, which is a typical finding of metronidazole-induced encephalopathy (MIE), need to be distinguished according to medication history and response to thiamine. (Korean J Med 2013;84:602-607) Keywords: Wernicke s encephalopathy; Metronidazole; Cerebellar nuclei 서론베르니케뇌병증은안구진탕, 의식변화, 보행실조의세가지주증상을특징으로하는급성대사성뇌병증으로 thiamine 의결핍이원인으로알려져있으며영양실조, 위장관수술, 알코올중독등이주요한위험요인이다. 대부분임상증상에의존하여진단하며, 전형적인세가지 증상모두를동반하는경우가흔하지않기때문에진단되는빈도가낮지만, 실제로는더많은환자가있을것으로추정한다. 암환자의경우도소화기암병소의수술, 식욕저하로인한영양실조, 항암제사용등 thiamine 결핍의호발조건을가지고있어주의를요하는데, 감염및전신상태저하로인한섬망이나뇌실질및뇌수막전이, 부종양수반증후군, 항암제에 Received: 2012. 6. 9 Revised: 2012. 7. 19 Accepted: 2012. 9. 20 Correspondence to Chi Wha Han, M.D. Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, St. Mary s Hospital, 10 63-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 150-713, Korea Tel: +82-2-3779-2428, Fax: +82-2-780-3132, E-mail: cwhan@unitel.co.kr Copyright c 2013 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 602 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- Yun Hwa Jung, et al. A case of atypical WE in a GB cancer Pt - 의한신경독성등과감별에어려움이있어진단하기가어려우며간과되기쉽다. 그간특징적인뇌자기공명영상 (MRI) 소견이진단에도움이되었지만비전형적인뇌자기공명영상소견을보이는경우도있으며, 다른질환과의감별진단이필요하여진단의절대적인기준이될수는없다. 이러한경우선제치료및치료에대한증상호전반응의관찰은증상이명확치않은베르니케뇌병증환자에서안전하고유용한진단적방법으로이용될수있다. 본증례는뇌자기공명영상에서 metronidazole 유발성뇌병증의호발부위인소뇌의치상핵에이상소견을보여진단이어려웠으나, 환자의과거력과임상양상및 thiamine 치료에대한반응으로비전형적베르니케뇌병증으로진단할수있었던경우로문헌고찰과함께흥미로운증례로보고하고자한다. 증례환자 : 59세, 여자주소 : 내원당일갑작스럽게발생한구음장애 (dysarthria), 보행장애 (ataxia) 현병력 : 1년전담낭암으로고식적광범위담낭절제술시 행후 doxifluridine을경구복용하며외래경과관찰중 7개월후다발성림프절전이형태의전이성병변이발견되어세차례의 gemcitabine 과 cisplatin 병용화학요법을시행하였던환자로이후시행한반응평가에서진행소견을보여 capecitabine 과 tomotherapy 치료를병행한항암방사선요법을시행후외래에서경과관찰하던중내원당일갑작스럽게발생한구음장애와보행장애를주소로내원하였다. 과거력 : 1995년충수돌기절제술, 담낭암으로 1년전광범위담낭절제술시행하였고담낭암진단이후부터우울장애로항우울제 (escitalopram, buspirone) 를복용하였다. 사회력 : 술, 흡연하지않음가족력 : 없음신체검사소견 : 신장 164 cm, 체중 56 kg, 내원시혈압은 150/84 mmhg, 맥박및호흡수는 104회 / 분, 20회 / 분이었으며, 체온은 37.2 이었다. 신경학적검사소견 : 신경학적검사에서양측동공은동일하였고대광반사는정상이었다. 안구검사에서양측방향으로안진이있었으며, finger to nose test 및 heel to shin test에서운동실조소견을보였다. 보행검사에서운동실조성보행소견을보였으나사지의근력은정상이었다. 검사실소견 : 일반혈액검사에혈색소 10.6 g/dl, 헤마토크 A B Figure 1. T2WI of brain MRI showed a focal high signal intensity lesion in the dentate nuclei of both cerebellar hemispheres (which is indicative of metronidazole-induced encephalopathy). There was no evidence of an abnormal enhancing lesion in the intracranium. - 603 -
- 대한내과학회지 : 제 84 권제 4 호통권제 632 호 2013 - 리트 31.3%, 평균적혈구용적 102.6fl, 평균적혈구혈색소농도 34.8%, 혈소판 198,000/mm 3, 백혈구 6,350/mm 3 로경도의대구성과색소성빈혈소견을보였다. 젖산화탈수소화효소 (Lactic dehydrogenase) 578 U/L. AST 52 IU/L, ALT 42 IU/L, hscrp (C-Reactive Protein) 는 13.61 mg/l ( 정상 : 0.1-5.0) 이었고, 매독반응검사와간염항원, 항체검사결과는모두음성이었으며혈액응고수치는정상이었다. 요검사상잠혈및단백뇨모두음성이었다. 갑상선기능검사에서 free T4 1.21 ng/dl ( 정상 : 0.89-1.76), TSH 1.760 uiu/ml ( 정상 : 0.35-5.50) 로정상소견보였고, 혈청내 folate level 은 10.5 ng/ml ( 정상 : > 5.38), vitamin B12 는 968 pg/ml ( 정상 : 211-911) 로정상및약간상승된소견보였으며혈액내 lead 0.9 ug/dl ( 정상 : < 20), prophobilinogen 정량검사상 0.88 mg/l ( 정상 : 0.0-2.0) 를보였다. 뇌척수액검사상백혈구수는 0이었고, 당은 56 mg/dl ( 정상 : 40-70), 단백 34 mg/dl ( 정상 : 15-45), 젖산화탈수소화효소 (Lactic dehydrogenase) 29 U/L, ADA 0.4 IU/L, immunoglobulin G 3.5 mg/dl, anti-neuronal autoantibody는음성이었다. 그외에세포검사에서악성세포는없었으며 indian ink 및그람염색, 결핵균및바이러스, 진균배양검사에서도모두음성을보였다. 치료및경과 : 뇌전이및기질적병변을배제하기위해시행한뇌자기공명영상에서양측소뇌반구의치상핵 (dentate nuclei) 부위에대칭성으로 T2 고신호강도병변이관찰되었다 (Fig. 1). 환자는뇌자기공명영상소견에서 metronidazole 유발성뇌병증이의심되었으나, 이전 metronidazole 복용력이없었고신경학적증상을유발할수있는항우울제는 1년전부터용량의변경없이복용중이었으며검사실소견에서도환자의신경학적증상을설명할수있는부종양수반증후군이나감염, 결체조직질환, 다발성경화증등의증거는찾을수없었다. 신경학적증상및과거력을바탕으로판단할때, 비전형성베르니케뇌병증이의심되어진단목적을병행하여 thiamine (500 mg q day) 정맥주사치료를시행하였고뇌부종개선및뇌혈류장벽의안정화를위해 dexamethasone 10 mg 정맥주사치료를시작하였다. 정주 3일이후부터구음장애증상의호전이있었고 1주일째에는비교적정상적인발음이가능하였으며보행장애의호전을보였다. 1주일째 dexamethasone은 prednisolone 10 mg 경구복용으로변경하였고, 병변의추적관찰위해시행한뇌자기공명영상에서이전에관찰되던병변은소실되어외래경과관찰하기로한후퇴원하였다 (Fig. 2). A B Figure 2. T2WI of follow-up brain MRI (9 days later) showed a regressed focal high signal intensity lesion in the dentate nuclei of both cerebellar hemispheres. - 604 -
- 정윤화외 5 인. 담낭암환자에서발생한비정형성베르니케뇌병증 1 예 - 고찰베르니케뇌병증은 thiamine (vitamin B1) 결핍으로인해발생하는안구진탕, 의식장애, 보행장애를특징으로하는급성신경학적증후군으로 1881년 Carl Wernicke에의해최초로기술되었으며, 1940년 Campbell 과 Russell 에의해 thiamine 결핍과의연관성이제기되었다 [1]. Thiamine 은탄수화물대사를통해 ATP를생산하고지질대사를통해신경수초를생성하며아미노산과당으로부터글루타민산이나 GABA 같은신경전달물질을만들어내는과정에서주요한조효소로작용하여특히신경계에없어서는안될중요한미세영양소이다. Thiamine 의결핍을유발하는조건으로는만성적인알코올섭취가가장잘알려져있는데영양결핍, 흡수장애, 간기능저하, 알코올대사를위한 thiamine의높은요구량이원인기전으로설명되고있으며, 임상적인경험을통해만성적인알코올섭취력이있는환자에서신경학적증상을보일시에베르니케뇌병증을의심하고 thiamine 선제치료를시행하거나아예 thiamine 예방치료를시행하는경우도많아져알코올성베르니케뇌병증의경우에는신경학적장애없이증상의호전을보이는경우가많아졌다. 그러나그밖에유전적인요인, 구토, 위장관수술, 항암치료, 투석, 전해질장애, 임신성구토, 감염및식이불균형, 장기간의정맥영양주사또한가능한원인으로임상에서접할수있는상황이지만기저질환과전신상태의악화로인한증상과감별진단이어려워진단이지연되는경우가흔하다. 특히암환자의경우소화기원발병소의수술로인한흡수장애, 항암치료로인한구토, 악액질로인한식욕부진, 전해질장애, 암세포에의한 thiamine 소모등 thiamine 결핍의위험인자를많이가지고있음에도불구하고, 전신상태악화로인한섬망, 뇌실질및뇌수막전이, 부종양수반증후군, 항암제에의한신경독성등과감별이어렵고알코올섭취력이없는경우진단으로의심하기가쉽지않아베르니케뇌병증으로진단되는경우가드물다 [2]. 이는아직까지베르니케뇌병증의뚜렷한진단방법이정립되어있지않기때문이기도한데, 과거에는혈액내 thiamine 농도를생리적활성형을구분하여측정할수없었고최근에야비로소고성능액체크로마토그래피 (high performance liquid chromatography, HPLC) 를이용하여이러한측정이가능해졌으나혈중 level 이두 개내 level 을반드시반영한다고보기어려우며실제로정상범위의 thiamine level을보이면서베르니케뇌병증으로진단된증례들이보고되고있어진단의절대적기준으로사용되기는어려운실정이다 [3]. 또한신경학적증상의회복을위해서는조기진단및즉각적인치료가무엇보다중요하기때문에검사결과를얻기위해수일이소요되는실험실검사는임상적실용성에제한이있을수있다. 따라서아직까지는대부분의진단이안구증상, 의식변화와보행장애의임상적인세가지주증상에의해주로이뤄지고있으나, 이러한전형적인세가지주증상은 16-38% 정도에서만관찰되어진단이늦어지는경우가많았다. 이러한경우뇌자기공명영상에서의특징적인소견은뇌전이등의기저질환을배제하고베르니케뇌병증의진단을의심하게하는단서로유용하게이용될수있어암환자에서유용한진단방법이될수있다. Zuccoli 등 [4] 이문헌고찰을통해보고한논문에따르면거의대부분의베르니케뇌병증환자에서시상내측부와뇌수도관주위, 3뇌실주변부의특징적인신호강도변화를관찰할수있어진단적가치를갖는다고보고하였으며이러한소견은암환자의베르니케뇌병증에서도동일하게관찰되었다. 이는기저병태생리인세포독성에의한부종이자기공명영상에서병변부위에대칭성신호강도의변화를유발함으로서관찰되는소견으로, 시상내측과제3뇌실주변부, 뇌수도관주위의 long TR spin-echo 이미지에서의고신호강도변화를특징으로하고있으며, 병변이특징적인분포를보이는이유에대해서는이부위가뇌혈류장벽이상대적으로느슨하고, thiamine 관련한당대사와산화대사가활발하게일어나며에너지요구량이많기때문으로설명하고있다. 그러나비전형적인뇌자기공명영상소견을보이는경우들도있어주의를요하는데뇌실과뇌수도관주위외에유두체, 연수의배측부등간뇌및중뇌부위역시병변이발견될수있으며드물게는대뇌피질이나소뇌의치상핵등심부소뇌에서의병변도보고된바있다. 비전형적병변분포의임상적의의는아직정확하게알지못하나다만비전형적뇌자기공명영상소견에서알코올성과비알코올성베르니케뇌병증간에차이를보이는것을관찰할수있었는데, 알코올과관련된베르니케뇌병증환자에서유두체의신호강도변화나조영증강등의변화가더빈번하게관찰되었으며, 소뇌와뇌신경절, 치상핵, 대뇌피질의변화는암환자를포함한비알코올성베르니케뇌병증환자에서더빈번하게관찰되 - 605 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 84, No. 4, 2013 - 었다 [5,6]. 지금까지국내및해외에서보고된비전형적영상소견을보였던증례들이대부분베르니케뇌병증에전형적인소견을동반하고있어진단이가능하였던데반하여본증례에서는시상내측부나뇌실주변부위등의변화없이소뇌핵만을침범하여영상소견만으로는진단이어려웠다. 감별해야할질환으로소뇌의심부백질에고신호강도병변을보이는경우다발성경화증, 베체트병, 중심교뇌수초용해증등을고려해볼수있으나환자의경우에는임상소견및검사실소견으로배제가가능하였다. 그밖에특징적으로소뇌의치상핵에서신호강도변화를보이면서베르니케뇌병증과유사한임상양상을보일수있어반드시감별해야할질환으로 metronidazole 유발성뇌병증이있는데, Kim 등 [7] 의보고에따르면 metronidazole 유발성뇌병증으로진단된 7명의환자에서모두소뇌의치상핵에서병변이관찰되었으며, 베르니케뇌병증과 metronidazole 유발성뇌병증이일부병소를공유하며유사한임상양상을보이는이유에대해서는아마도 metronidazole이 thiamine 유사체로변환된후 thiamine의작용을길항하는역할을하게되어베르니케뇌병증과비슷한기전의세포독성을유발하기때문일것으로설명하고있다. 본증례의경우, 최근경구영양섭취가감소하였고약물력상한달이내에 metronidazole을투약한과거력이없었으며 buspirone 등신경학적증상을유발할만한항우울제도담낭암을처음으로진단받은 1년전부터특별한부작용없이복용중이어서가능한원인에서배제가능하였다. 또한전이성담낭암으로고식적항암치료후보존적치료중인환자의상태를고려할때베르니케뇌병증을더의심할수있어진단적목적을병행한 thiamine 선제치료를결정하였다. 베르니케뇌병증은적절한 thiamine의보충으로증상의빠른회복이가능하고치료가늦어질경우비가역적뇌손상을가져올수있기때문에임상적특징을알고조기에치료하는것이중요하다. 특히 thiamine 투여후증상의호전양상을보면안구마비는수시간이후부터호전을보이고운동실조는수일후부터호전을보이는것으로알려져있을정도로매우극적이어서선제치료후반응여부는진단적인가치도가지고있다. 더욱이영상의학적이상소견을보일때선제치료후추적영상검사를통한병변의호전여부를함께확인하는것이증상의호전과더불어진단에유용하게이용될수있다. Thiamine 투여의최적용량및빈도, 경로, 기간에대해서는정해진가이드라인은없지만일반적으로고농도의 thiamine 정주요법이권장된다. 이는뇌혈류장벽을통한 thiamine의통과는능동적, 수동적과정모두가관여하는것으로알려져있어고농도의정맥내투약을통해혈액내 thiamine 농도를높게유지하여뇌조직과농도차를크게유지하는것이치료에유리한것으로알려져있기때문이다. 또한고농도의 thiamine 정주요법은드물게아나필락시스반응을유발할수있어주의를요하지만서서히투약함으로써빈도를줄일수있는것으로알려져있어선제치료로안전하게이용될수있다. 보통 500 mg의 thiamine hydrochloride 를 100 ml의생리식염수에혼합하여 30분이상정주하는요법을하루 1-3회, 2-3일동안유지하면서증상의호전여부를관찰한후, 반응을보이는경우증상호전이멈출때까지 250 mg으로유지하도록권장하고있다 [8]. 베르니케뇌병증에서스테로이드의사용은임신성구토로인한베르니케뇌병증환자에서효용성이보고된적이있으며, 스테로이드의항구토효과외에뇌부종을호전시키고뇌혈류장벽을안정화시키는효과가있을것으로추측하고있다 [9]. 지금까지국내에서보고된암환자에서발생한베르니케뇌병증의증례는많지않으며, 대부분전형적인뇌자기공명영상소견을보였다. Bae 등 [10] 이치상핵과중뇌의적핵부위의병변이동반된비전형적증례를보고한경우에도전형적인병변이동반되어있어영상학적인감별진단이가능했었다. 그러나본증례에서는치상핵이외의병변은발견되지않아진단에어려움이있었고혈청내 thiamine 농도의측정은확진까지치료의지연을유발할수있어선제 thiamine 치료를시행하였고임상적인증상의호전과더불어영상학적병변의회복을통해비전형적베르니케증후군으로진단할수있었다. 베르니케뇌병증의다양한비전형적인뇌자기공명영상소견및분포에대해서는임상적의의와병태생리에대해좀더연구가필요할것으로보이며, 임상적인 thiamine 선제치료를통한접근이안전하고유용하게사용될수있음을증례와함께제시하고자한다. 요약담낭암환자에서갑작스럽게발생한구음장애와보행실조에대한평가를위해시행한뇌자기공명영상에서치상핵 - 606 -
- Yun Hwa Jung, et al. A case of atypical WE in a GB cancer Pt - 에국한된신호강도변화를보여 metronidazole 유발성뇌병증과의감별이어려웠으나 thiamine 선제치료후증상과영상학적호전을보여비정형성베르니케뇌병증으로진단할수있었던증례를문헌고찰과함께보고한다. 중심단어 : 베르니케뇌병증 ; 메트로니다졸 ; 소뇌핵 REFERENCES 1. Thomson AD, Marshall EJ. The natural history and pathophysiology of Wernicke s Encephalopathy and Korsakoff s Psychosis. Alcohol Alcohol 2006;41:151-158. 2. Kuo SH, Debnam JM, Fuller GN, de Groot J. Wernicke s encephalopathy: an underrecognized and reversible cause of confusional state in cancer patients. Oncology 2009;76:10-18. 3. Davies SB, Joshua FF, Zagami AS. Wernicke s encephalopathy in a non-alcoholic patient with a normal blood thiamine level. Med J Aust 2011;194:483-484. 4. Zuccoli G, Pipitone N. Neuroimaging findings in acute Wernicke s encephalopathy: review of the literature. AJR Am J Roentgenol 2009;192:501-508. 5. Zuccoli G, Santa Cruz D, Bertolini M, et al. MR imaging findings in 56 patients with Wernicke encephalopathy: nonalcoholics may differ from alcoholics. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:171-176. 6. Cerase A, Rubenni E, Rufa A, et al. CT and MRI of Wernicke s encephalopathy. Radiol Med 2011;116:319-333. 7. Kim E, Na DG, Kim EY, Kim JH, Son KR, Chang KH. MR imaging of metronidazole-induced encephalopathy: lesion distribution and diffusion-weighted imaging findings. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:1652-1658. 8. Sechi G, Serra A. Wernicke s encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007;6:442-455. 9. Iwamoto Y, Okuda B, Miyata Y, Tachibana H, Sugita M. Beneficial effect of steroid pulse therapy on Wernicke- Korsakoff syndrome due to hyperemesis gravidarum. Rinsho Shinkeigaku 1994;34:599-601. 10. Bae SJ, Lee HK, Lee JH, Choi CG, Suh DC. Wernicke s encephalopathy: atypical manifestation at MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2001;22:1480-1482. - 607 -