대한임상신경생리학회지 11(2):54~58, 2009 ISSN 1229-6414 Original Article 양산부산대학교병원신경과 1, 이비인후과 2, 호흡기내과 3, 부산대학교의학전문대학원신경과학교실 4 조재욱 1 김용완 2 이현순 2 전두수 3 김윤성 3 정대수 4 The Relationship Between Obstructive Sleep Apnea and Cartotid Artery Atherosclerosis Jae-Wook Cho, M.D. 1, Yong Wan Kim, M.D. 2, Hyun Soon Lee, M.D. 2, Doo Soo Jeon, M.D. 3, Yun Seong Kim, M.D. 3, Dae Soo Jung, M.D. 4 Departments of 1 Neurology, 2 Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery and 3 Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine and Medical Research Institute, Yangsan Hospital, Yangsan; 4 Department of Neurology, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea Received 28 July 2009; received in revised form 27 October 2009; accepted 28 October 2009. Background: Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with several cardiovascular diseases. However, the mechanisms are not completely understood. The measure of common carotid artery intima-media thickness (IMT) has been extensively used as an early marker of atherosclerosis. The aim of this study was to test the hypothesis that early signs of atherosclerosis are present in patients with OSA and correlate with OSA severity Methods: Eleven male patients with OSA were studied by using full standard overnight polysomnography and high-definition echo-tracking device to measure intima-media thickness and carotid artery diameter. Eight healthy volunteers matched for age and sex were studied by portable respiratory monitoring device. All participants were free of hypertension, diabetes, and were not on any medications. Patients with OSA were naive to treatment. Results: All patients and normal controls were male. There was no significant difference of age between patients and controls (48.4±8.85 and 48.0±9.77). Significant differences existed between control subjects and patients with mild to moderate and severe OSA (apnea-hypopnea index, 1.51±1.15 and 38.51±19.13 respectively) in intima-media thickness (0.59±0.064 and 0.93±0.16; P=0.0023), and carotid diameter (5.79±0.44 and 6.47±0.51; P=0.0227). Multivariate analyses showed that the apnea-hypopnea index correlated independently with intima-media thickness and carotid diameter (r=0.79, P=0.0008, and r=0.47, P=0.0482). Conclusions: Middle-aged patients with OSA who are free of overt cardiovascular diseases have early signs of atherosclerosis, which further supports the hypothesis that OSA plays an independent role in atherosclerosis progression. Key Words: Obstructive sleep apnea, Carotid artery, Doppler ultrasonography, Intima-media thickness Address for correspondence; Dae Soo Jung, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Pusan National University School of Medicine, 305 Kuduk-ro, Seo-gu, Busan 602-739, Korea Tel: +82-51-240-7314 Fax: +82-51-245-2783 E-mail: jungds@pusan.ac.kr * 본연구는 2009년도양산부산대학교병원임상연구비지원으로이루어졌음. 서론폐쇄성수면무호흡-저호흡증후군 (Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome, OSAHS) 는수면중주기적으로상기도저항이증가하면서반복적으로폐쇄또는협착이일어나무호흡또는저호흡이시간당 5회이상발생하는 54 Copyright 2009 by The Korean Society for Clinical Neurophysiology
것이다. 1 역학조사결과, 30세에서 60세사이중년여성의 2~3.5%, 남성의 4~4.5% 에서관찰되는흔한질환이다. 2-4 OSAHS는체내산소감소및호흡노력의증가로인한각성으로수면의양적질적저하를초래할뿐만아니라장기적으로는고혈압이나뇌졸중같은혈관계질환의유병률을증가시키는것으로알려져있다. 5,6 뿐만아니라수면무호흡이지속될경우뇌기능의저하가초래되기때문에심뇌혈관계질환과인지기능저하를예방하기위해적절한치료가요구되는질환이다. 7 수면무호흡증이심뇌혈관질환을유발하는원인은아직구체적으로밝혀지지는않았고다양한가설들이제기되었는데, 최근연구에서는동맥경화증이주요기전으로제시되었다. 8-10 초음파영상진단을이용한경동맥혈관내막중막두께 (intima-media thickness, 이하 IMT) 의측정은비침습적인방법으로동맥혈관벽의변화를조기에관찰할수있어, 관상동맥질환및뇌혈관질환의위험성을예측하는데유용한지표로알려져있다. 11,12 본연구에서는목동맥초음파측정기로목동맥내막중막두께를측정하여수면무호흡환자군과대조군에서수면무호흡증의독립적상관관계를알아보고자하였다. 대상과방법 1. 대상과임상평가본연구는무호흡- 저호흡지수 (apnea-hypopnea index, AHI) 가 5 이상인 OSAS 환자 11명과정상인 8명을대상으로하였다. 환자군은 2008년 12월부터 2009년 5월까지수면무호흡, 코골이, 주간졸음증등의증상으로부산대학교병원수면장애클리닉을처음으로방문한환자를대상으로하였으며, 모든환자에서수면다원검사를시행하였다. 정상군은부산대병원에근무하는직원과직원의가족을대상으로하였다. 정상군은수면설문지에서수면장애의증상을호소하지않고, 휴대용호흡감시기구 (portable respiratory monitoring device) 를통하여확인된 AHI가 5 미만인사람이었다. 환자군과정상군은모두남성이었고, 과거력에서뇌졸중이나뇌출혈을포함한신경계질환, 고혈압등의심혈관계질환, 정신질환, 종양, 만성폐쇄성폐질환, 자가면역질환, 종양등의병력이있거나기타질환치료목적으로최근 4 주이내에약물을복용한적이있는사람은제외하였다. 수면검사에서중추성무호흡지수가 5 이상인경우와측정한수축기혈압 (Systoloc Blood Pressure, SBP) 이 140 mmhg 이상이거나이완기혈압 (DiastolicBlood Pressure, DBP) 이 90 mmhg 이상인경우도제외하였다. 이러한제외기준에해당하지않으며검사시행에동의하고적극적으로검사에참여한사람만을대상으로하였다. 모든환자군과정상군은면담과설문지를통한병력청취와신경학적검사를시행하였다. 병력청취에는평소수면습관, 음주및커피, 수면제복용여부등을포함하였는데, 대상자가현재담배를피우고있거나금연한지 6개월미만이면흡연자로분류하였고, 하루네잔이상술을마시면습관성알코올복용으로정의하였다. 주간졸음증의척도로는 Epworth 졸음증척도 (Epworth Sleepiness Scale, ESS) 를이용하였고, ESS가 8점이상일경우주간졸음 (Excessive daytime sleepiness) 이있는것으로정의하였다. 13 설문지작성후누운자세에서 10분이상휴식을취하고혈압측정을하였고, 키와몸무게를직접측정하여체질량지수 (Body Mass Index, BMI; 단위 kg/m 2 ) 를계산하였다 2. 수면무호흡증평가 1) 야간수면다원검사 (Overnight polysomnography) 환자군전원에대하여하룻밤동안수면다원검사를시행하였다. 검사는평소환자가자고깨는시간에맞추어저녁 10시경에서오전 8시사이에이루어졌다. 검사시작전에수면설문지조사를하였고수면다원검사는 Remlogic (Embla, USA) 장비를이용하였다. 검사항목은기본적으로 4채널의뇌파 (C3-A2, C4-A1, O1-A2, O2-A1), 2~4채널의눈전위도 (electro-oculogram), 1채널의턱근전도 (chin EMG) 및호흡과관련하여공기흐름측정 (airflow monitoring), 산소포화도 (oxygen saturation) 와비강공기압측정 (nasal pressure monitoring), 그외에흉부와복부의움직임측정, 늑간근근전도 (intercostals muscle electromyogram), 코골이의양과크기측정, 움직임센서를통한다리의움직임측정등을포함하였다. 무호흡은공기흐름이 90% 이상감소한상태가 10초이상지속될때로정의하였고, 저호흡은공기흐름이 50% 이상, 90% 미만으로감소한상태가지속되면서혈중산소포화도가 4% 이상감소한경우로정의하였다. AHI는시간당발생한무호흡과저호흡합의평균으로정하였다. AHI, 수면중최저산소포화도 (lowest oxygen saturation), 저산소포화시간 (desaturation time, 산소포화도 90% 미만인상태에서수면을취한시간 ) 을무호흡증의중증도지표로사용하였다. 2) 휴대용호흡감시기구 (portable respiratory monitoring device, Embletta) Korean J Clin Neurophysiol / Volume 11 / December, 2009 55
조재욱 김용완 이현순 전두수 김윤성 정대수 정상군전원에대하여휴대용호흡감시기구 Embletta (X10, Embla, USA) 로수면검사를시행하였다. 검사항목은공기흐름측정 (airflow monitoring), 산소포화도 (oxygen saturation) 와비강공기압측정 (nasal pressure monitoring) 을통한코골이정도, 흉부와복부의움직임측정, 수면중체위등의항목을검사하였다. Embletta 의자체분석소프트웨어에의해얻어진 AHI 등의결과를토대로수면전문의가다시직접분석하였기때문에수면무호흡의선별검사 (screening) 로서큰문제가없다고판단되었다. 3. 경동맥초음파검사대상자의임상정보를알지못하는검사자가고화질 B모드초음파영상기기 (aloka prosound SSD-3500SX) 를사용하여대상자들의경동맥을스캔하였으며 8 MHz 선형탐침을사용하였다. 대상자를눕히고목이뒤로젖혀지도록한후턱을스캔하려는경동맥반대편으로젖히게한다음탐침 (probe) 을총경동맥과평행하게일치시킨상태로기울기를조절하면서종단면영상을얻었다. 이후목동맥분지에서총목동맥쪽으로 1 cm, 다시 1 cm 내려오면서관찰하여초음파탐침반대측목동맥벽에서가장두꺼운부분을 IMT 로측정하였다. 그리고동일부위의혈관내강직경 (diameter) 을측정하였다. 오른쪽과왼쪽경동맥을검사하여 IMT가더두꺼운쪽을그환자의 IMT로구하였다. 죽상경화판 (carotid plaque) 은국소 IMT두께가 1.2 mm 이상이면서목동맥벽횡단면전체를균일하게포함하지않는경우로정의하였다. 내막중막두께의측정은혈관내강-내막경계선과중막-외막경계선사이의거리를측정하여구하였다. 4. 통계분석통계분석을통해 무호흡증중증도지표 인 AHI, 최소산소포화도와목동맥 IMT 그리고목동맥직경간의상관관계를검증하였다. 환자군과대조군의나이, AHI, SBP, DBP, ESS, BMI, 그리고목동맥 IMT, 혈관직경등은 Wilcoxon rank sum test를통해비교하였다. AHI와최소산소포화도중어느것이목동맥 IMT와내강직경과더연관성이있는지알아보기위해 Pearson 상관분석을시행하였다. 모든통계분석과데이터관리는 SAS version 9.1프로그램을사용하였으며, P<0.05인경우통계적유의성을갖는것으로간주하였다. 결과환자군과정상군은모두남성이었다. 환자군의연령은 48.4±8.85세, 정상군의연령은 48.0±9.77세로두군간에유의한차이는없었다 (P=0.827). 환자군의 ESS점수는 8.7점으로경도의주간졸음증을호소한반면정상군의 ESS점수는평균 5점으로정상범위에속했으나두군간에뚜렷한차이는없었다 (P=0.169). 환자군의체질량지수 (body mass index, BMI) 는 26.68kg/m 2 로정상군의 24.22 kg/m 2 보다높아환자군의비만도가유의하게높았다 (P=0.033). 수축기이완기혈압모두환자군과정상군간에현저한차이는없었다 (Table 1). 환자군의평균 AHI는 38.51/hr였고모두중등도혹은중증의코골이를동반하였으며, 수면중최저산소포화도는 Table 1. Patients Characteristics Variables OSA (n=11) Controls (n=8) P-value Age, y 48.4±8.85 48.0±9.77 0.827 BMI (kg/m 2 )* 26.68±3.08 24.2±0.18 0.032 ESS 8.7±5.85 5.0±1.55 0.085 SBP (mmhg) 123.5±4.74 120.5±4.18 0.23 DBP (mmhg) 82.5±4.25 78.3±5.16 0.10 AHI 38.51±19.13 1.51±1.15 0.0027* MinSaO 2 (%) 82.1±5.55 91.3±2.05 0.0029* Desaturation time (min) 9.36±12.96 0.083±0.20 0.05* IMT (mm) 0.93±0.16 0.59±0.064 0.0023* Carotid diameter (mm) 6.47±0.51 5.79±0.44 0.0227* Carotid plaque 0 0 Values are mean±sd or number of the obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and control groups. *P<0.05, OSA; obstructive sleep apnea, ESS; Epworth sleepiness Scale, SBP; systolic blood pressure, DBP; diastolic blood pressure, AHI; apnea-hypopnea index, MinSaO 2; minimum oxygen saturation (%), IMT; intima-media thickness. 56 Korean J Clin Neurophysiol / Volume 11 / December 2009
82.1% 로감소되어있었다. 1단계수면이정상에비해증가하였고 3단계수면은감소하였다. 반면정상군의 AHI는 1.51/hr로정상범위였으며 (P=0.0027) 대부분코골이가없거나경도의코골이만있었다. 정상군의수면중평균최저산소포화도도 91.2% 로, 단한명만이 0.5분동안 90% 이하로감소되었고나머지는모두 90% 이상이어서환자군에비해의미있게높은양상을보였다 (P=0.0021). 목동맥도플러초음파검사에서는 IMT가환자군과대조군사이에뚜렷한차이를보여, 0.93 mm의환자군이 0.59 mm의정상군보다더두꺼웠으며, 내강직경역시환자군이 6.47 mm로정상군의 5.79 mm보다의미있게넓었다. Pearson 상관분석에서목동맥 IMT는최소산소포화도보다는 AHI와더높은상관관계를보였으며 (r=0.79), 혈관직경은최소산소포화도와더연관성이높은것으로나타났다 (r=0.47). 두군간의변수와 IMT의정량적차이를분석하기위해 IMT를종속변수로, 나이, BMI 그리고 AHI를독립변수로하여다중회귀분석을했다. 목동맥 IMT는 BMI를보정하더라도 AHI와독립적연관관계가있었다 (P=0.0008). 죽상경화판은환자군과대조군모두에서관찰할수없었다. 고찰본연구를통해저자는심뇌혈관질환의기왕력이없는중년남성의폐쇄성수면무호흡이목동맥 IMT 그리고혈관내강직경과독립적상관관계가있음을알수있었다. 목동맥 IMT는비침습적으로검사를할수있다는장점이있으며비징후성동맥경화증의조직학적소견과일치하는경향을보여, 동맥경화증의주요지표로활용되고있다. 14 특히, IMT의증가는동맥경화로인한심혈관및뇌혈관질환의발병률증가와밀접한관련이있다고알려져있다. 12 따라서본연구결과는 OSAHS와심뇌혈관질환사이의상관관계에동맥경화증이주요한기전이라는주장을뒷받침한다. 이전의연구들에서 OSAHS 환자들의 IMT가증가되었음을보고한경우는있었으나, 15-17 그연구들은고혈압이나당뇨를가지고있는환자들을모두포함시켰다. 고혈압이나당뇨는그자체가심혈관질환의대표적위험인자이므로무호흡증의독립적영향을평가하기에어려움이있다. 본연구는병력과약물복용력을통하여심혈관질환의위험인자로판단되는질환들을배제하였다. 그러나환자군과대조군사이에 BMI의의미있는차이가있었다. 비만은 OSAHS의위험인자일뿐만아니라심뇌혈관질환의위험인자이기때문에비만이동맥경화증에영향을미칠수있 다. 그러므로 AHI가 OSAHS 환자의 IMT증가에미치는독립적인영향을알기위해다중회귀분석을하였다. 그결과 BMI를보정하였을때도 AHI와 IMT의증가는의미있는상관관계를보여, AHI 자체가독립적으로 IMT증가의위험인자임을시사하였다. 그러나이러한결과가 AHI 단독으로동맥경화를유발하거나촉진시켰다는것을의미하는것으로판단할수만은없는데, AHI와 BMI의상호작용이동맥경화를더가속화시킬수있기때문이다. 무호흡의중증지표중횟수를기준으로하는 AHI와최저산소포화도중 IMT증가에더많이기여하는것은어떤것인지알아보기위해시행한 Pearson분석에서는 AHI의증가가 IMT와더밀접한관련이있는것으로나타났다. 동맥경화증은단순한지질의침착보다훨씬복잡한과정을거치기때문에 OSAHS가동맥경화증을유발하는기전은아직완벽하게밝혀지지는않았다. 현재까지는저산소증과그뒤에동반되는재산소화 (reoxygenation) 의반복으로발생하는산소화손상 (oxidative injury) 이동맥경화증을유발하는중요한기전으로고려되고있다. 18 뿐만아니라전신염증반응을일으켜동맥경화증을유발하는것으로생각된다. 염증과관련된사이토카인 (cytokine) 인종양괴사성인자 (tumor necrosis factor alpha), 인터루킨-6 (interleukin-6), C-반응단백 (c-reactive protein) 의증가와염증매개물질인 nuclear factor-κb와세포간접착분자 (intercellular adhesion molecule-1), E-셀렉틴 (E-selectin) 의높은발현이알려져있다. 그외무호흡으로초래된교감신경항진이동맥경화증을초래할가능성도이야기되어지고있다 18,19. 효과적인양압치료 (Continuous Positive Airway Pressure, CPAP) 만으로목동맥경화증이유의하게감소하였다는연구결과는 OSAHS가동맥경화증의발생에중요한독립적위험요인이라는또다른증거이다. 19 IMT의변화와더불어무호흡환자들의목동맥내경직경의증가도주목할만한소견이다. 환자군에서죽상경화판이관찰되지않았다는점으로미루어, 환자들의동맥경화가아직초기단계라추측할수있는데, 이전연구에서동맥경화증의초기에보상성기전으로목동맥이확장된다는연구결과가있었다. 20 본연구에서는정상군의수면무호흡유무를확인하기위하여휴대용수면감시기구인 Embletta를시행하였다. 비록휴대용수면감시기구가수면다원검사측정치보다정확하지는않지만검사비용과시간의측면에서장점이있으며, 휴대용수면감시기구와야간수면다원검사간에진단적일치율이높으므로무호흡이없는대조군선별에는유용하다고생각된다. 21-23 Korean J Clin Neurophysiol / Volume 11 / December, 2009 57
조재욱 김용완 이현순 전두수 김윤성 정대수 본연구의제한점으로는다음과같은점을고려할수있다. 첫째, 환자의심뇌혈관질환의위험인자들과관련된혈액학적, 방사선학적검사가없었다는점이다. 설문과혈압측정외에공복시혈당, 콜레스테롤수치와흉부방사선검사를병행하였다면좀더객관적인결과를얻을수있었을것이다. 둘째, 환자와대조군의수가적다는것이다. 환자군과비슷한체질량지수를가지는정상군의설정이필요한데현실적으로체질량지수가높으면서수면무호흡이없는경우가드물어대조군설정이쉽지않았다. 향후검사횟수를늘리면더정확한결과가나올수있을것이다. 본연구에서는 OSAHS의중증지표인 AHI, 최저산소포화도와동맥경화증의연관성을통해 OSAHS가심뇌혈관질환의위험인자가될수있음을알수있었고 AHI의증가는 IMT의증가와높은상관관계가있었다. OSAHS는 CPAP 등을통해효과적으로교정할수있으므로, 적극적으로치료한다면심뇌혈관질환예방에도움이될것이다. REFERENCES 1. Yun CH. A diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea syndrome. J Kor Sleep Research Soc 2004;1:34-40. 2. Ferini-Strambi L, Fantini ML, Catronovo C. Epidemiology of obstructive sleep apnea syndrome. Minerva Med 2004;85:187-196. 3. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993:328:1230-1235. 4. Kim J, In K, You S, Kang K, Shim J, Lee S, et al. Prevalence of sleep disordered breathing in middle-aged Korean men and women. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1108-1113. 5. Malhotra A, White DP. Obstructive sleep apnoea. Lancet 2002;360:237-245. 6. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA 2000;283:1829-1836. 7. Lee DK, Park HJ, Kim SH, Cho JW, Joo EY, Jung KY, et al. Cognitive Dysfunctions in Patients With Severe Obstructive Sleep Apnea Syndrome: Neuropsychological Test and Event- Related Potential Study. J Korean Neurol Assoc 2008;26:333-340. 8. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, Lichtman JH, Brass LM, Mohsenin V. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 2005;353:2034-2041. 9. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365:1046-1053. 10. Lorenzi-Filho G, Drager LF. Obstructive sleep apnea and atherosclerosis: a new paradigm. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:1219-1221. 11. Simon A, Gariepy J, Chironi G, Megnien JL, Levenson J. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J Hypertens 2002;20:159-169. 12. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: asystematic review and meta-analysis. Circulation 2007;115:459-467. 13. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991;14:540-545. 14. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation 1986;74:1399-1406. 15. Yun CH, Kim SH, Ji KH, Kim IG, Ha CK. Impact of obstructive sleep apnea on carotid intima-media thickness. J Korean Neurol Assoc 2009;27:129-135. 16. Silverstrini M, Rizzato B, Placidi F, Baruffaldi R, Bianconi A, Diomedi M. Carotid Artery Wall Thickness in Patients With Obstructive Sleep Apnea. Stroke 2002;33;1782-1785. 17. Suzuki T, Nakano H, Maekawa J, Okamoto Y, Ohnishi Y, Yamauchi M, et al. Obstructive sleep apnea and carotid-artery intima-media thickness. Sleep 2004;27:129-133. 18. Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/american College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council On Cardiovascular Nursing. In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation 2008;118:1080-1111. 19. Minoguchi K, Yokoe T, Tazaki T, Minoguchi H, Tanaka A, Oda N. Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:625-630. 20. Steinke W, Els T, Hennerici M. Compensatory carotid artery dilatation in early atherosclerosis. Circulation 1994;89:2578-2581. 21. Dingli K, Coleman EL, Vennelle M, Finch SP, Wraith PK, Mackay TW. Evaluation of a portable device for diagnosing the sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Eur Respir J 2003;21: 253-259. 22. Tiihonen P, Hukkanen T, Tuomilehto H, Mervaala E, Pääkkönen A, Töyräs J. Evaluation of a novel ambulatory device for screening of sleep apnea. Telemed J E Health 2009; 15:283-289. 23. Tonelli de Oliveira AC, Martinez D, Vasconcelos LF, Gonçalves SC, Lenz MC, et al. Diagnosis of obstructive sleep apnea syndrome and its outcomes with home portable monitoring. Chest 2009;135:330-336. 58 Korean J Clin Neurophysiol / Volume 11 / December 2009