한국임상약학회지제 28 권제 3 호 Korean J Clin Pharm, Vol. 28, No. 3, 208 Original Article Korean Journal of Clinical Pharmacy Official Journal of Korean College of Clinical Pharmacy pissn 226-605 eissn 2508-786X https://doi.org/0.24304/kjcp.208.28.3.224 Korean journal of clinical pharmacy (Online) URL: http://www.ekjcp.org 조혈모세포이식환자의돌발성구역 구토에대한항구토제사용현황 김지윤 홍소연 전수정 남궁형욱 이은숙 김은경 2 방수미 3* 분당서울대학교병원약제부, 2 서울대학교약학대학, 3 분당서울대학교병원혈액종양내과 (207년 2월 6일접수 208년 4월 2일수정 208년 6월 4일승인 ) Evaluation of Antiemetic Therapy for Breakthrough Nausea and Vomiting in Patients with Hematopoietic Stem Cell Transplantation Jiyoon Kim, So Yeon Hong, Su Jeong Jeon, Hyung Wook Namgung, Eun Sook Lee, Euni Lee 2, and Soo-Mee Bang 3* Department of Pharmacy, Seoul National University Bundang Hospital, Gyeonggi-do 3620, Republic of Korea 2 College of Pharmacy, Seoul National University, Seoul 08826, Republic of Korea 3 Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Gyeonggi-do 3620, Republic of Korea (Received December 6, 207 Revised April 2, 208 Accepted June 4, 208) ABSTRACT Background: The patients receiving hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) are known to have a high incidence of breakthrough nausea and vomiting due to the conditioning regimen. The purpose of this study was to evaluate the adequacy of antiemetic therapy for breakthrough nausea and vomiting in patients receiving HSCT and to propose an effective treatment regimen. Methods: We retrospectively reviewed the electronic medical records of 09 adult patients. The collected data were used to identify () antiemetic and dosing regimens prescribed for controlling breakthrough nausea and vomiting, (2) the rate of patients who developed breakthrough nausea and vomiting, and (3) the percent of antiemetics prescribed on the day of symptom onset. Based on the National Comprehensive Cancer Network guideline, we assessed the suitability of antiemetics for breakthrough nausea and vomiting, and prescription timing. Results: All patients were prescribed pro re nata antiemetics. About 40.0%, 4.4%, and 8.6% of patients were using one, two, and three or more additional drugs for breakthrough nausea and vomiting, respectively. The most frequently administered drugs were intravenous metoclopramide (43.8%) and granisetron patch (36.2%). Breakthrough nausea and vomiting occurred in 87 patients (79.%) and they developed symptoms 320 cases. About 220 cases (68.8%) were treated with additional antiemetics on the day of symptom onset and the rate of symptom resolution was only 0.3% (9 patients). Conclusion: The breakthrough nausea and vomiting in patients receiving HSCT occurred very frequently and was hard to control, thus requiring more rapid and aggressive treatments. KEY WORDS: Breakthrough nausea and vomiting, hematopoietics stem cell transplantation, serotonin antagonisits 조혈모세포이식을받는환자들은이식을위한 conditioning regimen으로 2-3가지의항암제를고용량으로 4-5일이상중첩하여사용하고 radiotherapy를병용하는경우도있어일반적인항암치료에비해구역 구토유발확률이높다.,2) 그러나각항암제는중등도오심구토유발약물의범주에속한경우가대부분이어서충분한예방적항구토요법이사용되지못하고있으며, 이로인하여돌발성구역 구토의발생빈도또한높은 것으로보고된다. ) 구역 구토의종류는급성 (acute, 항암제주입후 24시간내발생, 4-6시간후최대 ), 지연성 (delayed, 항암제주입후 8-24 시간후발생, 2-3일후최대 ), 돌발성 (breakthrough, 예방적항구토제를사용함에도발생하여추가적인항구토제가필요한경우 ), 예기성 (anticipatory, 항암치료시작전, 냄새, 소리, 환경등에의해발생하는경우 ) 구역 구토로구분되며이중돌발성 *Correspondence to: Soo-Mee Bang, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, 82, Gumi-ro, 73 Beongil, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do 3620, Republic of Korea Tel: +82-3-787-7039, Fax: +82-3-787-4052 E-mail: smbong7@snu.ac.kr 224
조혈모세포이식환자의돌발성구역 구토에대한항구토제사용현황 / 225 구역 구토는항구토제로조절이잘되지않는부작용으로서, 재원기간연장등환자의예후에영향을미치는중요한인자로보고된다. 3-5) NCCN guideline Antiemesis Ver.2 6) 에따르면돌발성구역 구토는증상이발생한즉시항구토제투여가이루어져야하며, 투여되는항구토제는이미투여된예방적항구토제와다른계열의항구토제여야하고첫투여이후항구토제는규칙적으로투여해야함을추천하고있다. 항암제에의해유발되는구역 구토는 Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), American Society of Clinical Oncology (ASCO), 또는 the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 등 evidence-based guideline에따라조절하는것이효과적이며 7) 이에따라구역 구토에따른항구토제처방에대한평가는해당 guideline의부합여부로평가한다. 8) 조혈모세포이식환자들의경우 Conditioning regimen에고강도항암요법이포함되지만다른항암치료환자들에비해추체외로증상, 과도한 sedation, neutropenia 등의부작용발현위험이높아다양한항구토제의선택에제한이따른다. 9,0) 이에따라일반적인항암제에의해유발되는구역 구토의치료와는다르게접근하여야하지만돌발성구역 구토치료에대한명확한 guideline이부족한실정이다. 이에본연구에서는항구토제의처방접근성에대한적절성평가를통해구역 구토에대한증상호소를한당일항구토제투약이이루어질수있도록 PRN 오더 (as required whenever necessary) 가발행되었는지를확인하고자하였다. 그다음항구토제의투약현황파악을통해예방적항구토제와같은계열의약물이가이드라인과다르게중복되어사용되는빈도에대해서파악하였으며항구토제투약시기및치료의적절성평가를통해 PRN 오더 (as required whenever necessary) 로환자의증상호소당일환자에게실제로항구토제투여가이루어진빈도와항구토제투약으로돌발성구역 구토가해소된비율을파악하였다. 이를통하여본논문에서는조혈모세포이식환자들의돌발성구역 구토에따른항구토제사용현황을파악하고치료의적절성을평가하여효과적인돌발성구역 구토치료방법을제시하고자한다. 연구방법 대상환자본연구는 205년 월 일부터 206년 6월 30일까지분당서울대학교병원에서조혈모세포이식을받은 9세이상의성인환자를대상으로전자의무기록 (electronic medical records, EMR) 을후향적으로분석하였다. 의무기록의부족으로항구토제의효능을파악할수없는환자, 조혈모세포이식치료전 부터구역 구토가있었던환자의경우는본연구에서제외하였다. 전체모집환자수는 University of British Columbia의 Department of Statistics의 website calculator service를통해얻어진유의한모집단수이상으로하였다. Primary end point 가설을근거로검정력 80%, 유의수준 5% 을유지하고자하였으며예상되는 outcome의차이는기존에연구된논문에서의돌발성구역 구토치료율인 23.0% 으로간주하였다. 해당계산을통해계산한유의한모집단수는 29명으로본연구는이를충족하였다. -3) 본연구는지난 206년 8월 26일 IRB 승인 (IRB No. B-609-36-07) 을받았다. 분석방법 EMR을이용하여환자의기본정보, 이식시시행한 conditioning regimen의종류, 돌발성구역 구토치료를위해처방된약물의투약시기, 종류, 처방량등을조사하였고간호의무기록을통하여구역 구토의정도와횟수를파악하여구역 구토증상의조절여부를파악하였다. 적절성평가항목은다음과같다. 항구토제처방접근성은즉시투약가능한처방의유무로평가하였다. 항구토제의투약현황을확인하기위하여환자당돌발성구역 구토의치료를위해추가로사용한약제의수, 추가로투약한항구토제의종류, 그리고예방적항구토제와같은계열을처방한비율을조사하였다. 투약시기및치료에대한적절성평가는돌발성구역 구토발생빈도를바탕으로증상호소당일의항구토제투약비율과항구토제투약후구역 구토의해소비율즉돌발성구역 구토를조절하기위해투약한항구토제로해당증상이조절되어더이상의추가적인투약 (rescue medication) 이필요하지않은비율로평가하였다. 연구결과 해당기간내분당서울대학교병원에서조혈모세포이식을받은 9세이상의성인환자는 3명으로이중의무기록의부족으로항구토제의효능을파악할수없는환자, 조혈모세포이식치료전부터구역 구토가있었던환자등 4명이제외되어총 09명이연구에포함되었으며환자군의특성은다음과같다 (Table ). 해당기간동안본원에서는말초혈조혈모세포이식만시행되었다. 항구토제의처방접근성즉시투약이가능한처방인 PRN 오더 (as required whenever necessary) 는미리발행되어있어환자의상태에따라간호사가필요시의사의확인없이투약이가능한처방으로전체환
226 / Korean J Clin Pharm, Vol. 28, No. 3, 208 Table. Patients characteristics (n=09) Characteristics Age(years) (mean +/- SD) 48.4±.6 Number of patients Sex Male Female Type of hematopoietic stem cell transplantation AlloPBSCT AutoPBSCT Diagnosis Multiple myeloma Acute myeloid leukemia Non hodgkin lymphoma Myelodysplastic syndrome Acute lymphoblastic leukemia Hodgkin lymphoma Aplastic anemia Others Conditioning regimen for AutoPBSCT Fludarabine/ATG/busulfan Busulfan/cyclophosphamide Total body irradiation/ cyclophosphamide Fludarabine/ATG/cyclophosphamide Fludarabine/ATG/busulfan/cyclophosphamide Fludarabine/melphalan Conditioning regimen for AlloPBSCT High dose melphalan Carmustine/etoposide/cytarabine/melphalan Thiotepa/busulfan/cyclophosphamide Busulfan/etoposide/cytarabine/melphalan Busulfan/thiopeta Thiotepa/busulfan/etoposide 자 09 명중 09 명 (00.0%) 에게발행되어있었다. 항구토제의투약현황돌발성구역 구토치료를위해추가로사용한약제수 64 45 59 50 28 26 8 4 3 2 5 한환자당돌발성구역 구토치료를위해추가로사용한약제수는 conditioning 기간중예방적항구토요법에포함된약제외에추가로투여된항구토제의수로알아보았다. 예방적항구토요법으로 conditioning regimen 기간중구역, 구토유발중등도위험의항암제가투여되는날은 serotonin antagonist 주사제가투여되며항암제투여종료 일, 2일째에는 serotonin antagonist 경구제가투여되었다. Conditioning regimen 기간중구역, 구토유발고위험의항암제가투여되는날은 aprepitant 25 mg 경구제와 serotonin antagonist 주사제그리고 dexamethasone 주사제 2 mg이투여되며항암제투여종료 일, 2일째에는 aprepitant 80 mg 경구제가예방적항구토제로 43 9 4 3 4 2 ( Others include CMMoL, amyloidosis (n=2), Bechet s disease and germ cell tumor) Table 2. Number of additional antiemetic drugs Number of additional antiemetic drugs Patients (n=09) drug 44(40.4%) 2 drugs 45(4.3%) 3 drugs 20(8.3%) Table 3. Frequency of antiemetic drugs Prescription drugs Cases (%) Metoclopramide inj. 78(42.8%) Granisetron patch 47(35.3%) Lorazepam inj. 78(8.8%) Granisetron tab (2.6%) Metoclopramide tab (0.2%) Olanzapine tab (0.2%) Total cases 46 투여되었다. 전체환자의 40.4%(44명 /09명) 는 종의항구토제가돌발성구역 구토의치료를위해추가로투여되었으며, 2종의경우 4.3%(45명 /09명) 그리고 3종이상의경우 8.3% (20명/09명) 이었다. 전체환자의약 59.7% 는 2종이상의항구토제를추가로투여했음을알수있었다 (Table 2). 항구토제별사용빈도, 예방적항구토제와같은계열의항구토제처방비율이중, 항구토제별사용빈도는전체총처방건수 46건중 metoclopramide 정맥주사제 42.8%(78 건 /46건 ), granisetron 패치제 35.3%(47건 /46건 ) 를차지하였고, lorazepam 정맥주사제, granisetron 경구제가각각 8.8%(78건 /46건 ), 2.6%( 건 /46 건 ) 이었으며, olanzapine 경구제또는 metoclopramide 경구제를사용한처방은각각 0.2%( 건 /46 건 ) 에그쳤다 (Table 3). Serotonin antagonist계열의예방적항구토제와같은계열로항구토제를중복하여처방한비율은총 58건으로전체처방의 38.0% 이었다. 항구토제투약시기및치료의적절성평가전체환자 09명중 79.8%(87명 ) 에게서돌발성구역 구토가발생하였으며, 당일증상호소발생건수 320건중, 증상을호소한당일에약물이투약된비율은 68.8%(220건 ) 이었다. 항구토제처방으로구역 구토가해소되어추가적인항구토제의투약이필요하지않았던환자는 9명으로전체구역 구토발생환자 87명중약 0.3%(9명 /09명) 에그쳤다 (Fig. ). 고찰 조혈모세포이식환자에게있어구역 구토의조절은음식의섭취에직접적인영향을주며, performance status, 영양상태,
조혈모세포이식환자의돌발성구역 구토에대한항구토제사용현황 / 227 Fig.. Evaluation or administration time and drug effects 재원일수등삶의질및치료와도밀접한관련이있다. 그중에서도돌발성구역 구토는예방적인항구토제를사용함에도불구하고발생하는것으로서, 적극적인관리와조절이필요하지만관련한국내연구는극히드물다. 4,5) 먼저, 다양한항구토제를사용하지못하고기존예방적항구토제로사용한약제와동일한계열로중복하여사용하는배경에는국내의항구토제의급여인정조건이관련이있을것으로보인다. 조혈모세포이식여부, 항암제의용량, 투여일수에대한고려없이항암제각각의구역 구토유발위험도중가장높은위험도를가진약물을기준으로항구토제급여기준이정해지기때문에대부분조혈모세포이식의 conditioning regimen 이중등도구역 구토유발위험으로분류되어 serotonin antagonist 주사제사용이추천되고, 전처치요법기간중구토발생시 serotonin antagonist 경구제나다른성분의항구토제 ( 경구제, 주사제포함 ) 의투여에도조절되지않는경우, serotonin antagonist 주사제를허가사항을초과하여추가투여할수있는것으로되어있다. 이에따라본원뿐만아니라국내조혈모세포이식을진행하는병원에서도돌발성구역 구토에대해서 serotonin antagonist 계열외의다양한약제를투여하기쉽지않은상황이다. 또한연구결과에서 granisetron 패치제가빈번하게추가사용되는데이는 granisetron 패치제가돌발성구역 구토를치료하기위한약제는아니지만, 투여경로를바꾸어추가적인항구토효과를기대할수있고한번처방하면 5 일동안지속되기때문에투약의편의성이높아처방의빈도 가높은것으로파악된다. 하지만예방적항구토제로주사제과경구제의 serotonin antagonist 계열이가이미투여되고있음에도상기약품이투여되는것은계열중첩이라는점에서효과적인치료가되지못하며이는 NCCN guideline과도다른치료방법으로판단된다. 그리고 PRN 오더가있음에도실제항구토제투약으로이어진빈도가높지않은것은실제로는예방적항구토제가이미투여가된상황이어서돌발성구역 구토가발생하여도추가적으로항구토제를투여하는것을적극적으로고려하지않았기때문으로판단된다. 또한실제로투약이이루어지지않은환자들의구역 구토증상이투약이된환자들보다약했을가능성이있다. 그리고의료진들이환자들의호소에대해서투약이필요하다고판단하지않은점도투약의빈도가높지않은이유중하나일것이다. 일본에서이루어진돌발성구역 구토에대한보고에따르면증상은있으나 rescue medication의투약이이루어지지않은경우에대한이유를증상이심하지않아서, 의료진들이인지하지못함그리고환자들이적극적으로증상을말하지않는것을주요한이유로들고있다. 6,7) 구역 구토가심한경우한환자에게추가로 3종이상도투여가되지만추가로투여되는항구토제가주로같은계열의항구토제가투여가된점은구역 구토의해소가적절히이루어지지않은이유중의하나일것으로생각된다. 계열을중첩하여사용하는것외에도 NCCN 가이드라인에서제시하는규칙적인처방이아닌증상호소시마다투여가되는경우가대부분이어서구역 구토조절이잘되지않은것으로생각된다. 뿐만아니라조혈모세포이식환자들은이식이가능한환자상태로 performance status가대부분좋고 65세이상의환자는이식이권장되지않기때문에고령환자의비율도일반적인혈액암항암치료환자보다적지만 conditioning regimen이수일간지속되어돌발성구역 구토를더많이일으키는것으로판단된다. 특히본연구에서구역 구토가발생한환자의구역 구토중등도를평가한결과 63.2% (55명 /87명 ) 가 conditioning regimen 기간중에하루이상 CTCAE 8) 의 grade로구역 grade 3 이상또는구토 grade 2 이상에포함되어구역 구토의중증도가높아치료가쉽지않았던것으로판단된다. 구역 구토의해소와관련하여약제별효능을비교한선행연구에따르면 72시간동안항구토제의규칙적인처방이추가로이루어졌을경우 olanzapine을투여한군에서구역 구토가해소가된비율은각각 68%, 70%, metoclopramide를투여한군에서각각 23%, 3% 를보여원내해소비율인 0.3% 에비해서높게나타났다. 이는 NCCN 가이드라인에따라돌발성구역 구토발생시추가적인항구토제를다른계열로규칙적으로처방하는것이중요하다는점을보여준다. 3) 본연구의한계로는수일에걸쳐연속적으로항암제가투여되는 conditioning regimen의특성상돌발성구역 구토를다
228 / Korean J Clin Pharm, Vol. 28, No. 3, 208 른종류의구역 구토 ( 예, 예기성구역 구토 ) 와명확하게구분하는것이현실적으로어렵다는점이다. 이에따라 conditioning regimen에들어가기전부터구역 구토가있었던환자는대상환자에서제외하여예기성구역 구토를최대한배제하도록하였다. 또한돌발성구역 구토의치료를위하여항구토제의규칙적인추가투여를추천하지만본연구에서는이에대해평가하지못하였다는점도한계로들수있다. 하지만조혈모세포이식환자들에게있어서돌발성구역 구토에초점을맞춘약사중심의국내연구가미흡하다는점과예방적항구토제와의빈번한계열중첩여부를확인하였다는점에서는의의가있겠다. 환자특성및질환에따른 conditioning regimen이점차다양해지면서이와관련된 supportive care 약제또한다양해지고있어상황에따른약제의적절성및부작용등을살피고관리하는약사의역할이커지고있다. 미국의경우각의료기관마다항암제투여로유발되는구역 구토에대하여예방적항구토제의사용과돌발성구역 구토치료에대한기관별프로토콜을 Pharmacy & Therapeutics Committee를통해개발하여이를준수하도록하고있고이러한프로토콜을통해임상약사는적절한항구토제요법을투여되는항암제에따라그리고환자개별적인요소에따라적절하게추천할수있다. 또한임상약사는돌발성구역 구토에대한치료약물을의사의처방없이환자에게투여가가능하도록할수있어시기적절하게표준화된치료가가능하도록되어있다. 9) 환자의구역 구토와같은 supportive care에대한약사의관심이환자의삶의질측면에서중요할것으로생각되며본연구결과를바탕으로조혈모이식환자들의돌발성구역 구토의효과적인조절을위한적절한항구토제의선택과관련된더많은후속연구가필요할것으로보인다. 결론 본연구에서본원의조혈모세포이식환자들의돌발성구역 구토에따른항구토제사용현황을파악과치료적절성을평가한결과, 79.8% 의환자에게서돌발성구역 구토가발생하여추가적인항구토제가필요했으며, 필요시투여가능한처방 (PRN 오더 ) 은모든환자에게발행되어있었으나실제호소당일에환자에게 PRN 오더가투약된빈도는 68.8% 에그쳤다. 또한본연구에서 2종이상의항구토제를사용하는경우가약 59.7%, serotonin antagonist 계열의예방적항구토제와같은계열로항구토제를중복하여처방한비율은 38.0% 에해당하였다. 투약후구역 구토가해소된환자는약 0.3% 였다. 이에따라돌발성구역 구토가발생하여항구토치료가필요한모든환자에게약물이투여될수있도록 PRN 오더가실제로투약되는빈도가현행보다더높아져야하며 NCCN 가 이드라인에서추천하는바에따라같은계열의항구토제보다는다른계열의항구토제 ( 예, atypical antipsychotic계열의 olanzapine, benzodiazepine계열의 lorazepam 등 ) 의투여가적극적으로고려되어야할것이다. 참고문헌. Bliss JM, Robertson B, Selby PJ. The impact of nausea and vomiting upon quality of life measures. Br J Cancer Suppl 992;9(suppl):S4-22. 2. Fox-Geiman MP, Fisher SG, Kiley K, et al. Double-blind comparative trial of oral ondansetron versus oral granisetron versus IV ondansetron in the prevention of nausea and vomiting associated with highly emetogenic preparative regimens prior to stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 200;7:596-603. 3. Kamakshi R, Aimee F. Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Optimizing Prevention and Management. Am Health Drug Benefits 202;5(4):232-40. 4. Navari RM. Treatment of Breakthrough and Refractory Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Biomed Res Int 205;205: 595894. 5. Fernandez-Ortega P, Caloto MT, Chirveches E. Chemotherapyinduced nausea and vomiting in clinical practice: impact on patients quality of life. Support Care Cancer 202;20:34-8. 6. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline Antiemesis Version.2.206. Available from http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. Accessed September 30, 207. 7. Aapro M, Molassiotis A, Dicato M, et al. The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Ann Oncol 202;23:986-92. 8. Manal Z, Lana Sa, Hafeez M, et al. Assessing prescribing patterns for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in the national center for cancer care and research. Saudi Pharm J 205;23:38-7. 9. Karin J, Christo S, Hans-Joachim S. Guidelines for Antiemetic Treatment of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Past, Present, and Future Recommendations. The Oncologist 2007;2:43-50. 0. Boccia RV, Clark G, Howell JD. Use of transdermal and intravenous granisetron and the ability of the Hesketh score to assess nausea and vomiting induced by multiday chemotherapy. Cancer Manag Res 202;4:7-6.. University of British Columbia(UBC) Department of Statistics. Power and Sample Size Programs. Available from http://stat.ubc.ca/~rollin/ stats/ssize/. Accessed on September 30, 206. 2. Lee HJ, Kim YS, Park I. Calculation of sample size in clinical trials. Clinics in Shoulder and Elbow 203;6:53-7. 3. Navari RM, Nagy CK, Gray SE. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 203; 2(6):655-63. 4. Seher A. Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. US Pharm 204;39(3):7-. 5. Tuca A. Use of granisetron transdermal system in the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting: a review. Cancer Manag Res 200;2:-2. 6. Tamura K, Aiba K, Saeki T, et al. Breakthrough chemother-
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